METABOLISME NUKLEOTIDA PURIN dan PIRIMIDIN OLEH DR WIDODO

METABOLISME NUKLEOTIDA PURIN dan PIRIMIDIN OLEH : DR. WIDODO S. , MKes 1

PENDAHULUAN : ■ NUKLEOTIDA PURIN dan PIRIMIDIN adalah SENYAWA HETEROSIKLIS YANG SANGAT PENTING DALAM TUBUH. ■ NUKLEOTIDA dan NUKLEOSIDA MERUPAKAN DERI VAT DARI BASA PURIN dan PIRIMIDIN : SEBAGAI UNSUR PEMBANGUN UNTUK ASAM NUKLEAT ( DNA, RNA ) dan JUGA BERFUNGSI DALAM MELAKSANA KAN REAKSI ESENSIAL DALAM METABOLISME. ■ FUNGSI BIOKIMIAWI : -. REAKSI PEMINDAHAN FOSFAT PADA ATP dan TRIFOSFAT LAINNYA ( UDP-GLUKOSA, UDP-GALAKTOSA ) -. SEBAGAI KOENZIM : NAD, FAD, dsb -. BERBAGAI SENYAWA ANALOGNYA DIBUAT SECARA SINTETIK UNTUK TERAPI 2

STRUKTUR PURIN dan PIRIMIDIN : 6 7 4 5 1 N N 5 3 8 2 4 N 6 2 N 9 N 3 1 PURIN PIRIMIDIN CONTOH Basa PURIN : -ADENIN - XANTIN -GUANIN - HIPOXANTIN CONTOH Basa PIRIMIDIN : -SITOSIN -URASIL - TIMIN

BASA PURIN YANG LAIN : -. KAFEIN ( 1, 3, 7 -trimetil xantin ) -. TEOBROMIN ( 3, 7 -dimetil xantin ) -. TEOFILIN ( 1, 3 -dimetil xantin ) -. DIMETILAMINADENIN -. 7 -METILGUANIN BASA PIRIMIDIN YANG LAIN : -. 5 -METILSITOSIN -. 5 -HIDROKSIMETILSITOSIN

NUKLEOSIDA : * BASA PURIN / PIRIMIDIN + * GULA PENTOSA IKATAN β-N-GLIKOSIDA pada N 9 / N 1 (RIBOSA / DEOKSI RIBOSA) ADENOSIN = ADENIN + D-RIBOSA, dg ikataan pada N 9 GUANOSIN = GUANIN + D-RIBOSA, dg ikataan pada N 9 SITIDIN = SITOSIN + D-RIBOSA, dg ikataan pada N 1 URIDIN = URASIL + D-RIBOSA, dg ikataan pada N 1

RIBONUKLEOSIDA NH 2 O N N N 1 N N 9 N 51 O H 2 N N HO 11 HOH 2 C-C CH H C C OH OH N O 51 NH 2 ADENOSIN 9 11 O OH OH HN GUANOSIN N O O HO OH HO N 1 11 OH N 9 11 SITIDIN OH OH URIDIN

NUKLEOTIDA : ( NUKLEOSIDA TERFOSFORILASI ) NUKLEOSIDA + gugus FOSFAT □ ADENOSIN MONO FOSFAT = AMP = AS. ADENILAT = ADENIN + RIBOSA + FOSFAT □ TIMIDIN MONO FOSFAT = TMP = AS. TIMIDILAT = TIMIN + 2 -DEOKSIRIBOSA + FOSFAT □ URIDIN MONO FOSFAT = UMP = AS. URIDILAT = URASIL + RIBOSA + FOSFAT

NH 2 N N N 9 N O O O P O O 5’ OH 1’ OH AMP ( Asam adenilat ) O O O 5’ P O N 9 1’ O OH H d. AMP Asam 2’deoksiadenilat ) (

O O N 1 O O P O O CH 3 HN HN O 5’ O O UMP ( Asam Uridilat ) O 5’ P 1’ OH OH O N 1 1’ O OH H TMP ( Asam Timidilat )

NH 2 N ADENOSIN N N CH 2 0 O O HO – P – O – P O O N 9 O 1’ O RIBOSA HO OH O Adenosin 5’-monofosfat ( AMP ) Adenosin 5’-difosfat ( ADP ) Adenosin 5’-trifosfat ( ATP )

BASA NUKLEOSIDA ( BASA + RIBOSA / DEOKSIRIBOSA ) NUKLEOTIDA ( BASA + RIBOSA / DEOKSIRIBOSA + FOSFAT ) ADENIN A ADENOSIN A AMP, ADP, ATP GUANIN G GUANOSIN G GMP, GDP. GTP SITOSIN C SITIDIN C CMP, CDP, CTP URASIL U URIDIN U UMP. UDP, UTP TIMIN T TIMIDIN T TMP, TDP, TTP

