METABOLISMUL COLESTEROLULUI COLESTEROLUL ASPECTE GENERALE COLESTEROLUL ASPECTE GENERALE
METABOLISMUL COLESTEROLULUI
COLESTEROLUL- ASPECTE GENERALE
COLESTEROLUL- ASPECTE GENERALE ACETAT COLESTEROL
COLESTEROLUL- ASPECTE GENERALE
COLESTEROLUL- ASPECTE GENERALE
REZERVA DE COLESTEROL DIN ORGANISM
BIOSINTEZA COLESTEROLULUI ¨ ¨ ¨ Este mai activă în ficat, CSR, piele şi aortă Se desfăşoară în citosol şi microzomi. Are loc în mai multe etape: A. B. C. Formarea acidului mevalonic Formarea scualenului Formarea colesterolului Precizări: - sursa de C pentru sinteza colesterolului este acetil. Co. A - acetil-Co. A provine din glucoză, AG, unii aminoacizi ¨
BIOSINTEZA COLESTEROLULUI Cele mai active ţesuturi sunt: ficatul, intestinul, CSR, pielea şi aorta - colesterol din CSR şi gonade este utilizat pentru sinteza hormonilor steroizi - ficatul – principala sursă de colesterol pentru ţesuturile extrahepatice, dar şi principala cale de eliminare - toate reacţiile sunt catalizate enzimatic
FORMAREA ACIDULUI MEVALONIC Etape: 1. Formarea acetoacetil-Co. A ¨ Enzima: β-cetotiolaza
FORMAREA ACIDULUI MEVALONIC 2. Formarea HMG-Co. A Enzima: HMG-Co. A-sintetază
FORMAREA ACIDULUI MEVALONIC 3. Formarea acidului mevalonic Enzima: HMG-Co. A-reductază
FORMAREA ACIDULUI MEVALONIC ¨ HMG-Co. A-reductaza – enzimă alosterică ¨ Activitatea reglată prin mai multe mecanisme: - la nivelul sintezei (viteza de transcriere a genei) - modificări în viteza de degradare - cantitatea colesterolului celular; represor al enzimei prin mecanism feed-back - fosforilarea enzimei (forma activă este forma defosforilată)
FORMAREA ACIDULUI MEVALONIC ACID MEVALONIC
FORMAREA SCUALENULUI Etape: 1. Formarea acidului 5 -fosfo-mevalonic ¨
FORMAREA SCUALENULUI n 2. Formarea acidului 5 -pirofosfo-mevalonic
FORMAREA SCUALENULUI 3. Formarea acidului 3 -fosfo-5 -pirofosfo-mevalonic
FORMAREA SCUALENULUI n 4. Formarea izopentenil-pirofosfatului
FORMAREA SCUALENULUI n 5. Formarea dimetil-alil-pirofosfatului
FORMAREA SCUALENULUI 6. Formarea geranil-pirofosfatului
FORMAREA SCUALENULUI 7. Formarea farnezil-pirofosfatului
FORMAREA SCUALENULUI 8. Formarea scualenului
FORMAREA COLESTEROLULUI 30 C: PRIMUL STEROL 27 C
REGLAREA BIOSINTEZEI COLESTEROLULUI n La nivelul HMG-Co. A-reductazei – modulată prin modificarea vitezei de sinteză sau degradare: n 1. Reglarea dependenta de steroli a expresiei genei HMG-Co. A reductazei controlata de SREBP (proteina care leaga elementul reglator al sterolilor)=factor de transcriptie ce leaga ADN la SRE (elementul reglator al sterolilor) n SREBP= parte integranta a membranei RE
REGLAREA BIOSINTEZEI COLESTEROLULUI n n SREBP se asociaza proteinei SCAP ce ii activeaza clivarea cand nivelul sterolilor celulari este scazut, complexul SREBP-SCAP paraseste RE si ajunge in ap. Golgi n proteazele actioneaza SREBP si genereaza fragment solubil cu rol de factor de trasncriptie n intensificarea sintezei de HMG-Co. A-reductaza si colesterol
REGLAREA BIOSINTEZEI COLESTEROLULUI n Cand nivelul de steroli este crescut, SCAP se leaga de alte proteine ale membranei RE (Insig) n Complexul SCAP-SCREB este retinut in RE, fiind blocata activarea SREB, cu inhibarea sintezei de Col n 2. Degradarea enzimelor accelerata de steroli Nivelul sterolilor din celula este crescut, reductaza se leaga de proteinele Insig Legarea S proteic de ubiquitina cu degradarea reductazei de proteaze n n
REGLAREA BIOSINTEZEI COLESTEROLULUI n 3. Fosforilarea/defosforilarea independenta de steroli HMG-Co. AREDUCTAZA INACTIVA P E ACTIVA
REGLAREA BIOSINTEZEI COLESTEROLULUI n 4. Reglarea hormonala [Insulina] ↑ stimuleaza expresia genei HMG-Co. A reductazei; Glucagonul are efect opus n 5. Inhibarea prin medicamente: n Statinele (simvastatin, atorvastatin, fluvastatin) au structuri analoage HMG-Co. A fiind inhibitori competitivi ai HMG-Co. A-reductazei n
REGLAREA BIOSINTEZEI COLESTEROLULUI STATINELE: n in tratamentul n hipercolesterolemiei n Portiunile marcate cu albastru sunt comune HMG-Co. Areductazei SIMVASTATIN
DEGRADAREA COLESTEROLULUI ¨ Colesterolul – transformări: - în intestin – steroli neutri - în ficat – acizi biliari - în piele – provitamina D 3 - în CSR – hormoni steroizi ¨ Calea principală de eliminare a colesterolului – bila (acizi biliari) ¨ Calea secundară – descuamarea pielii şi a epiteliului intestinal
DEGRADAREA COLESTEROLULUI ¨ Bila are conţinut mare de colesterol; este menţinut în mediul apos al bilei datorită asocierii cu lecitinele şi sărurile biliare ¨ Raportul fosfolipide : colesterol : săruri biliare – foarte important ¨ Structura ciclica a Col nu poate fi metabolizata la CO 2 si apa
DEGRADAREA COLESTEROLULUI ¨ Nucleii sterolici intacti sunt eliminati prin conversia la AB si saruri biliare excretate in fecale n La nivel intestinal, o parte din cantitatea de Col este modificata de bacterii n Se obtine coprostanol si izomerul sau colestanol (derivati ai Col)= steroli fecali neutri
ACIZII BILIARI ŞI SĂRURILE BILIARE ¨ ¨ ¨ Calea majoră de catabolizare a colesterolului Se formează în hepatocite, secretaţi în canaliculele biliare, trec prin vezica biliară şi sunt deversaţi în duoden Contin 24 C cu 2 -3 grupari OH si o catena laterala ce se termina cu o grupare COOH (p. Ka=6; "acizi biliari"); SB=acizi biliari conjugati
SINTEZA ACIZILOR BILIARI n Proces etapizat, cu inserarea grp OH rezultand AB primari n Etapa limitanta de viteza= introducerea unei grp. OH la C 7 al nucleului sterolic sub actiunea unei colesterol 7 -α-hidroxilaze din cit. P 450 activata de Col si inhibata de acidul colic
SINTEZA ACIZILOR BILIARI FICAT INTESTIN
SINTEZA ACIZILOR BILIARI ¨ Caracteristici: - conţin 24 atomi de C - în poziţia 17 au o catenă laterală (5 C) - grupările –OH în trans faţă de grupările –CH 3 ¨ Acidul colic şi chenodezoxicolic – acizi biliari primari (se sintetizează în ficat) ¨ Acidul dezoxicolic şi litocolic – acizi biliari secundari (se sintetizează în intestin)
SINTEZA ACIZILOR BILIARI ¨ În ficat, acizii biliari primari se conjugă cu glicocolul sau taurina
SINTEZA SARURILOR BILIARE n Acidul glicocolic /glicochenodezoxicolic si taurocolic/ taurochenodezoxicolic n adaugarea glicinei/taurinei: incarcare negativa la p. H fiziologic n SB= singurul mecanism semnificativ de excretie a Col Bacteriile intestinale: regenereaza AB (indeparteaza glicina/taurina) si ii convertesc in AB secundari (deoxicolic si litocolic) n
CIRCULAŢIA ENTEROHEPATICĂ A ACIZILOR BILIARI FICAT DUODEN COL ILEON
CIRCULAŢIA ENTEROHEPATICĂ A ACIZILOR BILIARI n n n Zilnic, Fi secreta in duoden 15 -30 g SB (0. 5/zi g se pierd prin fecale) In Fi sunt sintetizate din Col 0. 5/z i g SB pt inlocuirea AB pierduti Colestiramina, fibrele alimentare=sechestranti de AB ce previn absortia si favorizeaza excretia; in tt hipercolesterolemiei
COLELITIAZA n Trecerea Col din Fi în bilă este însoţită simultan de secretia FL si SB n cantitatea de Col > cantitatea ce poate fi solubilizata de SB si lecitina disponibile →Col precipita in vezica biliara formandu-se calculi biliari colesterolici n n COLELITIAZA
COLELITIAZA n n n Cauze: 1. malabsortia intensa a acizilor biliari in intestin (boala ileala severa) 2. obstructia ductului biliar, cu întreruperea circuitului entero-hepatic 3. disfuncţia hepatică severă cu scăderea sinteyei de SB 4. supresie excesiva prin feed-back a sintezei de acizi biliari ca urmare a rate accelerate a reciclarii AB
COLELITIAZA Cauze: n 5. cresterea excretiei de Col biliar in consum de fibrati Fibratii (Gemfibrozilul) sunt utilizati pt reducerea nivelului de TAG din sange cu stimularea β-oxidarii AG n Tratament: ○ colecistectomia laparoscopica ○ acid chenodezoxicolic pt suplimentarea AB cu dizolvarea gradata a calculilor
- Slides: 42