METABOLISMO FOSFOCALCICO Il peso dellosso rappresentato per 23

METABOLISMO FOSFO-CALCICO

Il peso dell’osso è rappresentato per 2/3 da minerale. La forma di minerale predominante è costituta da cristalli di IDROSSIAPATITE Ca 5(PO 4)3(OH La componente organica è costituita principalmente da collageno tipo I ed acqua (+ proteoglicani, lipidi, osteonectina, osteopontina, ecc.

CELLULE OSSEE OSTEOBLASTI: derivano da cell. mesenchimali midollari. Hanno recettori per PTH, vit. D, collageno tipo I, osteocalcina. Sono le cellule deputate alla produzione della matrice ossea OSTEOCITI: derivano dagli osteoblasti rimasti “intrappolati” nella matrice ossea OSTEOCLASTI: sono cellule giganti multinucleate, che derivano dai precursori della linea monocitaria. Sono specializzate nel riassorbimento osseo

IL RIMODELLAMENTO OSSEO

FABBISOGNO GIORNALIERO DI CALCIO Neonati Bambini 400 -600 mg 800 -1200 mg Adolescenza 1000 -1300 mg Gravidanza 1500 mg Allattamento 2000 mg Pre-menopausa 800 -1000 mg Post-menopausa/senilità 1500 mg

RIPARTIZIONE DEL CALCIO NEI FLUIDI CORPOREI Calcio totale sierico: 8. 5 -10. 5 mg/dl Calcio ionizzato: 4. 4 -5. 2 mg/dl Calcio legato a proteine: 4 -4. 6 mg/dl Calcio complessato: 0. 7 mg/dl (es. fosfato calcio)

Calcio totale 10 mg/100 ml (2. 5 mmol/L) Diffusibile 53% Ionizzato 47% Complessato 6% Legato 47% Albumina 37% Globulina 10%

CORREZIONE VALORI CALCEMIA Il calcio legato a proteine è legato per l’ 80% all’albumina e per il 20% alle globuline. Per ogni g/dl di riduzione dell’albumina rispetto a 4 g/dl la calcemia va corretta aumentando di 0. 8 mg/dl il valore riscontrato (viceversa se l’albumina è aumentata). Per ogni g/dl di riduzione delle globuline la calcemia va corretta aumentando di 0. 16 mg/dl il valore riscontrato (viceversa se le globuline sono aumentate).

Lo ione calcio ha le seguenti funzioni: • diminuisce l’eccitabilità neuromuscolare • diminuisce la permeabilità dei capillari e delle membrane cellulari e quindi controlla il meccanismo di trasporto di membrana • è necessario per la contrazione neuromuscolare • è necessario per la trasmissione dell’impulso nervoso • funge da attivatore di alcuni enzimi e interviene nel processo di liberazione di ormoni e di altri attivatori biologici • è indispensabile nella coagulazione del sangue • è indispensabile per la crescita e per la moltiplicazione cellulare.

Calcium in Action Hormonal stimulation of osteoblasts

CALCIUM HOMEOSTASIS DIETARY CALCIUM THE ONLY “IN” BONE DIETARY HABITS, SUPPLEMENTS ORGAN, ENDOCRINE BLOOD CALCIUM INTESTINAL ABSORPTION ORGAN PHYSIOLOGY KIDNEYS ENDOCRINE PHYSIOLOGY ORGAN PHYS. ENDOCRINE PHYS. URINE THE PRINCIPLE “OUT”

REGOLAZIONE ORMONALE DELL’OMEOSTASI DEL Ca++ Paratormone (PTH) [+] PTHr. P [+] Calcitonina [-] Vit. D [+]

PARATORMONE E’ un polipeptide di 84 aa, prodotto dalle gh. paratiroidi a partire da un precursore (prepro. PTH) di 115 aa Il gene che lo codifica si trova sul cromosoma 11 I primi 34 aa NH 2 -terminali sono essenziali per l’attività biologica e per il legame al recettore La sintesi del PTH è controllata essenzialmente dalle concentrazioni di Ca++ nei fluidi extracellulari ( Ca PTH)

PARATORMONE Il PTH si lega a due tipi di recettore accoppiati alle proteine G

PTH • Production related to plasma calcium levels • Control of calcium levels – target organs • bone - increased Ca/PO 4 release • kidneys – increased reabsorption of Ca – increased excretion of PO 4 • gut - indirect increase in calcium reabsorption by stimulating activation of vitamin D metabolism

PTHr. P E’ una proteina inizialmente identificata come prodotto di secrezione di alcune neoplasie E’ sintetizzata e secreta però anche da cellule non neoplastiche La porzione NH 2 -terminale è simile a quella del PTH e determina simili effetti biologici, mentre il resto della molecola possiede altre funzioni (es. regolazione proliferazione cellulare/apoptosi) Esistono tre forme secretorie principali: (1 -36), (38 -94), (107 -139)