POLINUKLEOTIDA = ASAM NUKLEAT ☻ ASAM ORGANIK YANG ADA DIDALAM INTI SEL / NUKLEUS , BERGABUNG DENGAN PROTEIN NUKLEOPROETEIN. ☻ MACAMNYA : -. DNA = ASAM DEOKSI RIBO NUKLEAT -. RNA = ASAM RIBO NUKLEAT ☻ MERUPAKAN GABUNGAN / RANGKAIAN dari BANYAK NUKLEOTIDA, YANG SATU SAMA LAIN DIHUBUNGKAN DENGAN IKATAN DIESTER FOSFAT POLIMER NUKLEOTIDA -. C 1 DARI GUGUS GULA BERIKATAN DENGAN N 9 / N 1 DARI BASA PURIN atau PIRIMIDIN -. IKATAN NUKLEOTIDA SATU SAMA LAIN BERHU – BUNGAN melalui IKATAN DIESTER FOSFAT ANTARA C 3 DARI GUGUS GULA PERTAMA dengan C 5 dari GUGUS GULA BERIKUTNYA.

O O=P-O-CH 2 O A O C C O O=P-O-CH 2 O C OH C C DNA O O=P-O-CH 2 O OH C C G C C O O=P-O-CH 2 OH T

METABOLISME NUKLEOTIDA PURIN dan PIRIMIDIN : * KONSUMSI NUKLEOTIDA KEBANYAKAN BERUPA NUKLEOPROTEIN. * MANUSIA MAMPU MENSINTESIS NUKLEOTIDA SECA RA DE NOVO DARI SENYAWA AMFIBOLIK. PENCERNAAN NUKLEOTIDA PURIN dan PIRIMIDIN : ■ NUKLEOTIDA PURIN dan PIRIMIDIN DIPECAH OLEH ENZIM-ENZIM DALAM Tr. DIGESTIVUS. ■ HASIL AKHIRNYA : -. ASAM URAT -. CO 2, NH 3 dan ASAM β- ISOBUTIRAT

NUKLEOPROTEIN dari MAKANAN ENZIM PROTYEOLITIK & DNAase & RNAase POLINUKLEOTIDA = ASAM NUKLEAT + PROTEIN POLINUKLEOTIDASE ( MONO ) NUKLEOTIDASE & FOSFATASE NUKLEOSIDA + FOSFAT NUKLEOSIDASE PURIN dan PIRIMIDIN + PENTOSA ( RIBOSA / DEOKSIRIBOSA ) ASAM URAT CO 2 + NH 3 + ASAM-β-ISOBUTIRAT

BIOSINTESIS PURIN : CO 2 PERNAPASAN 6 SUMBER ATOM-ATOM PURIN : ASPARTAT N 10 -FORMILTETRA-HIDROFOLAT C GLISIN 7 N 1 C 5 C 2 C 4 C 3 N 5 N 10 METENIL TETRAC HIDRO FOLAT 8 9 N N Amida dari GLUTAMIN REAKSI SINTESIS PURIN : 1. PEMBENTUKAN FOSFORIBOSIL PIRO FOSFAT = PRPP ATP AMP RIBOSA-5 -P 5 -FOSFORIBOSIL-1 -PIRO FOSFAT PRPP - SINTASE ( PRPP ) PRPP JUGA PRAZAT UNTUK PIRIMIDIN, NAD dan NADP 2. PEMBENTUKAN 5 -FOSFO- β –RIBOSILAMIN :

GLUTAMIN PRPP GLUTAMAT H 20 PPi 5 -FOSFO- β -RIBOSIL AMIN PRPP-GLUTAMIN AMIDO TRANSFERASE ATP 3. 5 -FOSFO- β -RIBOSIL AMIN + GLISIN 5. GAR-SINTASE Metenil-tetra hidro folat 4. 4. AMP RIBOSIL-5 -FOSFAT ( Tetra hidro folat GAR ) GLISIN AMIDA RIBOSIL-5 -FOSFAT (GAR) 5. FORMIL GLISIN AMIDA RIBOSIL FOSFAT ( FGAR ) GAR FORMIL TRANSFERASE GLUTAMIN GLUTAMAT RIBOSIL FOSFAT (FGAR) FORMIL GLISIN AMI DIN RIBOSIL FOSFAT ATP 6. FORMIL GLISIN AMIDIN RIBOSIL FOSFAT GLISIN AMIDA ATP ADP H 2 O ADP AMINO IMIDAZOL RI -BOSIL-5 -FOSFAT

