METABOLISME DES BASES PURIQUES ET PYRIMIDIQUES HypoHyper uricmies

METABOLISME DES BASES PURIQUES ET PYRIMIDIQUES ----------Hypo/Hyper uricémies Prs JC Deybach & H Puy

METABOLISME DES BASES PURIQUES ET PYRIMIDIQUES Généralités I. Biosynthèse des nucléotides pyrimidiques 1) Synthèse du carbamyl P 2) Aspartate transcarbamylase 3) Dihydroorotase 4) Dihydroorotique déshydrogénase 5) Formation du nucléotide 6) Origine du noyau pyrimidique II. Catabolisme des bases pyrimidiques III. Biosynthèse des nucléotides puriques 1) Synthèse de l’IMP 2) De l’IMP à l’AMP et – 3) au GMP 4) Régulations 5) Recyclage des bases IV. Catabolisme des bases puriques 1) Catabolisme des acides nucléiques 2) Catabolisme des nucléotides puriques V. Intérêt en pathologie 1) les maladies goutteuses 2) les hypo-uricémies

METABOSLISME DES BASES PURIQUES ET PYRIMIDIQUES Généralités Bases Pyr = Uracile, Thymine (ADN), Cytosine Bases Pur = Adenine, Guanine Nucléoside (thymidine, adénosine, guanosine, cytosine) = Base + ribose (RNA) Base + désoxyribose (ADN) Processus ubiquitaires et cytoplasmiques vitaux conduisant aux DNA, RNA, ATP, AMPc, . . . Equilibre quantitatif global entre les deux familles mais les bases puriques sont recyclées synthèse des Pyr >> synthèse des Pur

Composants élémentaires des Ac. Nucléiques

Nomenclature A. N.

A. Nucléosides N N N HOCH 2 NH 2 O NH 2 N N HN 9 H 2 N HOCH 2 O N N N O 9 liaison N- osidique O 1’ 1’ Adénosine = A HOCH 2 N 1 O HOCH 2 O 1’ Uridine = U désoxythymidine = d. T O B. Nucléotides NH 2 liaisons anhydride liaison ester d’acide O O - P O N 1 O 1’ Cytidine = C CH 3 HN HN 1’ Guanosine = G O O N O O - P O CH 2 O N N CH 3 HN liaison ester O 5’ O - P O CH 2 N O Adénosine 5’-monophosphate = AMP O O ‘ 5 O CH 2 liaison phosphodiester Adénine O P O Adénosine 5’-triphosphate = ATP N désoxythymidine 5’-monophosphate = d. TMP O Adénosine 5’-diphosphate = ADP O 3’ O Adénosine 3’-5’ monophosphate cyclique = AMPc

I Biosynthèse des nucléotides pyrimidiques. 1) Etape préliminaire : synthèse du carbamyl P Etape limitante ++++ L’enzyme : la Carbamyl P synthétase II : très différente de celle de l’Uréogénèse Glutamine + 2 ATP + HCO 3 - Uréogénèse : - mitochondrie, foie - le NH 3 provient de NH 3 - activée par Acétyl-GLU O O H 2 N C O P O - 2 ADP+Pi OCarbamylphosphate Synthèse des PYR: - ubiquitaire, cytoplasmique - le NH 2 provient de la GLU-NH 2 - activée par 5’ PRPP et nucléotides puriques - inhibée par UMP - chez les mammifères : lieu de régulation prédominantes / aux réactions en aval

2) Aspartate transcarbamylase combinaison à l’ac. Aspartique pour former l’acide carbamylaspartique O -O O O C H 2 N C O P O OCarbamylphosphate ATP CH 2 CH -O COO- H 2 N ATC + O Aspartate O Pi - C C CH 2 CH COO- N H Carbamylaspartate CTP L’Aspartate transcarbamylase ++ est un enzyme allostérique dont l’inhibiteur spécifique est le CTP et son activateur l’ATP

3) dihydroorotase: fermeture du cycle par déshydratation O O -O CH 2 N O C C CH C HN dihydroorotase O COO- N H Carbamylaspartate CH 2 C H 2 O CH COO- N H Ac Dihydroorotique 4) En présence de NAD, la dihydroorotique déshydrogénase forme l’acide orotique O C CH 2 C COON H H Dihydroorotate HN O C O dihydroorotique déshydrogénase HN O NAD+ NADH + H+ mitochondrie C C 5 CH 6 C COO- N H Orotate

5) Formation du nucléotide a) Formation du PRPP (5’ Phosphoribosyl-1 -Pyro. P) Le PRPP est synthétisé à partir du ribose P par une « kinase inhabituelle » avec transfert du Pyro. P et non d’un phosphate : la PRPP synthétase : enzyme allostérique à 2 domaines R C Régulateur (changements allostériques) et Catalytique NB : des mutations sur les chaînes R et C ont été décrites, toutes conduisent à un hyperfonctionnement accumulation d’acide urique. O -O P O CH 2 -O Mg++ O ATP AMP O -O P O CH 2 -O OH HO OH O O O 5’P-Ribosyl-Pyro. P synthétase ribose 5’-phosphate - HO OH P O- O O P OO- 5’-phosphoribosyl-1’-pyrophosphate (5’ PRPP) PURINES ET PYRIMIDINES Réactions commune aux 2 voies (Pyr et Pur)+++ PYR PUR

b) le PRPP se combine à l’acide orotique sous l’action de l’orotate phosphoribosyl transférase Orotidine 5’-phosphate (ou acide orotydilique) O O N H Orotate i C COO- C PP CH PP O PR HN C HN O P OCH 2 C C COO- C O CH N Mg++ orotate phosphoribosyl transférase Orotidine 5’-monophosphate (OMP) NB : L’oroticacidurie : maladie héréditaire calculs urinaires d’acide orotique accumulés : déficit en orotate phosphoribosyl transferase

b) Décarboxylation irreversible de l’acide orotidylique UMP (acide uridylique ou Uridine - 5 P) O HN O P OCH 2 C CH C COO- C O O N HN CO 2 O P OCH 2 C CH C O CH N Oritidine-5’ P- décarboxylase Orotidine 5’-monophosphate (OMP) Uridylate (UMP) L’UMP est alors 2 fois phosphorylé par des kinases non spécifiques pour donner l’UTP UMP + ATP UDP + ADP UDP + ATP UTP + ADP

c) l’UTP est transformé en CTP (cytidine Tri Phosphate par animation à partir de la glutamine par animation en C 6) : Glutamine + Glutamate ATP NH 2 + ADP+ Pi+ H 2 O N UTP CTP synthétase P P OCH 2 C CH C O CH N Cytidine Tri-Phosphate (CTP)

O O -O Glutamine + 2 ATP + HCO 3 - H 2 N 1 O C CH 2 P O 2 O- Pi Carbamylphosphate CH 2 H 2 N O- C -O CH COO- O O Aspartate C C CH COON H Carbamylaspartate 3 O P OCH 2 O HN N O C 5 C N H O NADH+H+ 5 CH 6 C COO- NAD+ C HN O C 4 mitochondrie Orotate Orotidine 5’-monophosphate (OMP) CH 2 C N H HN C O P OCH 2 C N COOH Dihydroorotate O 6 CO 2 PP O C COO- i C O PR CH PP HN C H 2 O NH 2 CH CH O ATP 7 Uridylate (UMP) UDP Glutamine Glutamate + + ATP ADP+ Pi P ATP 8 UTP C N CH C CH O P P OCH 2 O 9 CTP N

Biosynthèse de novo des Pyrimidines : les enzymes 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7) 8) 9) } Carbamyl phosphate synthétase II Aspartate transcarbamylase Dihydroorotate déshydrogénase Orotate phosphoribosyltransférase Orotidylate décarboxylase Kinase CTP désaminase } CAD: complexe multienzymatique

d) Biosynthèse de la Thymidine • Réactions d’interconversions: n’existant que dans l’ADN, elle n’est synthétisée qu’à partir de désoxyribonucléotides : les ribonucléotides diphosphorylés (ex CDP) sont transformés en désoxyribonucléotides (d. CDP) par réduction du ribose en 2’par le système Thiorédoxineréductase / ribonucléotide réductase • Puis biosynthèse de la Thymidine par apport de CH 3 par le THF sur le d. UMP