CALCITONINA E’ un polipeptide di 32 aa prodotto dalle cellule parafollicolari (C) della tiroide Il principale effetto biologico della CT è quello di inibire il riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti Tuttavia, il preciso ruolo della CT nella specie umana è incerto; infatti l’assenza di CT (tiroidectomia) oppure l’eccesso (K midollare tiroide) non hanno effetti evidenti sulla calcemia o sull’osso Cellule follicolari Colloide Cellule parafollicolari

Azioni Biologiche della CALCITONINA: • ipocalcemia e ipofosfatemia (trattamento esterno) • aumento della calciuria e fosfaturia • no effetto sull’assorbimento intestinale • no patologie connesse ad aumentata o ridotta concentrazione

VITAMINA D

VITAMINA D Favorisce l’assorbimento di Ca e P a livello intestinale Aumenta il riassorbimento osseo (stimola il differenziamento degli osteoclasti) Aumenta la capacità del PTH di riassorbire Ca a livello renale Ha un effetto netto positivo sull’osso, in quanto fornisce Ca e P per la formazione di osso mineralizzato

Vitamin D Actions. Gut effects: • Increases calcium absorption • Increases phosphate absorption Bone effects: • Increases bone resorption Control Stimulus Effect Decreased Serum Ca 2+ → Increased 1, 25(OH)2 -vitamin D Decreased Serum PO 4 - → Increased 1, 25(OH)2 -vitamin D Increased Serum PTH → Increased 1, 25(OH)2 -vitamin D Note: the opposite situations will lead to decreased 1, 25 -(OH)2 -vitamin D.

Calcium Absorption Low Ca++ conc High Ca++ conc Calbindin = intestinal calcium binding protein IMCal = intestinal membrane calcium BP ** Vitamin D 3 increases calcium absorption

Factors affecting bone turnover • Other hormones • Oestrogen – gut - increased absorption – bone - decreased re-absorption • Glucocorticoids – gut - decrease absorption – bone - increased re-absorption/decreased formation • Thyroxine – stimulates formation/resorption – net resorption

CAUSE DI IPERCALCEMIA Associate ad alterazioni PT Associate a neoplasie Vitamina D Turnover osseo Iper. PT primitivo Litio - Metastasi litiche tt. solidi (mammella, polmone, rene) - Neoplasie ematologiche (mieloma, leucemie, linfomi) - Iper. Ca umorale neoplastica (polmone, rene) Intossicazione vit. D Malattie granulomatose (sarcoidosi) Iper. Ca idiopatica dell’infanzia Ipertiroidismo Immobilizzazione Tiazidici Intossicazione vit. A

IPERPARATIROIDISMO Sporadico PRIMITIVO SECONDARIO Forme ereditarie Insuff. Renale Deficit di vit. D Deficit di Ca Iperfosfatemia Farmaci MEN-1 MEN-2 FIHP NSHPT/(FHH) HPT-JT

Parathyroid hypertrophy ESR 46 -21

Symptoms of Hypercalcaemia · Renal calculi (Ca 2 P 04) in calyces - Scarring to ureter (haematuria) - Recurrent infection (pyelonephritis) · Impaired renal function - Thirst - Polyuria

Malignancy-associated hypercalcaemia · Bone metastases set up local inflammatory response - prostaglandins increase production of “osteoclast activating factors” · Cancerous cells synthesise PTHRP ESR 46 -22

Ipercalcemia • L’ipercalcemia è un problema frequente nei pazienti con cancro: è rilevabile in 15 -20 pazienti/100. 000. • Nella maggior parte dei casi l’ipercalcemia paraneoplastica è dovuta alla produzione di PTHRP (da “PTH-related peptide”), una molecola omologa al paratormone (PTH) che induce ipercalcemia aumentando il riassorbimento osseo e diminuendo l’escrezione renale di calcio.

Ipocalcemia L’ipocalcemia è una sindrome molto più frequente dell’ipercalcemia, spesso è asintomatica. Il carcinoma midollare della tiroide ad es. può secernere calcitonina, un ormone normalmente sintetizzato dalle cellule C della tiroide e che induce ipocalcemia inibendo il riassorbimento osseo e aumentando l’escrezione renale del calcio. Sintomi: - tetania - fascicolazione - iperriflessività

Pseudohypoparathyroidism? · True hypoparathyroidism - insufficient PTH - Adult - loss of PTH - Ca 2+ <48 h - Symptoms of hypocalcaemia · Pseudohypoparathyroidism - resistance to PTH - Inactive PTH receptor - Decreased expression of PTH receptor ESR 46 -07

Hypocalcaemia · Skeletal malformations* - Rickets (in childhood) - Osteomalacia (post-puberty) · Myopathy · Paraesthesia (“pins & needles”) · Epilepsy (only if severe) · Hypocalcaemic tetani ESR 46 -12

Rickets vs Osteomalacia Age-dependent: Failure of endochondrial ossification (rickets) or decreased bone density (osteomalacia) ESR 46 -13

Bone Structure Normal Bone Osteoporotic bone