CO 2 7. AMINO IMIDAZOL RIBO- AMINO IMIDAZOL KARBOKSIAMIDA RIBOSIL-5 P SIL -5 -FOSFAT 8. AMINO IMIDAZOL KARBOKSIAMIDA RIBOSIL-5 P H 2 O ASPARTAT 9. AMINO IMIDAZOL SUKSINIL KARBOKSI RIBOSIL-5 -P AMINO IMIDAZOL KARBOK SIAMIDA RIBOSIL-5 -P FUMARAT N 10 Formil tetra Tetra hidro folat 10. AMINO IMIDAZOL KARBOK SIAMIDA RIBOSIL-5 -P 11. FORMIMIDO IMIDAZOL KARBOKSIAMIDA RIBOSIL-5 -P FORMIMIDO IMIDAZOL ARBOKSIAMIDA RIBOSIL-5 -P INOSIN MONO FOSFAT ( IMP ) SELANJUTNYA IMP DIUBAH MENJADI AMP dan GMP

ADENILO SUKSINASE IMP NAD+ AMPS-SINTASE ADENILO SUKSINAT ( AMPS ) H 2 O NADH + H+ AMP (ADENOSIN MONO PHOSPHAT ) IMP-DEHIDROGENASE GLUTAMAT XANTOSIN MONO FOSFAT ( XMP ) GLUTAMIN GUANOSIN MONO PHOSPHAT ( G M P ) ATP SENYAWA / OBAT YANG DAPAT MENGHAMBAT SINTESIS PURIN : . ANTI FOLAT REAKSI 4 ( TETRA HIDRO FOLAT ). AZASERIN REAKSI 5 . DIAZANORLEUSIN REAKSI 2 . 6 -MERKAPTOPURIN REAKSI 13 & 14 . ASAM MIKOFENOLAT REAKSI 14

KATABOLISME PURIN : HASIL AKHIR KATABOLISME PURIN ADALAH ASAM URAT. ± 99 % ASAM URAT MERUPAKAN HASIL PEMECAHAN OLEH ENZIM NUKLEOSIDA PURIN FOSFORILASE. REAKSINYA : ADENOSIN GUANOSIN ADENOSIN DEAMINASE INOSIN PURIN NUKLEOSIDA OKSIDASE HIPOXANTIN OKSIDASE PURIN NUKLEOSIDA FOSFORILASE GUANIN GUANASE XANTIN OKSIDASE ASAM URAT

BIOSINTESIS PIRIMIDIN : PADA BIOSINTESIS PURIN dan PIRIMIDIN TERDAPAT BEBERAPA PRECURSOR YANG SAMA, YAITU PRPP, GLUTAMIN, CO 2 & ASPARTAT REAKSINYA : KARBAMOIL-P SINTASE II 1. CO 2 + GLUTAMIN + ATP KARBAMOIL-P ASPARTAT TRANSKARBAMOILASE 2. KARBAMOIL-P + ASPARTAT KARBAMOIL-ASPARTAT 3. KARBAMOIL-ASPARTAT DEHIDRO OROTASE 4. AS. DEHIDRO OROTAT + NAD+ AS. DEHIDRO OROTAT DEHIDROGENASE ( DHOA ) ASAM OROTAT FOSFO RIBOSIL TRANSFERASE 5. ASAM OROTAT + PRPP OROTIDIN MONOFOSFAT ( OMP ) CO 2 6. OROTIDIN MONOFOSFAT URIDIN MONOFOSFAT ( UMP ) OROTODILAT DEKARBOKSILASE

ATP 7. ADP UMP ATP ADP UDP GLUTAMIN UTP CTP SINTASE NADPH + H+ REDUKTASE NADP+ d. UD P H 2 O Pi Metilen H 4 folat d. UMP Folat TIMIDILAT SINTASE TMP

KATABOLISME PIRIMIDIN : HASIL AKHIRNYA adalah CO 2, NH 3 dan ASAM β- AMINO BUTIRAT, YANG MUDAH LARUT. SITOSIN TIMIN NH 3 URASIL NADPH + H+ DIHIDROTIMIN NADP+ β-URIDOISOBUTIRAT DIHIDROURASIL H 2 O ASAM UREIDOPROPIONAT ALANIN H 2 O β- AMINO BUTIRAT CO 2 + NH 3

