METABOLISME XENOBIOTIK Ema Qurnianingsih dr M Si Xenobiotik
METABOLISME XENOBIOTIK Ema Qurnianingsih, dr. , M. Si
• Xenobiotik asal kata : xenos (Yunani) berarti asing • Definisi : senyawa asing yang terdapat di dalam tubuh (obat-obatan, karsinogen kimiawi, beragam senyawa lain se. PCBs dan insektisida tertentu) > 200. 000 jenis • Masuk ke dalam tubuh metabolisme (terutama di LIVER) • Metabolisme xenobiotik 2 fase : – Fase I : katalisator sitokrom P 450 (hidroksilasi) – Fase II : konjugasi larut air ekskresi
Fase I • Reaksi utama yang terjadi : hidroksilasi Enzim : monooksigenase sitokrom P 450 • Reaksi : – RH + O 2 + NADPH + H+ R-OH + H 2 O + NADP P 450(r) P 450(o) – RH + O 2 R-OH + H 2 O • Hidroksilasi umumnya dapat menghentikan kerja obat (tidak selalu) • Reaksi lain yang dikatalisa enzim ini : deaminasi, dehalogenasi, desulfurasi, epoksidasi, peroksigenasi, reduksi • Reaksi lain pada fase I (beda enzim) : hidrolisis (esterase)
Sitokrom P 450 • Berperanan pada fase I metabolisme bermacam xenobiotik (>50 % obat menurunkan, meningkatkan, tidak berpengaruh pada aktivitas obat) • Juga berperanan pada metabolisme senyawa endogen (mis. Steroid) • Merupakan hemoprotein • Memiliki spesifitas substrat luas bereaksi pada berbagai macam senyawa
• Katalisator “serbaguna” 60 tipe reaksi • Prinsip reaksi : Mengkatalisa pengikatan satu atom O pada substrat, sedang atom O yg lain direduksi menjadi H 2 O • Produk : lebih larut air ekskresi • Dapat ditemukan di berbagai jaringan, terutama liver (retikulum endoplasasma halus, mitokondria) • Kadang, dapat menghasilkan produk karsinogenik
• Memiliki massa : 55 k. Da • Dapat diinduksi interaksi obat • Dapat dihambat oleh obat tertentu atau metabolitnya interaksi obat • Memiliki polimorfisme genetik metabolisme obat atipikal • Bila terjadi kerusakan jaringan (mis. Sirosis) mempengaruhi aktivitas metabolisme obat terganggu • Genotyping profil P 450 (masa depan) individualisasi terapi
Fase II • Terjadi konversi produk fase I (oleh enzim spesifik) metabolit polar • Proses : – Konjugasi (asam glukoronat, sulfat, asetat, glutation, asam amino tertentu) – Asetilasi dan Metilasi • Hasil : metabolit yang lebih larut air ekskresi di urin atau empedu
• 5 tipe reaksi fase II : – Glukoronidasi • Mirip dengan proses glukoronidasi bilirubin • Donor glukoronid (terikat padsa gugus oksigen, nitogen atau sulfat pada substrat) : UDP-glucuronic acid • Enzim : glucuroniltransferase (retikulum endoplasma dan sitosol) • Substrat : 2 -asetilaminofluoren, anilin, asam benzoat, meprobamat, fenol, steroid – Sulfasi • Donor sulfat : adenosine 3’-fosfat-5’-fosfosulfat (PAPS) • Substrat : alkohol, arylamin, fenol
• Konjugasi dengan glutation – Glutation : tripeptida (asam glutamat, sistein, glisin GSH – Substrat : xenobiotik elektrofilik (karsinogen tertentu) – Reaksi : R + GSH R-S-G – Enzim : glutation S-transferase – Terdapat banyak pada liver (sitosol) – Pasca konjugasi substrat terkonjugasi mengalami metabolisme lebih lanjut (pembuangan gugus glisinil dan glutamil dan penambahan gugus asetil pada gugs sisteinil) -. Asam merkapturat ekskresi
– Fungsi lain glutation : • Berperan pada dekomposisi H 2 O 2 (produk reaksi oleh glutation peroksidase) • Sebagai reduktan intrasesuler • Sebagai pengangkut beberapa asam amino melintasi membran pada ginjal
• Asetilasi – Reaksi : X + asetil Ko. A asetil-X + Ko. A – Enzim : asetiltransferase (sitosol pada sel liver, terutama) – Substrat : isoniazid • Metilasi – Enzim : metiltransferase – Donor metil : S-adenosilmetionin
• Aktifitas enzim yang terlibat pada metabolisme xenobiotik dipengaruhi oleh : – Usia – Jenis kelamin – Faktor lain
- Slides: 14