CDP UDP ADP GDP ATP + d. CDP d. UDP d. ADP d. GDP d. ATP - S SH Ribonucléotide réductase S SH Thiorédoxine oxydée SH Thiorédoxine réduite SH S S Thiorédoxine réductase FADH 2 NADP+ d. TMP FAD NADPH 2

Biosynthèse de la (désoxy)thymidine par apport de CH 3 par le THF sur le d. UMP et anticancéreux Fluorouracile O HN O d. UMP N O 5 HN - CH 3 d. TMP Thymidylate synthase O N ribose 5’-phosphate N 5, N 10 -méthylènetétrahydrofolate Glycine Sérine 7, 8 -dihydrofolate Sérine Hydroxyméthyl transférase Tétrahydrofolate (THF) NADPH + H+ Dihydrofolate réductase NADP+ - méthotrexate

6) Origine des atomes du noyau pyrimidique La synthèse du noyau pyrimidique est donc complète (Ac Orotique) avant l’addition du PRPP, à la différence des bases Puriques où la biosynthèse du noyau se réalise par additions successives sur le PRPP C 4 H 2 N y N 3 5 C HCO 3 C 2 6 C COO ~ P Carbamyl-P x Gluta. z BASE PYR nucléotide PYR PRPP x PRPP y z nucléotide PUR 1 N Ac. Asp

Schéma général PRPP 2 ATP+CO 2+NH 3 + + Carbamyl P Synthétase ++++ Purines UMP Carbamyl P ASP + Aspartate transcarbamylase PURINES ATP +++ + - CTP Ac Carbamylaspartate dihydroorotase dihydroorotique déshydrogénase PURINES Ac orotique - 5’PRPP ADP UMP Thiorédoxine / - Rib-5 P + ATP PYR UDP Ribonucleotide réductase UTP CTP PRPP synthétase d. UDP d. TMP N 5 -N 10/THF

Régulation biosynthèse Py Glutamine + 2 ATP + HCO 3 Carbamylphosphate synthétase II + carbamylphosphate aspartate + ATP Aspartate transcarbamylase carbamylaspartate orotate Purines Orotate phosphoribosyl transférase PRPP OMP décarboxylase UMP d. TMP d. UDP N 5 -N 10 méthylène THF ribonucléotide réductase UDP UTP CTP -

NH 2 OH C HO C N CH C CH N +H 2 O HO -NH 3 Uracile TPNH +H- TPN+ OH C HO N CH 2 C CH 2 N Dihydro-uracile -H 2 O H 2 O O H 2 N-C-NH-CH 2 -COOH acide - Ureïdopropionique H 2 O H 2 N-CH 2 -COOH + NH 3 + CO 2 - Alanine N CH C CH N Cytosine NH 2 OH C C N HO C N C CH 3 CH +H 2 O -NH 3 HO Methylcytosine *(Méthyl)Cytosine transformée(s) par hydrolyse/désaminante *U et T ont un catabolisme commun : - réduction de la double liaison en 5 -6 - ouverture du cycle entre NH 3 et C 4 - Les produits finaux sont NH 3, CO 2, l’ alanine (pour U et C) et l’acide aminoisobutyrique (pour T) qui sera transformé en acide méthylmalonique ( cf métab des AG/nombres impairs de carbones) C N CH 3 CH Thymine II. Catabolisme des bases pyrimidiques *Pas d’accumulation de déchets issus des Pyr chez l’homme. C N TPNH +H+ TPN+ OH C HO N CH CH 3 C CH 2 N Dihydro-thymine -H 2 O O H 2 O CH 3 H 2 N-C-NH-CH 2 -CH-COOH - Ureidoisobutyric acid H 2 O Acide -Aminoisobutyric + NH 3 + CO 2

Erreur Innée du métabolisme des pyrimidines • L’Acidurie Orotique : – Déficience (autosomique et récessive) en orotate phosphoribosyltransférase et orotidylate décarboxylase anémie mégaloblastique, cristaux d’orotate dans les urines – La déficience lève l’inhibition par le CTP de l’aspartate transcarbamylase – TT : uridine et cytidine pour rétablir le rétrocontrôle

Anti rétroviral

III Biosynthèse des nucléotides Puriques 1) Synthèse de l ’IMP (acide Inosinique) Biosynthèse des nucléotides puriques: 10 étapes dont la première est catalysée par une enzyme allostérique strictement régulée. L ’ensemble mène à l’acide Inosinique Glutamate O -O P O CH 2 O -O O O OH HO -O O P O O- Glutamine P O- O- PRPP glutamyl Aminotransférase (PAT) PRPP HN 1 HC Inosinate (IMP) O -O 2 3 N N 5 C 7 4 9 C 8 CH N P O CH 2 O -O HO - OH NH 2 HO PPi OH 5’-phosphoribosylamine Glycine N 5, N 10 -méthylènetétrahydrofolate AMP GMP O 6 P O CH 2 O -O + - C O Glutamine Bicarbonate Aspartate La première étape: amination du PRPP N 10 -formyltétrahydrofolate par la 5 P-Ribosylpyrophosphate-glut. amido-trfase fait l’objet d’une rétroihibition cumulative par AMP, GMP, et IMP. Nb: il n’existe pas d’activation par les bases pyrimidiques.

- Le nucléotide est constitué d’emblée à partir du PRPP et non après la synthèse du cycle (différent des bases pyr) - les donneurs d’N sont : Glutamine (2), Glycine (1), Aspartate (1) - Les carbones proviennent de: Glycine(2), Ac. Formique (2), CO 2 (1) - Origine des atomes du squelette purique : Glycine HCO 3 C 6 Aspartate N 1 Acide formique - THF N 7 5 C C 2 3 N 4 C Acide formique - 8 C THF 9 N Glutamine

2) de l’IMP à l’AMP par amination en C 6 H -OOC CH 2 C COO- NH N GDP + Pi + H 2 O N HN N + GTP N Fumarate N N N Adénylosuccinate lyase Ribose-P Adénylosuccinate synthétase 6 N N N Ribose-P Adénylosuccinate Asp O 6 NH 2 Adénylate (AMP) - N Ribose-P AMP Désaminase Inosinate (IMP) + NH 3 ATP GTP NB: en cas d ’excès d’ATP, l’activation par l’ATP de l’AMP désaminase régénère l ’IMP pour privilégier la synthèse de GTP (+++)

3) de l’IMP à l’acide guanylique (GMP) par amination en 2 Après oxydation de l’IMP en Ac Xanthylique (XMP), fixation d’une amine sur le C 2 à partir d’une glutamine Fumarate Adénylosuccinate synthétase O Adénylate (AMP) Adénylosuccinate lyase N HN N N Ribose-P Inosinate (IMP) IMP déshydrogénase H 2 O - NAD+ NADH + H+ O N HN N 2 2 O O Gln Glu + AMP +PPi + ATP HN NH N GMP synthétase Ribose-P Xanthylate (XMP) H 2 N N N Ribose-P Guanylate (GMP)

4) Régulation de la biosynthèse des nucléotides puriques ATP - AMP Nucléotides pyrimidiques Ribose 5’-phosphate PRPP synthétase - Gln Glu PRPP glutamyl aminotransférase 5’-phosphoribosylamine Xanthylate GMP IMP Adénylo succinate AMP Désaminase AMP GDP ADP GTP ATP -

Régulation globale de la synthèse des nucléotides (PUR + PYR) - synthèse du 5’ PRPP fonction : -1) des apports en glucose (Ribose 5 P: facteur limitant) + -2) rétroinhibition par les bases Pur. et Pyr. Régulation globale des PUR (A+G) - feed back - des bases ADP, AMP, ou GTP, GDP sur la 5’PRPP glutamine amino transferase Balance entre les Bases Puriques (A/G): régulation croisée à partir de l’IMP - un excès de la voie AMP/ADP/ATP => 4 effets : Inhibition de l’adénylo succinate synthétase Activation de l’AMP désaminase Activation de la guanosine mono. P synthétase Inhibition de l’APRTase (cf voie recyclage) - un excès de la voie GMP/GDP/GTP => 4 effets : Inhibition de l’Inosinique déshydrogénase Inhibition de l’AMP désaminase Activation de l’Adénylosuccinate synthétase Inhibition de l’HGPRTase (cf voie recyclage) NB: régulation des bases Pyrimidiques : Carbamyl-P-synthétase (via PRPP; Pur; UMP)

5) Recyclage des bases et nucléosides puriques a) La récupération des nucléosides puriques est négligeable : uniquement l’adénoside et la désoxy-adénosine grâce à l’adénosine kinase Adénosine AMP ATP ADP En revanche l ’adénosine kinase dans les tissus périphériques assure la fonction très importante de resynthèse de l’AMP à partir de l’adénosine qui leur est adressée par le foie. b) Réactions de recyclage des bases puriques (++++): * APRT (Adénine-P ribosyl Tfase) A. P. R. T. Adénine Adénosine 5’PRPP P ~ P * HGPRT (Hypoxanthine -Guanine- Phosphoribosyl Tfase AMP

Guanine H. G. P. R. T. 5 ’PRPP Hypoxanthine 5 ’PRPP GMP P ~ P IMP Conclusions - Les bases pyrimidiques ne sont pas recyclées malgré des besoins identiques => Biosynthèse «de novo» des Pyr >>> Pur - La biosynthèse des Pyr est activée par les Pur mais pas l’inverse - Le recyclage des bases Pur est intense dans les tissus à renouvellement rapide: Lc, érythroblastes, fibroblastes, hépatocytes - Le recyclage génère une importante économie d’énergie: synthèse « de novo » d’AMP consomme 7 liaisons riches en énergie, et 8 pour celle de GMP, tandis que le recyclage seulement 2.

IV. CATABOLISME DES ACIDES NUCLEIQUES & NUCLEOTIDES -1) Catabolisme des acides nucléiques Acides nucléiques Hydrolyse acide /enzymatique (exo-, endo-, Dnases, Rnases nucléases) Nucléotides Phosphatase Acide Phosphorique Nucléosides Nucléosidase Base azotée Ose

-2) Catabolisme et récupération des nucléotides Pur (essentiellement hépatique) AMP désaminase IMP Adénosine kinase APRTase PRPP GMP 5’-nucléotidase HGPRTase Pi Adénosine Pi ADA Inosine Purine Nucléoside Phosphorylase HGPRTase Pi Guanosine PRPP PNP Ribose Guanine Hypoxanthine Adénine NAD+ NADH O 2 H 2 O 2 O 2. H 2 O NH 3 Guanase Xanthine oxydase Xanthine - NAD+ Allopurinol O NADH NH HN O O NH NH Allantoïne O 2 H 2 O 2 O 2. Acide urique (primates, reptiles) O Uricase H 2 N O 2 H 2 O+ O 2 C H 2 O 2+ CO 2 CH NH NH O NH

Voie de récupération et dégradation des bases puriques PAT: PRPP glutamyl amino Tfase

Chez l ’homme, le catabolisme complet des bases puriques mène à l’acide urique par action successive : 5’nucléotidases, Purine nucléoside phosphorylase (PNP), Xanthine oxydase; essentiellement hépatocytaire, rénal et accessoirement intestinal. NB: absence d’adénase (alors qu’il existe une guanase), ce qui rend l’adénosine désaminase (ADA) très limitante. Xanthine et hypo. Xanthine issues de la dégradation de GMP et AMP, quittent les tissus périphériques circulation sanguine foie, rein et intestin. En revanche Adénine et guanine ne sont pas exportées Au niveau hépatique, l’hypoxanthine, sous l ’effet de l’HGPRT, redonne l’IMP, puis l’AMP, puis l’adénosine qui est exportable vers les tissus périphériques.

V Intérêt en pathologie V. 1. La Goutte • Tophus : dépôt péri articulaire et sous cutané d’urate de Na • Arthropathie goutteuse inflammatoire (ténosynovite, bursite, cellulite) – monoarthrite métatarso-phalangienne du gros orteil l’acide urique interagit avec les plaquettes inflammations thromboses veineuses • Néphro- ou urolithiases (cristallisation Ac Urique dans l’urine filtrée à p. H acide) • IRC avec HTA • TT : Colchicine puis Allopurinol, alcalinisation des urines

Uricémie Nle : 150 – 400 μmole/L (urates >>> ac urique) les maladies goutteuses Physiopathologie : 2 mécanismes - A. 1. Diminution de l’élimination rénale 75% Uricémie augmentée, uricurie diminuée. Deux types: - Primaire idiopathique - Secondaire Réduction de la masse rénale fonctionnelle (maladie rénale chronique) Insuffisances glomérulaires, réduction de la filtration glomérulaire (déplétion volumique, sténose des artères rénales, diabète insipide néphrogénique, …) Réduction de la clairance de l’acide urique: hypertension; hyperparathyroïdies, SIADH, syndrome de Down, néphropathie toxique (Plomb), sarcoïdose, diminution iatrogène de la secrétion tubulaire distale (diurétiques: furosémide ou laxilix; salicylates à faible dose, éthambutol…)…

- A. 2. Excès de formation 25% Uricémie et uricurie augmentées. Non expliqué par les seuls apports exogènes: a) secondaire 10% : grands renouvellements tissulaires : Psoriasis, maladies myéloet lympho-prolifératives, leucémies, maladie de Paget, carcinomatoses, anémies hémolytiques chroniques, maladie de Gaucher; production augmentée de ribose 5 P: glycogénose de type I ou maladie de von Gierke, la surcharge en glycogène par déficit en glucose 6 -phosphatase s’associe à une hyperuricémie marquée dès l’enfance génératrice d’arthropathies goutteuses et de déficits rénaux précoces. b) primitives 15%: augmentation de la synthèse de novo des purines, maladies héréditaires affectant surtout les hommes (95%) - goutte familiale de l’adulte * Mutation du gène 5’PRPP synthétase site catalytique hyperactif ou site de régulation insensible au rétrocontrôle inhibiteur, de transmission liée à l’X Les enfants mâles et les hommes jeunes développent une hyperuricémie avec urolithiase et goutte. * Mutation du gène 5 ’PRPP glutamyl-aminotfase devenu insensible aux rétroinhibitions AMP, GMP et IMP.

-goutte primaire de l ’enfant : maladie de Lesh Nyhan Déficit sévère en HGPRT lié au chromosome X Voie de récupération des bases puriques insuffisante Concentrations insuffisantes en acides guanylique, inosinique et adénylique lèvée d’inhibition de la PAT production exagérée primaire de bases puriques. Clinique: garçon, mouvements anormaux (choréo-athétose), tophus, retard mental++, automutilation Diagnostic biochimique : hyperuricémie élevée + forte augmentation de l’excrétion urinaire de l’acide urique + concentration accrue de PRPP + déficit de l’activité HGPRT sur lysat de globules rouges, leucocytes, cellules amniotiques (diag prénatal).

Traitement de la goutte Aiguë: Les crises de goutte sont traitées par les anti-inflammatoires non stéroïdiens (inactivation de la voie de la cyclo-oxygénase) et la colchicine qui bloque le cytosquelette des cellules inflammatoires, inhibant leur migration et leur activation. Ces deux types de traitement ont pour but d’arrêter la libération des médiateurs inflammatoires. Chronique: Le traitement de fond peut être entrepris en tenant compte des complications de l’hyperuricémie. L’allopurinol est le traitement de choix: – 1) inhibe la xanthine-oxydase et – 2) Réduit la biodisponibilité du PRPP réduit la vitesse de synthèse de novo des bases puriques. N 6 1 2 3 N 5 4 7 8 N N C N Le probénécide augmente l’excrétion de l’acide urique mais ces drogues uricosuriques sont généralement contre-indiquées en cas d’urolithiase, une production exagérée primaire d’acide urique avec une élimination urinaire importante d ’acide urique et d’insuffisance rénale. Règles hygiéno-diététique: pas d’amaigrissement rapide qui augmente le catabolisme des bases puriques et la production d’acide urique; entretien d ’une bonne diurèse par la prise de boissons abondantes et peu chargées en sels.