KELAINAN METABOLISME PURIN : KATABOLISME NUKLEOSIDA PURIN ( ADENOSIN dan GUANOSIN ) PRODUK AKHIRNYA : ASAM URAT URINE ASAM URAT : ASAM LEMAH & SUKAR LARUT dalam AIR; DALAM CAIRAN TUBUH DAPAT BERUPA GARAM ( Na URAT ). GARAM Na URAT BERSIFAT LEBIH LARUT DARI PADA ASAM URAT, YANG JUGA DIBUANG MELALUI URINE. KRISTALISASI GARAM Na URAT DAPAT TERJADI DI : -. GINJAL BATU -. JARINGAN LUNAK & PERSENDIAN ENDAPAN TOFUS INFLAMASI AKUT / KRONIS : ARTHRITIS GOUT AKUT dan ARTHRITIS GOUT KRONIS. SELAIN PENYAKIT GOUT, JUGA TERDAPAT KELAINAN LAIN dari METABOLISME PURIN : LIHAT TABEL HIPERURISEMIA = KADAR ASAM URAT SERUM MELEBIHI BATAS NORMAL.

TABEL : KELAINAN BAWAAN PADA METABOLISME PURIN. KELAINAN KLINIS ENZIM YANG CACAT KARAKTERISTIK KELAINAN KLINIS POLA PEWARISAN GOUT PRPP SINTASE OVER PRODUKSI & OVER SEKRESI PURIN RESESIF TERKAIT X GOUT PRPP SINTASE OVER PRODUKSI & OVER SEKRESI PURIN KEMUNGKINAN RSESIF X GOUT PRPP SINTASE OVER PRODUKSI & OVER SEKRESI PURIN RESESIF TERKAIT X SINDROM LESCH NYHAN HGPRT-ASE OVER PRODUKSI & OVER RESESIF SEKRESI PURIN ; SELF MUTA TERKAIT X -TION DEFISINSI IMUN ADENOSIN DEAMINASE IMUNO DOFISIENSI KOMBINASI ( SEL T & B ) NEFROLITIASIS ADENIN FOSFO NEFROLITIASIS 2, 8 -DEHI – RIBOSILTRANSF DROKSI ADENIN RESESIF AUTOSOMAL XANTINURIA XANTIN OKSIDASE RESESIF AUTOSOMAL NEFROLITIASIS XANTIN, HIPOXANTIN RESESIF AUTOSOMAL

KELAINAN METABOLISME PIRIMIDIN : ▪ HASIL METABOLISME PIRIMIDIN BERSIFAT SANGAT LARUT DALAM AIR ▪ OVER PRODUKSI KATABOLIT PIRIMIDIN JARANG MENIMBULKAN KELAINAN KLINIS ASIDURIA ASAM OROTAT TIPE I : -. DIFISAIENSI OROTAT FOSFORIBOSILTRANSFERASE dan atau OROTIDILAT DEKARBOKSILASE ASIDURIA ASAM OROTAT TIPE II : -. DEFISIENSI OROTIDILAT DEKARBOKSILASE -. LEBIH RINGAN DIBANDING DENGAN TIPE I -. DAPAT DIATASI DENGAN PEMBERIAN URIDIN ORAL

NUKLEOTIDA ALAMIAH : NUKLEOTIDA BEBAS YANG TIDAK TERIKAT DENGAN ASAM NUKLEAT; BANYAK TERDAPAT DIJARINGAN TUBUH, a. l. : DERIVAT ADENOSIN : =. ADP = ADENOSIN DIFOSFAT =. ATP = ADENOSIN TRIFOSFAT =. c AMP = 31 -51–ADENOSIN MONOFOSFAT ATP c. AMP ADENILAT SIKLLASE AMP FOSFO DIESTERASE =. S-ADENOSIN METIONIN SEBAGAI DONOR METIL DERIVAT GUANIN : GDP. GTP, GMP. DERIVAT URASIL : -. URIDIN DIFOSFOGLUKOSA ( UDP-GLUKOSA ) -. URIDIN DIFOSFOGLUKORONAT ( UDP-GLUKORONAT -. UTP DERIVAT VITAMIN : . FLAVIN DINUKLEOTIDA = FAD. NIKOTINAMID ADENIN DINUKLEOTIDA = NAD. NIKOTINAMID ADENIN DINUKLEOTIDA FOSFAT = NAD

DERIVAT SINTETIK : * 5 -YODO-2’-DEOKSI URIDIN * 5 -FLUORO MURASIL * 6 -MERKAPTO PURIN * 6 -TIOGUANIN * AZAURIDIN * AZAGUANIN * 4 - HIDROKSI PIRAZOL PIRIMIDIN ( ALOPURINOL )

SH N N H 6 -MERKAPTOPURIN O N N H 2 N 6 - TIOGUANIN F HN O N N H 5 -FLUOROURASIL N N N H 8 -AZAGUANIN OH O N N N H ALLOPURINOL