METABOLISMUL CORPILOR CETONICI CORPII CETONICI n n ACETOACETATUL

METABOLISMUL CORPILOR CETONICI

CORPII CETONICI n n ACETOACETATUL β- HIDROXIBUTIRATUL (3 HIDROXIBUTIRATUL) ACETONA ACETOACETATUL; βHIDROXIBUTIRATUL (2 acizi organici) sunt transportati pe cale sangvina către tesuturile periferice fiind reconvertiti în acetil-Co. A ce poate fi oxidata in ATC β-HIDROXIBUTIRAT ACETOACETATUL ACETONA

CORPII CETONICI n n n Sursa de energie pt tesuturile periferice deoarece sunt: 1. solubili in solutii apoase (nu sunt incorporati in LP sau transportati de lipide 2. produsi in ficat cand cantitatea de acetil-Co. A> capacitatea oxidativa a Fi 3. folositi proportional cu concentratia lor in sange de tesuturile extrahepatice Creierul poate folosi corpi cetonici cand nivelul lor din sange este f. crescut (à jeun)

CORPII CETONICI n n În perioadele à jeun, Fi este inundat de AG mobilizati din tesutul adipos ↑[acetil-Co. A] rezultat din β-oxidare inhibă piruvat. DH ; activeaza piruvat-carboxilaza OAA → GNG acetil-Co. A → cetogeneza

CETOGENEZA n n 1. Sinteza 3 -OH-3 metil-glutaril (HMG)Co. A Inversarea reacţiei tiolazei din β-oxidare HMG- Co. A- sintaza mitocondriala catalizeaza combinarea unei a 3 -a molecule de acetil-Co. A HMG- Co. A= precursor al COL 2 ACETIL-Co. A TIOLAZA ACETOACETIL-Co. A HMG- Co. A-SINTAZA HMG-Co. A

CETOGENEZA n n HMG- Co. A- sintaza= etapa limitanta de viteza in sinteza corpilor cetonici; in cantitati semnificative in ficat 2. Sinteza corpilor cetonici: clivarea HMGCo. A HMG-Co. A HMGCo. ALIAZA Acetil-Co. A ACETOACETATDECARBOXILAZA 3 -OH-BUTIRATDEHIDROGENAZA ACETONA 3 -OH-BUTIRAT

CETOGENEZA ŞI CETOLIZA n n n Echilibrul acetoacetat/ 3 -OH-butirat este determinat de raportul NAD+/ NADH ↓ raportul NAD+/ NADH în oxidarea AG ↑sinteza 3 OH-butirat Cetoliza= utilizarea corpilor cetonici în ţesuturile periferice; 1. 3 -OH-butirat este oxidat la acetoacetat sub actiunea 3 -OH-butirat DH cu producere de NADH

CETOLIZA TIOFORAZA absentă în Fi!!! 2. Ataşarea 1 molecule de Co. A de la succinil-Co. A Acetoacetil. Co. A este convertit la 2 molecule acetil-Co. A

CETOGENEZA ÎN DIABETUL ZAHARAT n n n n Rata formării corpilor cetonici > rata utilizării lor în DZ, în inanitie, DZ creste rata de oxidare a AG, metab glucidic deficitar Producerea de acetil. Co. A > capacitatea ATC de a-l utiliza Ficatul foloseste acetil-Co. A pentru sinteza CC ↑ rezerva de NADH cu încetinirea ATC CETONEMIE, ACIDEMIE, CETONURIE, ↓ p. Hsg respiratia cu miros de fructe deshidratarea (excretia de glucoza si cc in urina)

CETOGENEZA ÎN DIABETUL ZAHARAT ↓ INSULINA ↑ GLUCAGON ↑ LIPOLIZA ↑ AGL în plasmă ↑ producţia hepatică de CC CETOACIDOZĂ MECANISMUL CETOACIDOZEI ÎN DIABETUL ZAHARAT I

METABOLISMUL LIPIDELOR COMPLEXE n Fosfolipidele- compuşi polari ai unui alcool ataşat printro punte fosfodiesterică de un diacilglicerol sau de o sfingozină Z n au natura amfipatica cu un cap hidrofil (gruparea fosfat+ alcoolul care ii este atasat- serina, etanolamina, colina marcate in albastru) si o coada lunga hidrofoba (marcata in galben)

METABOLISMUL LIPIDELOR COMPLEXE n n Fosfolipidele (FL) FL formează un strat dublu: cozile hidrofobe sunt orientate spre interior, iar capetele hidrofile spre exterior. În sistemul nervos, PL constituie teaca de mielină.

METABOLISMUL LIPIDELOR COMPLEXE n n În membrane, portiunea hidrofoba a FL se asociaza cu porţiunile nepolare ale GL, proteinelor si Col Capul hidrofil al FL se proiecteaza spre exterior şi interacţioneaza cu mediul apos FL membranare= rezervor pt transmitatorii icel. , iar pt proteine ancora FL nemembranare: componente ale surfactantului pulmonar sau ale bilei (rol in solubilizarea Col

CLASIFICAREA LIPIDELOR COMPLEXE

GLICEROFOSFOLIPIDE n n n Cea mai importanta clasă a FL conţin acid fosfatidic (DAG cu o grp. fosfat la C 3) sau derivaţi ai acestuia GLICEROFOSFOLIPIDELE sunt constituienţi obişnuiţi ai MC. Conţin glicerol esterificat la C 1 şi C 2 cu AG.

GLICEROFOSFOLIPIDE n n n În majoritatea glicerofosfolipidelor, fosfatul esterificat la OH de un grup polar: serină, colină, etanolamină, glicerol sau inozitol Al 2 -lea AG diferă de primul prin lungime sau prin prezenţa dublelor legături Fosfatidilinozitolul este un lipid membranar la fel ca fosfatidilcolina şi are şi rol în semnalizarea celulara.

GLICEROFOSFOLIPIDE

CARDIOLIPINA n n Cardiolipina (Difosfatidilglicerol) 2 molecule de PA (acid fosfatidic) esterificate la grp fosfat cu o molecula de glicerol Cardiolipina se află în MMI şi este antigenica, fiind recunoscuta de Ac anti- Treponema pallidum

PLASMALOGENII n n n AG de la C 1 este inlocuit cu o grp alchil nesaturata atasata printr-o legatura eter de glicerol Ex. : fosfatidaletanolamina (tesutul nervos) fosfatidalcolina (muschiul cardiac)

FACTORUL ACTIVATOR PLACHETAR n n n Glicerofosfolipid cu o grp alchil saturata atasata printr -o legatura eter la C 1 si un radical acetil la C 2 glicerolului mediaza fenomenele de hipersensibilitate, inflamatia acuta si reactiile anafilactice agregarea si degranularea Tr, generarea de radicali superoxizi

SFINGOLIPIDE n n Derivaţi ai sfingozinei ce cuprinde pe lângă domeniile polar şi hidrofob şi o grupare amininică Sfingozina poate fi fosforilată reversibil rezultând o moleculă semnal: sfingozin-1 -fosfat. Alţi derivaţi ai sfingozinei se găsesc în membranele biologice

SFINGOLIPIDE n Grupul (-NH 2) al sfingozinei formează cu un AG o punte amidică rezultând o ceramidă.

SFINGOLIPIDE n n În sfingolipidele complexe, capătul polar al ceramidului esterificat la nivelul grupării OH terminale Sfingomielina: constituent al fibrelor nervoase mielinice Sfingomielinele au în componenţă fosfocolină sau fosfoetanolamină şi se găsesc în membranele plasmatice.

SINTEZA FOSFOLIPIDELOR n n n Schema de formare a TAG este în mare parte comună cu cea a fosfolipidelor (PL), acidul fosfatidic fiind intermediarul comun În majoritatea glicerofosfolipidelor, fosfatul esterificat la OH de un grup polar: serină, colină, etanolamină, glicerol sau inozitol Al 2 -lea AG diferă de primul prin lungime sau prin prezenţa dublelor legături.

SINTEZA FOSFOLIPIDELOR

SINTEZA FOSFOLIPIDELOR n n Sinteza fosfatidiletanolaminei (PE) şi a fosfatidilcolinei (PC) sau a lecitinei Colina si etanolamina se obtin din alimentatie sau din catabolizarea FL fosforilarea colinei/etanolaminei si conversia la forma activata: CDP-colina/CDP-etanolamina colin-fosfatul sau etanol-fosfatul sunt transferate din nucleotid (parasind CMP) pe o molecula de DAG

COLINA Reutilizarea colinei intrucat sinteza de novo nu asigura necesarul de colina (sinteza Ach) FOSFOCOLINA CDP-COLINA FOSFATIDIL-COLINA

SINTEZA FOSFOLIPIDELOR SURFACTANT PULMONAR n n calea descrisa=sinteza dipalmitoilfosfatidilcolinei (DPPC) sau a dipalmitoil-lecitinei DPPC secretat de pneumocitele de tip. II=component major al surfactantului pulmonar, stratul de lichid extracel. ce acopera alveolele n maturitatea plamanilor la fat= raportul L/S (lecitina/sfingomielina) in lichidul aminiotic

SINTEZA PC DIN PS (FOSFATIDIL-SERINA) IN FICAT PC: BILA, LP SERICE PS-DECARBOXILAZA* *COENZIMA= PIRIDOXAL-FOSFAT

FOSFATIDILINOZITOLUL la C 1: acid stearic la C 2: acid arahidonic PI= rezervor de acid arahidonic in membrane (sinteza PG)

FOSFATIDILINOZITOLUL n n prin fosforilarea PI membranar se obţin polifosfoinozitide PIP 2 - fosfatidilinozitol-4, 5 -bifosfat OH ce sunt fosforilate n 1. Prin degradarea PIP 2 in prezenta fosfolipazei C: IP 3; DAG ce activeaza mobilizarea Ca 2+ icel. cu activarea p. KC

FOSFATIDILINOZITOLUL n n n 2. Rolul PI in ancorarea proteinelor mb-are printr-o punte CH fosfataza alcalina, acetilcolinesteraza, proteinele S celulare sunt legate de glicozil-fosfatidilinozitol (GPI) conferindu-le mobilitate laterala pe S membranei plasmatice Proteina este clivata sub actiunea fosfolipazei C cu eliberare de DAG Deficienta de GPI in celulele hematopoietice: Hb-urie paroxistica nocturna

FOSFATIDILGLICEROLUL SI CARDIOLIPINA FOSFATIDILGLICEROLUL: IN MB. MITOCONDRIALA

FOSFATIDILGLICEROLUL SI CARDIOLIPINA n n CARDIOLIPINA: 2 molecule de PA legate printr-o molecula de glicerol

SFINGANINA

BIOSINTEZA SFINGOZINEI ŞI A SFINGOLIPIDELOR SFINGANINA

BIOSINTEZA SFINGOZINEI ŞI A SFINGOLIPIDELOR SFINGOZINA

BIOSINTEZA SFINGOZINEI ŞI A SFINGOLIPIDELOR

DEGRADAREA FOSFOGLICERIDELOR ¨ ¨ Enzime: FOSFOLIPAZE (DEGRADARE+ REMODELARE FL): Fosfolipaza A 1 eliberează AG din poziţia 1 Fosfolipaza A 2 eliberează AG din poziţia 2 Rezultă lizoglicerofosfolipide acţiuni hemolitice FOSFOGLICERIDE

DEGRADAREA FOSFOGLICERIDELOR FOSFOLIPAZE ¨ ¨ ¨ Fosfolipaza C eliberează 1, 2 -diacilgliceroli Fosfolipaza D eliberează acid fosfatidic Fosfolipaza A 2 furnizează AG nesaturaţi necesari sintezei PG, TX şi LT În pancreatită acută fosfolipaza A 2 – sânge; hemolize masive şi anemii Fosfolipaza C eliberează 1, 2 -diacilgliceroli şi inozitol-fosfat (mesageri secunzi)

GLICOLIPIDELE COMPONENTA LIPIDICA+ CH n DERIVATI AI CERAMIDELOR n 1 AG cu lant lung este atasat amino-alcoolului sfingozina n Ceramidele sunt precursori ai sfingolipidelor fosforilate si a celor glicate n Pe fata externa a MC; rol in semnalizare n În transformările celulare (diviziune si crestere necontrolate): schimbarea compozitiei glicosfingolipidelor membranare n CH= determinant antigenic n

GLICOSFINGOLIPIDELE Nu contin fosfat, iar mono-sau oligozaharidul este atasat direct la ceramida printr-o legatura Oglicozidica A. NEUTRE n GALACTOCEREBROZIDE n GLUCOCEREBROZIDE: Cer-Glc n GLOBOZIDELE (oligozaharidele ceramidice): n Cer-Glc-Gal (lactozil-cerebrozida) Cer-Glc-Gal-Gal. NAc

CATABOLISMUL SFINGOLIPIDELOR ¨ ¨ ¨ ¨ Intervin hidrolaze specifice Pentru sfingomieline – sfingomielinaze Pentru ceramide – ceramidază Pentru cerebrozide – hexozidaze Enzimele localizate în lizozomi Carenţa lor – lipidoze Exemple: 1. Boala Neimann-Pick - deficit de sfingomielinază - depunerea de sfingomieline în ficat, splină, creier - hepato-splenomegalie, tulburări nervoase, retardare mentală, convulsii

GLICOSFINGOLIPIDELE n n n B. ACIDE incarcate negativ la p. H fiziologic (NANA sau acid sialic) 1. Gangliozide G-gangliozid M, D, T sau Q =1, 2, 3 sau 4 molecule de NANA 2. Sulfatidele= cerebrozide ce contin reziduuri galactozil sulfatate (t nervos, rinichi)