Hypo Uricémie • Hypo uricémie : – Déficit de production : • déficits en XO, PRPP synthétase • Insuffisance hépatique • Allopurinol – Excrétion augmentée : • Troubles rénaux : – – Déficits tubulaires Uricosuriques Anticoagulants coumariniques SIADH

B) Les hypo-uricémies Diminution de la production de l’acide urique et/ou associées à une excrétion augmentée de l’acide urique. 1) Xanthinurie Maladie autosomale récessive rare: Déficit sévère en Xanthine oxydase associée avec une hypo-uricémie, une hyper. Xanthine et hypoxanthinémie et une excrétion excessive de xanthine et d’hypoxanthine. Formation de calculs urinaires de xanthine, myopathie modérée et dépôts synoviaux de cristaux. 2) Déficit en Adénosine Dé-Aminase (ADA) Transmission selon un mode autosomal récessif. Lymphopénie B et T avec hypogammaglobulinémie, conséquence d’une accumulation cellulaire et excrétion de désoxyadénosine et d’adénosine. La désoxyadénosine triphosphate est un inhibiteur puissant de la ribonucléotide réductase et inhibe la polymérisation de l’ADN cassures des brins d’ADN lymphopénie B et T. Les enfants touchés meurent d’infections dans la première année.

3) Déficit en Purine Nucléoside Phosphorylase (PNP) L’enzyme catalyse la phosphorylation de l’inosine en hypoxanthine. Son déficit, transmis de façon autosomique et récessive, provoque une accumulation d’inosine et de d. GTP inhibiteur de la ribonucléotide réductase défaut de synthèse d’ADN lymphopénie T isolée Enfants présentant des infections respiratoires et virales. 4) Déficit en 5 ’nucléotidase (5’NT) L’enzyme catalyse la transformation de l’acide adénylique en adénosine. Son déficit des hypogammaglobulinémie liés à l’X. arrêt de la maturation du Lc B 5) Déficit en adénine-phosphoribosyltransférase (APRT) Transmise sur un mode autosomal récessif, le déficit sévère présent chez les homozygotes provoque la formation de calculs rénaux de 2, 8 -dyhydroxyadénine, dérivés de l’adénine formés par l’action de la xanthine-oxydase. La maladie s’exprime dès l’enfance par des poussées lithiasiques +/- insuffisance rénale aiguë. Traitement: administration d’un inhibiteur de la XO, l’allopurinol, chez les patients ne présentant pas d’insuffisance rénale.

6) Les autres hypo-uricémies Déficit de production Déficit enzymatique : - xanthine oxydase - PRPP-synthétase Excrétion augmentée Troubles rénaux - déficits tubulaires : isolé, généralisés (syndromes de Franconi) Insuffisance hépatique sévère - Médicaments uricosuriques : probénécide, phénylbutazone Médicaments : allopurinol - Anticoagulant coumarinique - SIADH : augmentation de la filtration glomérulaire, diminution de la réabsorption tubulaire du Na+ et des urates.

Maladies Héréditaires du métabolisme des Purines Enzyme Clinique Transmission Goutte PRPP synthétase Surprod. + hyperexcr. Pur R lié à l’X Goutte PAT Surprod. + hyperexcr. Pur AR Goutte HGPRTase (Xq 26 -27) Surprod. + hyperexcr. Pur Déficit partiel R lié à l’X Lesh-Nyhan HGPRTase (Xq 26 -27) Surprod. + hyperexcr. Pur, retard mental, automutilation Déficit total R lié à l’X Immuno. Def ADA (20 q 13) Déficit combiné B et T + désoxyadénosinurie AR Immuno. Def PNP (14 q 13) AR Immuno. Def 5’NT Déficit isolé T lc + (désoxy)inosinurie et guanosinurie arrêt maturation B lc Hypo. Gammaglob Uro-lythiase APRT Lithiase 2, 8 dihydroxyadénine AR Xanthinurie XO Xantholithiase AR Affection Hyper/Hypouricémie Lié à l’X