METABOLISME BILIRUBIN SIKLUS ENTEROHEPATIK SRI WAHYUNI BAGIAN BIOKIMIA

METABOLISME BILIRUBIN & SIKLUS ENTEROHEPATIK SRI WAHYUNI BAGIAN BIOKIMIA FK UNIV. MALIKUSSALEH

PENDAHULUAN Bilirubin: end product dari perombakan heme Sumber produksi: dari haem-containing proteins yang berasal dari sumber eritroid dan non-eritroid. Sumber eritroid utama (80%): degradasi hemoglobin eritrosit tua di dalam Sistem Retikulo Endotelial, tetapi ada kontribusi signifikan dari heme dan hemoglobin bebas yang dihasilkan namun tidak terikat pada sel darah merah matur (ineffective erythropoiesis). 20% produksi bilirubin/hari berasal dari hemoprotein lain terutama yang berasal dari hati. Contoh: cytochromes, catalase, peroxidase and tryptophan pyrrolase.

CONT. . Sekresi bilibirubin oleh sel hepatosit 800 -1000 L/hari ~ 4 mg/Kg. BB per hari p. H 7. 6 – 8. 6 Komponen: air, garam empedu, kolesterol, fosfolipid (lesitin), pigmen empedu dan beberapa ion. Fungsi: emulsifying lemak

THE FATE OF ERYTHROCYTE Life span dalam aliran darah: 60 - 120 hari Senescent RBCs akan difagositosis atau lisis Lisis dapat terjadi di ekstravaskular (RES) atau intravaskular

KATABOLISME HEME Heme diuraikan dalam mikrosom sel retikuloendotel oleh sistem heme oksigenase. Oksigen ditambahkan pada jembatan a-metenil antara pirol I dan II. Produk yg terbentuk adalah biliverdin IX-a. 6 Biliverdin IX-a akan direduksi jadi bilirubin.

MEKANISME ENZIMATIK UNTUK PEMBENTUKAN BILIRUBIN

IKATAN HIDROGEN BILIRUBIN IXΑ Paparan kulit terhadap cahaya merubah konfigurasi geometrik bilirubin → merusak ikatan hidrogen → eksresi bilirubin tidak terkonjugasi dalam empedu Dasar untuk fototerapi

9 KATABOLISME HEME

10 KATABOLISME HEME

1. Bilirubin diambil oleh sel parenkim hepar. 2. Konjugasi bilirubin dalam retikulum endoplasma halus. 3. Sekresi bilirubin terkonjugasi ke dalam empedu. 11 METABOLISME BILIRUBIN DI HEPAR

1. AMBILAN BILIRUBIN OLEH HEPAR Bilirubin sukar larut dalam plasma, maka senyawa ini harus berikatan nonkovalen dengan albumin. Bilirubin dilepas dari albumin oleh sinusoid hepatosit oleh sistem pengangkutan yang difasilitasi. 12 Ambilan bilirubin ini tergantung pada umpan-balik negatif dari ekskresi bilirubin oleh lintasan berikutnya.

2. KONJUGASI BILIRUBIN Tujuan konjugasi adalah supaya bilirubin berbentuk polar. Bilirubin akan dikonjugasi dengan asam glukuronat oleh enzim; 2 isoform enzim glukuronosiltransferase Enzim ini dapat diinduksi oleh fenobarbital. 13 Intermediat bilirubin monoglukuronida menjadi dominan pada ikterus obstruktif.

2. KONJUGASI BILIRUBIN Donor glukuronat ialah: UDP-glukosa dehidrogenase UDP-glukosa UDP- asam glukuronat 2 NADH+2 H+ 14 2 NAD+

KONJUGASI BILIRUBIN Bilirubin indirect

3. SEKRESI BILIRUBIN Sekresi bilirubin diglukuronida ke dalam empedu melalui transportasi aktif. Normalnya, bilirubin diglukuronida saja yg disekresikan ke dalam empedu. Bilirubin tak-terkonjugasi dapat ditemukan dalam empedu pada pasien yang telah menjalani fototerapi. 16 Selanjutnya, bilirubin diglukuronida akan diekskresikan ke duodenum.

BILIRUBIN DLM USUS Dalam lumen ileum terminalis, glukuronida akan enzim bakteri b-glukuronidase. dilepas oleh Pigmen tsb selanjutnya direduksi oleh flora feses menjadi tetrapirol tak berwarna urobilinogen. Sebagian besar urobilinogen tidak berwarna, tetapi akan teroksidasi menjadi urobilin yg berwarna. 17 Warna feses berubah menjadi lebih gelap bila terpajan oleh udara, karena oksidasi sisa urobilinogen menjadi urobilin.

EKSRESI BILIRUBIN

• Sebagian kecil urobilinogen diabsorpsi kembali oleh sirkulasi darah untuk dibawa ke hepar. • Dari hepar, urobilinogen disekresikan kembali ke dalam lumen usus. • Pada pembentukan pigmen berlebihan atau penyakit hepar, urobilinogen akan diekskresikan juga ke dalam urine. 19 SIKLUS UROBILINOGEN ENTEROHEPATIK

JAUNDICE (IKTERUS) • Kadar bilirubin plasma normal: 17 μmol/L (≈ 1 mg/d. L) • Kadar > 30 μmol/L (≈ 1. 8 mg/d. L) → ikterus/jaundice • Tipe ikterus: 1) Pre hepatik: • Hemolisis • UCB (unconjugated bilirubin) meningkat

2) Intrahepatik: • Etiologi: toksin atau infeksi hati (hepatitis); defisiensi sistem glukoronistransferase pd neonatus (Crigler Najjar Syndr); inhibisi kerja glukoronitransferase oleh steroid; gangguan sekresi bilirubin ke kanalikuli biliaris • Menganggu konjugasi dan transpor bilirubin

3) Post hepatik: • Gangguan aliran empedu karena obstruksi pada duktus empedu • Meningkatnya kadar bilirubin terkonjugasi dan alkalin fosfatase

NEONATAL HYPERBILIRUBINEMIA • ