METABOLISME DES ACIDES GRAS S A HAMMA Introduction
METABOLISME DES ACIDES GRAS S. A HAMMA
Introduction 1 Les acides gras ont un triple rôle : � Structural - Phospholipides , glycolipides membranaire. � Fonctionnel - Des dérivés d’acides gras sont des messagers (diacylglycérol) et des modulateurs (prostaglandines et leucotriènes) cellulaires. � Energétique - la β-oxydation, en aérobiose source d’énergie (sauf les tissus gluco- dépendants) +++muscles et myocarde , foie, tissu adipeux . --- cortex rénal, testicules….
Introduction 2 � La majorité des acides gras sont exogènes. � Synthèse endogènes à partir de l’acétyl-Co. A Foie Tissu adipeux Glande mammaire � Le niveau de synthèse est bas, sauf dans certaines circonstances nutritionnelles : régime hyperglucidique. � Le foie et le tissu adipeux peuvent remanier les acides gras (exogènes ou endogènes) par élongation et/ou désaturation.
Introduction 3 Le métabolisme des acides gras comprend : � Le catabolisme par β-oxydation en acétyl-Co. A. � La synthèse à partir de l’acétyl-Co. A. � Les réactions d’élongation et / ou désaturation
La β-oxydation 1 Origine des acides gras Triglycérides Chylomicrons intestinaux VLDL hépatiques Tissus adipeux lipoprotéine lipase plasmatique Triglycéride lipase Acides gras β-oxydation
La β-oxydation 1 La β-oxydation = hélice de Lynen : la voie du catabolisme oxydatif aérobie des acides gras (Acyl-Co. A) en d’acétyl-Co. A. • Oxydatif : par prélèvement d’atomes d’hydrogène (sont accepteurs les NAD et FAD). • Aérobie : en présence d’oxygène. Toutes les enzymes catalysant cette voie sont mitochondriales. Dans le foie et les reins, la β-oxydation a lieu également dans les peroxysomes).
La β-oxydation 2 Etapes préliminaires 1 - Activation des acides gras 2 - Transfert intra-mitochondrial des acyl-Co. A
La β-oxydation 3 Etapes préliminaires 1 - Activation des acides gras Acyl-Co. A synthétase R-CH 2 -COOH + ATP + HSCo. A R-CH 2 -CO~SCo. A + AMP + PPi Pyrophosphatase PPi +H 2 O 2 Pi
La β-oxydation 4 Etapes préliminaires Membrane interne mitochondriale est imperméable aux acyl-Co. A Navette de la carnitine
La β-oxydation 5 Etapes préliminaires N. B: Déficits en transférase et translocase altération de l’oxydation des acides gras
La β-oxydation 5 β-oxydation ou hélice de Lynen ß-oxydation Séquences formées de 4 réaction Acide gras Cn Sens α ω Acide gras Cn-2 Acétyl-Co. A Oxydation par FAD hydratation Oxydation par NAD Coupure ( thiolyse ) par Co. A
La β-oxydation 6 β-oxydation ou hélice de Lynen
La β-oxydation 7 β-oxydation ou hélice de Lynen
La β-oxydation 8 β-oxydation ou hélice de Lynen RÉPÉTITION DU CYCLE DE Β-OXYDATION
La β-oxydation 9 β-oxydation ou hélice de Lynen Molécules d’intérêt biologique DEVENIR DE L’ACÉTYL-COA CO 2+H 2 O
La β-oxydation 10 β-oxydation ou hélice de Lynen Certains acides gras nécessitent des étapes supplémentaires pour leur dégradation Acides gras saturés à nombre Impair de carbones Acides gras insaturés
La β-oxydation 11 β-oxydation ou hélice de Lynen ACIDES GRAS SATURÉS À NOMBRE IMPAIR DE CARBONE Succinyl-Co. A CYCLE DE KREBS
La β-oxydation 12 ACIDES GRAS INSATURÉS EX: ACIDE LINOLEIQUE C 18 : 2Δ 9, 12 Cis-delta 3 -Cis-delta 6 - Diénoyl-Co. A 3, 2 -Enoyl-Co. A isomérase Trans-delta 2 -Cis-delta 6 - Diénoyl-Co. A Acétyl-Co. A Cis-4 -Enoyl-Co. A Trans-delta 2 -Cis-delta 4 - Diénoyl-Co. A
La β-oxydation 13 Trans-delta 2 -Cis-delta 4 - Diénoyl-Co. A Trans-delta 3 -Enoyl-Co. A Trans-delta 2 -Enoyl-Co. A
La β-oxydation 13 BILAN ENERGETIQUE
La synthèse 1 La synthèse des acides gras à partir de l’acétyl-Co. A fait appel à trois mécanismes distincts, à localisation intracellulaires différents : - La synthèse cytosolique ou voie de Wakil à partir de l’acétyl-Co. A jusqu’au palmitoyl-Co. A (C 16). - L’élongation mitochondriale allongeant au-delà de C 16 les acides gras préformés dans le cytosol. - L’élongation et la désaturation microsomales formant les acides gras insaturés.
