Metabolismo de las Purinas Los nucletidos de purina

Metabolismo de las Purinas -Los nucleótidos de purina ingresan con la dieta son hidrolizados en el tracto intestinal absorbidos transportados por sangre a los tejidos -En los tejidos son utilizados para la síntesis de Ácidos nucleicos o son degradados. -Las bases púricas se oxidan a ácido úrico, que puede ser absorbido y luego excretado por orina. -Algunos vertebrados, excepto los primates degradan ác. úrico uricasa alantoína -Para el ser humano y animales ureotélicos, el producto final del catabolismo del nitrógeno proteico es UREA. -Los animales uricotélicos (aves, anfibios, reptiles) excretan el nitrógeno proteico como ác. úrico

Ácido úrico -Es el producto final del metabolismo de las purinas -Se encuentra en plasma estabilizado por proteínas séricas -Valores en el plasma: Hombre: 5 mg% Mujer: 4 mg% -Hiperuricemia Hombre: + 7 mg% Mujer: + 6 mg% -Las purinas son mononucleótidos precursores de: -ARN, ADN, -FAD Y NAD (Co E) -ATP Y GTP (Energía) - AMPc (señalización hormonal)

CATABOLISMO DE LAS PURINAS

ENZIMAS QUE PARTICIPAN EN EL CATABOLISMO DE LAS PURINAS 1 - FOSFORRIBOSIL AMIDO TRANSFERASA 2 - HIPOXANTINA GUANINA FOSFORRIBOSIL TRANSFERASA 3 - FOSFORRIBOSIL PIROFOSFATO SINTETASA 4 - ADENINA FOSFORRIBOSIL TRANSFERASA 5 - ADENOSINA DEAMINASA 6 - PURINA NUCLEÓSIDO FOSFORILASA 7 - 5’ NUCLEOTIDASA 8 - XANTINA OXIDASA

CAUSAS QUE PROVOCAN HIPERURICEMIA 1 - EXCESIVA SÍNTESIS DE PURINAS - MAYOR CONC. DE FOSFORRIBOSIL AMIDO TRANSFERASA - MAYOR CONC. DE SUSTRATOS R-5 -P – GLUTAMINA- ALIMENTOS - ALTERACIÓN A NIVEL DEL SISTEMA DE REGULACIÓN PUNTO MÁS IMPORTANTE EN LA SÍNTESIS DE NOVO CONC. PRPP - ALTERADO RECAMBIO DE NUCLEÓTIDOS NEOPLASIAS – ANEMIAS- PSORIASIS – SÍNDROME DOWN - OBESIDAD

CATABOLISMO DE LAS PURINAS

2 - DISMINUCIÓN EN LA ELIMINACIÓN DE ÁC. ÚRICO - MENOR FLUJO RENAL FÁRMACOS - DEFECTOS HEREDITARIOS -METABOLITOS QUE INHIBEN LA EXCRECIÓN RENAL 3 - DEFECTOS ENZIMÁTICOS QUE AFECTAN EL MECANISMO DE CONTROL - AUMENTO AE DE GLUTAMINA SINTETASA - AUSENCIA DE G-6 -FOSFATASA GLUCOGENOSIS I - GLUCOGENOSIS III, V, VII - DEFICIENCIA DE HGPRT - AUMENTO AE DE PRPP SINTETASA

Los niveles de ácido úrico por encima de lo normal (hiperuricemia) Pueden indicar: • • • • Acidosis Alcoholismo Diabetes Gota Hipoparatiroidismo Envenenamiento por plomo Leucemia Nefrolitiasis Policitemia vera Insuficiencia renal Toxemia de embarazo Dieta rica en purinas Ejercicio extenuante

ALTERACIONES EN EL METABOLISMO DE LAS PURINAS GOTA ALTERACIÓN CARACTERIZADA POR: - MAYOR CONC. DE URATOS SÉRICOS - ATAQUES RECURRENTES DE TIPO ARTRÍTICO AGUDOS PRESENCIA DE CRISTALES DE URATO MONOSÓDICO EN LEUCOCITOS DE LIQUIDO SINOVIAL - DEPÓSITOS DE URATO MONOSÓDICO (TOFOS) ARTICULARES, PERIARTICULARES, RENALES Y SUBCUTÁNEOS - UROLITIASIS DE ÁC. ÚRICO - NEFROPATÍA Y ALTA INCIDENCIA DE ENFERMEDAD VASCULAR - ENFERMEDAD POLIGÉNICA

LESIÓN PATOGNOMÓNICA EN GOTOSOS TOFOS -SON DEPÓSITOS DE URATOS EN ZONAS PRÓXIMAS A LAS ARTICULACIONES EN EL TEJIDO SUBCUTÁNEO OREJAS, DEDOS DE LAS MANOS, PIES -AL MICROSCOPIO ÓPTICO CRISTALES DE URATOS RODEADOS POR INFILTRADOS MONONUCLEARES Y POR FUERA CÉLULAS GIGANTES EPITELOIDES -ES COMPARABLE A UN GRANULOMA POR UN CUERPO EXTRAÑO -LA MAYOR CONC. DE URATOS A SOBRESATURACIÓN + LA MENOR CAPACIDAD DE UNIÓN A PROTEOGLICANOS DE CARTÍLAGOS Y LÍQUIDO SINOVIAL PRECIPITACIÓN DE CRISTALES -LA TEMPERATURA ES OTRO FACTOR DESENCADENANTE DEL ATAQUE AGUDO DE GOTA MENOR TEMP MAYOR PRECIPITACIÓN DE CRISTALES.

LOS CRISTALES PRECIPITAN DETERMINANDO UNA REACCIÓN DE TIPO INFLAMATORIA: CALOR DOLOR RUBOR EDEMA POR CAMBIOS DE PERMEABILIDAD: àLIBERACIÓN DE CALICREÍNA Y QUININAS àVASODILATACIÓN Y MIGRACIÓN DE LEUCOCITOS àLOS LISOSOMAS ENGLOBAN AL CRISTAL, SE FORMA EL FAGOLISOSOMA àSE ESTABLECEN INTERACCIONES ENTRE EL CRISTAL Y LOS FOSFOLÍPIDOS DE LA MEMBRANA àSE ROMPE EL LISOSOMA , DESCARGA SUS ENZIMAS AL CITOSOL àSE DESTRUYE EL MACRÓFAGO AUMENTA LA REACCIÓN INFLAMATORIA àDISMINUYE EL PH POR AUMENTO DEL ÁC. LÁCTICO àHAY LIBERACIÓN DE PIRÓGENOS AUMENTA LA TEMPERATURA àSE DETIENE EL ATAQUE POR SOLUBILIZACIÓN DE LOS URATOS

GOTA PRIMARIA -MAYOR AE DE PRPP SINTETASA -MUTACIÓN A NIVEL DEL GEN ESTRUCTURAL -HIPERURICEMIA E HIPERURICOACIDURIA -APARICIÓN DE GOTA Y NEFROLITIASIS A LOS 20 - 30 AÑOS. -MUTACIONES - MAYOR AE - REGULACIÓN ANORMAL DE LA ENZIMA - MAYOR AFINIDAD DE LA ENZIMA POR EL SUSTRATO: R-5 -P - RESISTENCIA AL FEED-BACK DE INHIBICIÓN POR LOS NUCLEÓTIDOS PÚRICOS

Articulaciones afectadas por la gota • Ataque inicial ü Dedo gordo del pie ü Pie y tobillo ü Rodilla • Ataque subsiguiente 68% 24% 4% ü ü ü Pie y tobillo Rodillas Dedo gordo de pie Manos y muñecas Codos 34% 20% 18% 16% 10%

TERAPÉUTICA -DIETA: -HIPOPURÍNICA, POCO ALCOHOL, MUCHA AGUA, POBRE EN PROTEÍNAS, ALCALINA -AGENTES ANTIINFLAMATORIOS: -COLCHICINA ATAQUE AGUDO BLOQUEA LA PRODUCCIÓN DEL FACTOR QUIMIOTÁCTICO DESDE LOS LEUCOCITOS -INDOMETACINA -CORTICOIDES - AGENTES URICOSÚRICOS PROBENECID -INHIBIDORES DE LA BIOSÍNTESIS DE ÁC. ÚRICO ALLOPURINOL, OXIPURINOL: INHIBIDORES DE LA XANTINA OXIDASA

SÍNDROME DE LESCH- NYHAN -ENEFERMEDAD LIGADA A X -DEFICIENCIA DE HGPRT -SE CORRELACIONA LA DISMINUCIÓN DE LA AE CON LA SEVERIDAD CLÍNICA DE LA ENFERMEDAD -DESARROLLO LENTO – RETRASO MENTAL -SÍNTOMAS NEUROLÓGICOS: -AUTOMUTILACIÓN COMPULSIVA -COMPORTAMIENTO AGRESIVO (2 ó 3 AÑOS) - LAS PURINAS EN MAYOR CONC. SE METILAN GENERAN DERIVANA DE TEOFILINA Y CAFEÍNA EXCITANTES DEL SNC

PRIMER SÍNTOMA: àARENILLAS (CRISTALES DE ÁC. ÚRICO) EN EL PAÑAL -NO SOSTIENEN LA CABEZA – HIPERTONICIDAD -DESNUTRICIÓN – ANEMIA POR MENOR CONC. DE ÁC. FÓLICO -ALTERACIÓN RENAL Y ÓSEA CON ARTRITIS -SE PUEDE ADMINISTRAR 5 -OH-TRIPTOFANO COMO PRECURSOR DE SEROTONINA -NO HAY TERAPIA LOS PACIENTES MUEREN A EDAD TEMPRANA