METABOLISME LIPID Oleh Dr Husnil Kadri M Kes

METABOLISME LIPID Oleh: Dr. Husnil Kadri, M. Kes Bagian Biokimia Fakultas Kedokteran Universitas Andalas Padang

Integrasi Metabolisme KOH, Lipid, & Protein 2

Integrasi Metabolisme Lipid 3

Lipoprotein Kilomikron • Sel usus menggabungkan triasilgliserol, protein, fosfolipid, kolesterol, & vitamin larut lemak ke dalam bentuk kilomikron. • Kilomikron ialah lipoprotein yang terutama mengandung triasilgliserol disekresikan ke dalam sistem limpatik duktus torasikus, kemudian masuk ke dalam darah 1 -2 jam setelah makan. 4

Lipoprotein Lipase (LPL) • Adalah enzim yang melekat pada sel endotel kapiler; jaringan adiposa, otot (terutama jantung), & kelenjar mamae laktasi. • LPL memecah triasilgliserol menjadi asam lemak & gliserol. • Asam lemak tsb dpt mengalami; - terutama disintesis kembali menjadi triasilgliserol pada jaringan adiposa. - membentuk komplek dgn albumin darah. - sumber energi bagi otot & jaringan lain. 5

Transpor Asam Lemak Antar Membran 6

Lipoprotein Lipase (LPL) • Sel otot juga dpt memperoleh asam lemak dari lipoprotein darah bila butuh energi walaupun kadar lipoprotein rendah. • Gliserol yang dibebaskan oleh LPL dapat digunakan membentuk triasilgliserol di hepar dalam keadaan kenyang. • LPL juga mengubah VLDL (Very Low Density Lipoprotein) menjadi IDL (Intermediete Density Lipoprotein). 7

VLDL (Very Low Density Lipoprotein) • Komponen asam lemaknya berasal terutama dari lipogenesis karbohidrat makanan di hepar. • Mengangkut triasilgliserol dalam darah. • Triasilgliserol pd VLDL dapat dicerna oleh LPL menjadi asam lemak agar dpt digunakan sebagai sumber energi bagi otot & jaringan lain. 8

IDL (Intermediate Density Lipoprotein) • Berasal dari sisa VLDL setelah pencernaan triasilgliserol. • IDL mengandung triasilgliserol relatif rendah. • Lipoprotein ini akan diserap oleh hepar melalui proses endositosis dan diuraikan oleh lisosom. • IDL juga dpt diubah menjadi LDL (Low Density Lipoprotein). 9

LDL (Low Density Lipoprotein) • Lipoprotein ini berasal dari sisa IDL setelah pencernaan triasilgliserol. • LDL mengandung kolesterol dan kolesterol ester dalam konsentrasi tinggi. • LDL berfungsi membawa kolesterol dan fosfolipid ke berbagai jaringan untuk sintesis membran sel. 10

HDL (High Density Lipoprotein) • Lipoprotein ini dihasilkan di hepar & usus. • HDL berfungsi mempertukarkan apoprotein & lemak dengan kilomikron & VLDL. • Mengandung tinggi protein & fosfolipid. • HDL mengembalikan kolesterol dari jaringan perifer ke hepar. 11

Hasil Pemeriksaan Lipid Darah yang Ideal (Setelah puasa minimal 12 jam) • • Kolesterol total Kilomikron VLDL HDL Perb. LDL / HDL Triasilgliserol = 120 -200 mg/dl = negatif = 1 -30 mg/dl = 60 -160 mg/dl = 35 -65 mg/dl = < 3, 5 = 10 -160 mg/dl 12

Abetalipoproteinemia • Adalah penyakit herediter berupa tidak terbentuknya apobetalipoproteinemia. • Jaringan tubuh penderita penyakit ini tidak mampu membentuk kilomikron di usus atau VLDL di hepar, karena kedua lipoprotein ini membutuhkan apoprotein b. • Akibatnya terjadi penimbunan triasilgliserol di sel usus & hepar. • Pengidap penyakit ini hanya boleh mengkonsumsi asam lemak rantai pendek & sedang. 13

Obstruksi Duktus Pankreas • Adalah sumbatan pada saluran antara kelenjar pankreas dan usus halus duodenum. • Obstruksi saluran ini mengakibatkan sekresi pankreas seperti; lipase pankreas dan sekret pencernaan lipid lain sangat berkurang dalam saluran pencernaan. • Keadaan ini dapat menimbulkan steatorea dan defisiensi vitamin larut lemak. 14

