Metabolismo dei metalli di transizione Cu Fe Zn

• Metabolismo dei metalli di transizione Cu, Fe, Zn • sintesi e degradazione dell’eme

Distribuzione del ferro fegato 1000 mg riserva altre cellule 400 mg midollo 300 mg eritrociti 1800 mg riciclo 20 -25 mg/d Plasma Fe +3 -Tf 3 mg 1 -2 mg/die 1 -2 mg/d cellule reticolo endoteliale macrofagi 600 mg duodeno perdite di ferro

Assorbimento Il Fe esiste sotto due forme (Fe. II e Fe. III) Per essere assorbito deve essere ridotto a Fe. II per mezzo di reduttasi (duodenual cytochrome b ferrireductase, Dcytb) o composti riducenti (ascorbato) Nella forma Fe. II viene trasportato nella cellula attraverso DMT 1 (divalent metal-transporter 1) un simporto con H+ Energia dipendente

Assorbimento – Fe-eme • emoglobina/mioglobina delle carni • assorbito tramite HCP 1 (receptor heme carrier protein-1) processo endocitosi mediato da recettore: endosoma si avvicina al reticolo endoplasmatico dove è presente eme-ossigenasi-1 (HO 1) • pool di Fe. II labile (Fe chelato con aa o chaperoni ? ) • Fe. II è esportato in basolaterale da FPN-1 (ferroportina-1) e ossidato dalla ferroossidasi efestina (Hp) • il processo è regolato dall’epcidina (iron-regulatory hormone) Fe. II • Fe III viene legato dalla Transferrina Fe. III

PUNTO DI REGOLAZIONE TRAMITE IL LIVELLO DEI TRASPORTATORI EPCIDINA: REGOLATORE NEGATIVO CAPTAZIONE DMT 1 H+/divalent metal simporter (Zn +2, Cu +2, Mn+2, . . ) Dcytb (Duodenal Cytochrome b): ferroreduttasi Fe+3 Fe+2 (cofattori vit C e NADH) haem-carrier protein 1 (HCP 1) trasportatore per CAPTAZIONE FERRO EME Fe-eme + emossigenasi Fe + bilirubina + CO ESPORTO : trasportatore FERROPORTINA; enzima ossidante (a rame) EFESTINA Upregolati da ipossia e carenza di Fe FERRITINA : proteina di accumulo - viene eliminata con la esfoliazione

TRANSFERRINA: trasporto ematico inter-organo ≈ 0, 1% ferro totale legato alla transferrina (Tf), proteina plasmatica sintetizzata nel fegato La Tf ha due siti di legame per il Fe+3 ma satura per il 30%; SCOPO: - mantenere il ferro in una forma solubile e non reattiva - prevenire accumulo tossico di Fe non legato a proteina. saturazione della transferrina: livello Fe sierico / livello Tfr analisi di laboratorio come indice di stato per il ferro Saturazione Tf carenza anemia sovraccarico LATTOFERRINA: LATTE MATERNO E SECREZIONI (saliva, lacrime) - assorbimento del ferro nel neonato - difesa antibatterica ed Immunità innata

RECETTORE per la TRANSFERRINA Endocitosi del complesso Tf-Tf-R pompa protonica acidifica (p. H 5, 4) e libera Fe+3, che ridotto a Fe+2, tramite il trasportatore DMT-1, passa nel citoplasma. Apo. Tf e Tf-R ritornano alla superficie cellulare per un ulteriore ciclo PUNTO CRITICO: Rilascio come Fe+2 frazione citosolica - “labile iron pool” (LIP) - legato a chelanti a basso peso molecolare (citrato, AMP, ADP, istidina, . . ) ROS

Assorbimento cellulare, riciclaggio della transferrina e assimilazione del ferro nelle cellule eritroidi • Cellule eritroidi necessitano di Fe per la sintesi dell’eme e Hb • Questo processo è garantito dal riciclo dei RBC tramite fagocitosi e in minima parte dal Fe della dieta • Assimilazione è mediata da endocitosi-recettore mediata della transferrina (Tf. R 1) • Il DMT 1 lo trasporta nel pool citosolico (previa riduzione a Fe. II) Steap 3 (six-transmembrane epithelial antigen of the prostate-3) è una ferrireduttasi endosomiale • Fe passa poi nei mitocondri (ipotesi di passaggio diretto dall’endosoma via Sec 15 l 1)

Assorbimento del Fe: passato e presente

Metabolismo mitocondriale del Fe I mitocondri sono sede importante del metabolismo del Fe: 1. Sede della sintesi dell’eme 2. Sede di sintesi dei centri Fe-S Negli eritroblasti il Fe passa nei mitocondri attraverso la mitoferrina Mutazioni di questa proteina non portano alla carenza assoluta di Fe ma ad alterazioni della sintesi eme e/o dei centri Fe-S Pertanto non si escludono altri trasportatori ? ? ? Eme sintetizzato viene trasportato fuori dai mitocondri per essere utilizzato dalle proteine ad eme – esatto trasportatore non è ancora noto Probabili trasportatori ABCG 2 (breast cancer resistance protein) ABC-me (ABC mitochondrial erythroid) FLVCR (feline leukemic virus subgroup c receptor) Fratassina considerata proteina regolatrice per l’utilizzazione del Fe tra sintesi eme e centri Fe-S Ferritina mitocondriale serve per deposito del Fe in questo compartimento