GLICOSFINGOLIPIDELE

METABOLISMUL GLICOSFINGOLIPIDELOR n n n Sinteza: in ap. Golgi prin aditia secventiala a monomerilor glicozil transferati de la donori de UDPglucide pe molecula acceptor GLICOZIL-TRANSFERAZE specifice pt fiecare monozaharid cat si pt acceptor Grupari sulfat: de la trasnportorul de sulfat 3'fosfoadenozin-5'-fosfosulfat (PAPS): galactocerebrozid-3 -sulfatul=sulfatida cea mai importanta din creier

DEGRADAREA GLICOSFINGOLIPIDELOR ¨ ¨ ¨ Intervin hidrolaze 1. Boala Neimann-Pick specific - deficit de Pentru sfingomieline – sfingomielinază sfingomielinaze - depunerea de Pentru ceramide – sfingomieline în ficat, ceramidază splină, creier Pentru cerebrozide – - hepato-splenomegalie, hexozidaze tulburări nervoase, Enzimele localizate în retardare mentală, lizozomi convulsii Carenţa lor – lipidoze

DEGRADAREA GLICOSFINGOLIPIDELOR 2. Boala Tay-Sachs - deficit de hexozozaminidază A - acumulare de gangliozide în celulele nervoase - retardare mentală, atrofie musculară, paralizie, orbire, creşterea în volum şi masă a creierului 3. Boala Gaucher - deficit de glucocerebrozidază - depuneri de glucocerebrozide în SRE din splină, ficat, măduvă, rinichi şi ganglioni - splenomegalie, tulburări hematologice

DEGRADAREA GLICOSFINGOLIPIDELOR 4. Boala Krabbe - deficit de galactocerbrozidază - acumulări de galactocerebrozide în substanţa albă din creier - demielinizări severe 5. Leucodistrofia metacromatică - carenţa sulfatidazei - acumularea de sulfatide în substanţa albă din creier, rinichi, ficat - tulburări neurologice şi psihice

DEGRADAREA GLICOSFINGOLIPIDELOR 6. Scleroza multiplă Lipsesc plasmalogenii cu etanolamină din creier, fiind substituiţi cu esteri al colesterolului Dispariţia mielinei din SNC, urmată de o scleroză (întărire provocată de formarea ţesutului conjunctiv) sub formă de plăci a substanţei albe Boala atinge ambele sexe (60% femei) - plăcile împiedică transmiterea influxului nervos

DEGRADAREA GLICOSFINGOLIPIDELOR 6. Scleroza multiplă Primele semne vizează funcţiile senzitive (furnicături, impresii tactile anormale) - urmează semne motorii (paralizie trecătoare a unui membru) - vederea (vedere în ceaţă, scăderea vederii la un ochi) - final este tulburat echilibrul şi incontinenţa - Caracteristic: pusee şi remisiuni

BOLILE GENETICE UMANE DATORATE ACUMULĂRII ANORMALE DE LIPIDE

PROSTAGLANDINELE SI COMPUSII INRUDITI n n n EICOSANOIZI (AG polinesaturati cu 20 at. C): PG LT Tx Efectele lor sunt mediate R cuplati cu proteina G T 1/2 extrem de scurt

PROSTAGLANDINELE SI COMPUSII INRUDITI n Acidul arahidonic (C 20: 4, n-6), precursor al PG, LT, mediatori al inflamaţiei. Fosfolipidele membranare pot fi degradate de fosfolipaze de diferite tipuri: A 1, A 2, C, D

PROSTAGLANDINELE SI COMPUSII INRUDITI Acidul arahidonic este eliberat din PL sub actiunea PL A 2 PRINCIPALUL PRECURSOR AL EICOSANOIZILOR LOX COX PC, TX PG SIMPLE PEPTIDOLEUCOTRIENE

PROSTAGLANDINELE SI COMPUSII INRUDITI n Sinteza PG si a LT incepe cu ciclizarea oxidativa a acidului arahidonic cu producere de PGH 2 sub actiunea PG- endoperoxid-sintazei ce prezinta 2 domenii catalitice: n COX (ciclooxigenaza) si peroxidaza COX- 2 izoenzime: COX-1 (constitutiva) si COX-2 n LT se produc pe calea LOX (lipooxigenazei) n

PROSTAGLANDINELE SI COMPUSII INRUDITI TROMBOXAN A 2 PROSTACICLINE LT SIMPLE PEPTIDOLEUCOTRIENE PROSTAGLANDINE LEUCOTRIENE

PROSTAGLANDINELE SI COMPUSII INRUDITI EFECTE TIP EFECT VASODILATATIE BRONHOCONSTRICTIE PG CONTRACTIA MUSCHIULUI UTERIN PGF 2α-CICATRIZARE Tx PC STIMULEAZA AGREGAREA PLACHETARA ACTIVEAZA AGREGAREA PLACHETARA BRONHOCONSTRICTIE LT AGENT CHEMOTACTIC