La synthèse 2 La synthèse cytosolique Les substrats de la synthèse du palmitoyl-Co. A - L’acétyl-Co. A - L’ATP - Le NADPH, H+ Origine de l’acétyl-Co. A - La glycolyse surtout. - Le catabolisme d’acides aminés (lors des régimes hyperprotidiques).
La synthèse 3 La synthèse cytosolique Transport du radical Acétyle de la matrice dans le cytosol par le citrate
La synthèse 3 La synthèse cytosolique Transport du radical Acétyle de la matrice dans le cytosol par le citrate
La synthèse 4 La synthèse cytosolique Malate déshydrogénase � OAA + NADH, H+ Malate + NAD + Enzyme malique � Malate + NADP+ Pyruvate + CO 2 + NADPH, H + Pyruvate carboxylase � Pyruvate + CO 2 + ATP + H 2 O OAA + ADP + Pi + 2 H+ Somme des réactions NADP+ + NADH, H+ +ATP + H 2 O NADPH, H+ + NAD++ ADP + Pi + H+
La synthèse 5 La synthèse cytosolique �L’origine du NADPH, H+est triple : - La décarboxylation oxydative du malate en pyruvate (surtout dans le tissu adipeux) - Les 2 premières réactions de la voie des pentoses phosphate (surtout dans le foie et les glandes mammaires en période de lactation). - La réaction catalysée par l’isocitrate déshydrogénase cytosolique (réaction mineure).
La synthèse 6 La synthèse cytosolique � Tansformation de l’acétyl-Co. A en malonyl-Co. A l'acétyl-Co. A carboxylase CH 3 -CO~SCo. A + CO 2 + ATP HOOC-CH 2 -CO~SCo. A + ADP + Pi Réaction irréversible , c’est l’étape qui engage la synthèse des AG
La synthèse 7 La synthèse cytosolique Cycle d’élongation des acides gras Acide gras synthase
La synthèse 8 La synthèse cytosolique
La synthèse 9 La synthèse cytosolique Réaction 1 Transfert du groupement acétyl de l’acétyl-Co. A sur le SH de la β-cétoacylsynthase. Enzyme : Acétyl transacylase. 2 Réaction 2 Transfert du groupement malonyle du malonyl-Co. A sur le SH de de l’ACP. Enzyme : malonyl transacylase. 1
La synthèse 10 La synthèse cytosolique Réaction 3 Condensation des groupements acétyl et malonyle en groupement acétoacyle (β-cétoacyl) lié au –SH de l’ACP, avec élimination d’une molécule de CO 2, réaction irréversible. Enzyme : β-cétoacylsynthase. 6 5 β-cétoacyl 4
La synthèse 11 La synthèse cytosolique 6 β-cétoacyl 4 β- hydoxyacyl 5 Trans-Δ 2 -énoyl. Butyryle 6 5 4
La synthèse 12 La synthèse cytosolique
La synthèse 13 La synthèse cytosolique
La synthèse 14 L’élongation mitochondriale �La palmitoyl-Co. A, après passage dans la matrice mitochondriale grâce à la navette de la carnitine, poursuit son élongation par simple réversion de la β oxydation (la seule différence est la dernière réaction d’oxydoréduction : le NADP remplace le FAD), l’acétyl -Co. A étant donneur d’unités dicarbonées.
La synthèse 15 L’élongation et la désaturation microsomales �Face luminale du réticulum endoplasmique lisse. �Elongation catalysée par des élongases. - Donneur d’unités dicarbonéesl: le malonyl-Co. A. - Coenzyme réducteur : le NADPH, H+. �Désaturations par des acyl-Co. A désaturases. �La première double liaison est créée en position 9. Le palmitoyl-Co. A (C 16 : 0) palmitoléoyl-Co. A (C 16 : 1 Δ 9) le stéaroyl-Co. A (C 18 : 0) oléoyl-Co. A (C 18 : 1).
La synthèse 16 �Chez les animaux : doubles liaisons entre la Δ 9 et l’atome de carbone carboxylique. �Chez les végétaux, elles peuvent être introduites également entre le Δ 9 et l’atome de carbone méthylique. �le linoléate et l’α-linolénate (précurseur des eicosanoïdes) ne peuvent être synthétisés chez les animaux = AG indispensables, leur besoin est couvert par les lipides d’origine végétale.
La synthèse 17 L’élongation et la désaturation microsomales linoléate , α-linolénate - Δ 6 désaturation - Elongation - Δ 5 déaturation ω-6 et ω-3 acide eicosatrienoïque (C 20 : 3Δ 8, 11, 14) eicosatetranoïque(C 20 : 4Δ 5, 8, 11, 14)(acide arachidonique) eicopentanoïque(C 20 : 5Δ 5, 8, 11, 14, 17) précurseurs des eicosanoïdes (prostaglandines, prostacyclines, thromboxane et leucotrènes).
Régulation de la synthèse des acides gras 1 l’énergie des glucides en excès La capacité de stockage énergétique sous forme glucidique (glycogène) est limitée La disponibilité en substrats d’origine glucidique L’activité de l’acétyl-Co. A carboxylase Stockage sous forme lipidique (acides gras) dans le tissu adipeux.
Régulation de la synthèse des acides gras 2 1 - Disponibilité en substrats d’origine glucidique - Acétyl-Co. A Pyruvate d’origine glycolytique. - ATP Oxydation de l’acétyl-Co. A dans le cycle de l’acide citrique - NADPH, H+ Voie de pentoses phosphate (moitié). Insuline Hormone de l’état post-prandial Facilite la pénétration du glucose dans l’adipocyte Transporteur GLUT 4 insulinodépendant Accélère la glycolyse
Régulation de la synthèse des acides gras 3 2 - De l’activité de l’acétyl-Co. A carboxylase § Catalyse la réaction limitante de la synthèse. Acétyl Co. A + CO 2 + ATP Malonyl Co. A + ADP + Pi § Enzyme soumise à: a- un contrôle allostérique b-une régulation par modification covalente
Régulation de la synthèse des acides gras 4 2 - De l’activité de l’acétyl-Co. A carboxylase a- Le contrôle allostérique Protomère inactif Polymère filamenteux actif
Régulation de la synthèse des acides gras 5 2 - De l’activité de l’acétyl-Co. A carboxylase a- Le contrôle allostérique Citrate Isocitrate Besoins cellulaires satisfaits Excès d’ATP Isocitrate -déshydrogénase α -cétoglutarate ↑ ↑ Citrate OAA + acétyl-Co. A Acétyl-Co. A carboxylase Cytosol - Phosphofructokinase I Voie des pentoses phosphate NADPH, H+ G 6 P
Régulation de la synthèse des acides gras 6 2 - De l’activité de l’acétyl-Co. A carboxylase b-une régulation par modification covalente
Régulation de la synthèse des acides gras 7 Régulation de l’activité de l’acétyl-Co. A carboxylase
Régulation de la synthèse des acides gras 8 2 - De l’activité de l’acétyl-Co. A carboxylase b-une régulation par modification covalente Triglycérides Tissu adipeux Période post-prandiale + Synthèse des acides gras ↑↑Rapport insuline/glucagon ↑↑ Charge glucidique Malonyl-Co. A Carnitine acyl- transférase I Inhibition ß-oxydation.
Régulation de la synthèse des acides gras 9 2 - De l’activité de l’acétyl-Co. A carboxylase b-une régulation par modification covalente Tissus consommateurs d’acides gras ( muscles et myocarde) Période de jeûne ou activité physique ↓↓Rapport insuline/glucagon Adrenaline Acides gras lipolytiques Acétyl-Co. A carboxylase ↓↓ Malonyl-Co. A ß-oxydation Carnitine acyl- transférase I
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