Pemecahan Triasilgliserol (Lipolisis) • Peristiwa pembebasan asam lemak ini dipengaruhi oleh hormon epinefrin, norepinefrin, ACTH, dan glukagon. • Hormon diatas akan meningkatkan kadar c. AMP (cyclic Adenosin Mono Phosphat). • c. AMP mengaktifkan suatu protein kinase yang berfungsi untuk memfosforilasi Hormon Sensitive Lipase (HSL). 15

Pengaruh Hormon Insulin pada Lipolisis • Menghambat lipolisis. • Meningkatkan lipogenesis. • Menurunkan kadar c. AMP, sehingga menghambat aktifitas HSL. 16

Hormon Sensitive Lipase 17

Pemecahan Triasilgliserol • HSL terfosforilasi selanjutnya mengeluarkan asam lemak pertama dari suatu trigliasilgliserol. • Asam lemak yang masih terikat dibebaskan oleh lipase bukan HSL. • Asam lemak bebas tsb akan memasuki sirkulasi darah untuk terikat pada albumin. • Gliserol hasil pemecahan triasilgliserol ini juga masuk ke dalam darah agar dapat dioksidasi oleh jaringan lain. 18

Transportasi Asam Lemak ke Dalam Mitokondria • Setelah berada dalam sel, asam lemak menjadi asil Ko. A oleh enzim pada membran luar mitokondria. • Asil Ko. A ini dpt menembus membran luar mitokondria. • Pada ruang antar membran tsb, gugus asil akan berikatan dengan karnitin membentuk asilkarnitin. • Asilkarnitin selanjutnya menembus membran dalam menuju matrik mitokondria. 19

Transportasi dengan Karnitin 20

Oksidasi-b • Adalah proses oksidasi asam lemak dalam mitokondria. • Rangkaian reaksi berulang oksidasi-b ialah; - dehidrogenasi (asil Ko. A dehidrogenase) - hidrasi (enoil Ko. A hidratase) - oksidasi (b-hidroksi asil Ko. A dehidrogenase) - tiolisis (b-keto tiolase) • Proses berlangsung sampai tinggal asetil Ko. A. • Bertujuan untuk menghasilkan; Asetil Ko. A, NADH, & FADH 2 21

Oksidasi-b 22

Oksidasi-b 23

Oksidasi Asam Lemak Rantai Ganjil • Oksidasi berlangsung dengan cara yg sama sampai terbentuk penggal tiga karbon, propionil Ko. A. • Karboksilasi propionil Ko. A menghasilkan metilmalonil Ko. A, selanjutnya menjadi suksinil Ko. A (zat antara pada siklus asam sitrat). • Suksinil Ko. A dioksidasi lebih lanjut dalam siklus asam sitrat. 24

Oksidasi Asam Lemak Tidak Jenuh • Oksidasi berlangsung dengan cara yg sama dgn oksidasi-b, sampai bertemu dengan atom C yg mengandung ikatan tak jenuh. • Proses ini memerlukan suatu enzim reduktase & isomerase. • Reduktase bekerja pada ikatan rangkap lebih dari satu, sampai tinggal hanya satu ikatan rangkap. • Isomerase merubah konfigurasi sis ke trans. • Kemudian oksidasi-b berlangsung kembali. 25

Oksidasi-a • Oksidasi ini berlangsung pada asam lemak dengan rantai; - cabang (asam fitanat) - sangat panjang (otak &saraf) • Proses oksidasi berlangsung pada C-a, dimana satu karbon dikeluarkan dari ujung karboksil rantai asam lemak dan dibebaskan sebagai CO 2. • Karbon asam lemak sisanya dapat meneruskan oksidasi-b. 26

Oksidasi-w • Oksidasi ini berlangsung pada asam lemak rantai cabang yang mengandung banyak atom C. • Gugus metil di ujung-w diubah menjadi gugus karboksil, sehingga terbentuk suatu asam dikarboksilat. • Sesudah terikat dengan Ko. A, oksidasi-b dapat berlangsung dari kedua ujung karboksil. 27

Oksidasi-b pada Asam Stearat (18: 0) • Aktifasi = (-) 2 • Oksidasi asam stearat -->asetil-Ko. A - 8 FADH 2 (8 x 2) = 16 - 8 NADH (8 x 3) = 24 • Oksidasi 9 asetil-Ko. A - 1 FADH 2 (9 x 1 x 2) = 18 - 3 NADH (9 x 3) = 81 - 1 GTP (9 x 1) = 9 Menghasilkan ATP sebanyak = 146 28

Oksidasi-b pada Asam Oleat (18: 1; 9) • Aktifasi = (-) 2 • Oksidasi asam stearat -->asetil-Ko. A - 7 FADH 2 (7 x 2) = 14 - 8 NADH (8 x 3) = 24 • Oksidasi 9 asetil-Ko. A - 1 FADH 2 (9 x 1 x 2) = 18 - 3 NADH (9 x 3) = 81 - 1 GTP (9 x 1) = 9 Menghasilkan ATP sebanyak = 144 29

Oksidasi Badan Keton • Badan keton dibentuk pada keadaan sel kekurangan karbohidrat; puasa & diabetes. • Asam lemak yg berasal dari jaringan adiposa dibawa ke hepar utk menjadi asetil Ko. A dalam mitokondria. • Bila terdapat sedikit karbohidrat dlm sel, maka sebagian besar oksaloasetat daur Krebs menjalani glukoneogenesis agar menghasilkan glukosa. • Akibatnya hanya tinggal sedikit oksaloasetat yang dapat berkondensasi dgn asetil Ko. A. 30

• • Oksidasi Badan Keton Akibatnya kelebihan asetil Ko. A diubah menjadi badan-badan keton. Badan keton terdiri dari; - asetoasetat - aseton - b-hidroksibutirat Badan keton selanjutnya dilepaskan ke dalam aliran darah dan dapat digunakan sebagai bahan bakar oleh semua sel. Zat-zat ini bersifat asam, sehingga menyebabkan penurunan p. H darah dengan cepat (asidosis metabolik). 31

Ketogenesis 32

Ketogenesis 33

Ketogenesis 34

Keuntungan Badan Keton • Dua asetil Ko. A yg berasal dari asetoasetat tidak menghasilkan 24 ATP seperti daur Krebs yang biasa, tetapi hanya 23 ATP karena satu ATP digunakan untuk mengaktifkan asetoasetat. • Hepar & jaringan lain menggunakan sebagai sumber energi. • Selama kelaparan/puasa jangka panjang (> 10 hari), otak dpt mengoksidasi badan keton. • Protein otot dapat dihemat. 35

Pengaturan Oksidasi Asam Lemak • Oksidasi asam lemak diatur melalui rantai transpor elektron dalam mitokondria, yaitu; kebutuhan akan ATP. • Otot cenderung menggunakan asam lemak sebagai bahan bakar. Disaat asam lemak melimpah, oksidasi glukosa otot dihambat. • Setelah diet tinggi karbohidrat, akan terjadi sintesis asam lemak dalam hepar. Oksidasi asam lemak di dalam hepar dihambat oleh malonil Ko. A (suatu zat antara yang terdapat pada sintesis asam lemak). 36

Sintesis Asam Lemak (Lipogenesis) • Sebagian besar sintesis asam lemak berlangsung dalam sitoplasma sel-sel hepar & jaringan adiposa. • Reaksi dimulai dgn membawa asetil Ko. A keluar dari mitokondria melalui torak sitrat (citrate shuttle). • Proses diatas menghabiskan 2 molekul ATP. • Pembentukan asetil Ko. A sitosol tsb dirangsang oleh rasio insulin/glukagon setelah makan karbohidrat. 37

Torak Sitrat 38

Lipogenesis • Asetil Ko. A sitosol menjadi malonil Ko. A oleh Asetil Ko. A karboksilase. • Enzim ini diaktifkan oleh; kenyang, sitrat, & insulin. • Insulin yang tinggi juga mengaktifkan enzim berikutnya pada jalur ini, yaitu Komplek Asam Lemak Sintase. • Produk dari jalur ini ialah palmitat (C 16). • Palmitat dpt diperpanjang & didesaturasi menjadi berbagai asam lemak. 39

Sintesis Triasilgliserol • Triasilgliserol pada hepar & jaringan adiposa dibentuk melalui senyawa antara asam fosfatidat (pada sel usus, triasilgliserol berasal dari 2 -monoasilgliserol). • Jaringan adiposa tidak memiliki gliserol kinase, sehingga tidak bisa menggunakan gliserol yang dihasilkan oleh LPL. • Insulin merangsang pembentukan LPL dan metabolisme glukosa menjadi asam lemak dalam jaringan adiposa. 40

Sintesis triasilgliserol Hepar & Jar. Adiposa Gliserol Glukosa Gliserol 3 -P Asam fosfatidat Diasilgliserol Triasilgliserol VLDL Simpanan adiposa 41

Sintesis Kolesterol • Kolesterol berfungsi sebagai komponen stabilisasi membran sel, prekursor garam empedu, & prekursor hormon steroid. • Disintesis hampir pada semua sel, terutama hepar & usus. • Prekursor sintesis kolesterol ialah Asetil Ko. A. • Kecepatan sintesis kolesterol ditentukan oleh enzim HMG-Ko. A reduktase. • Enzim ini dpt dihambat oleh obat anti hiperkolesterolemia. 42

43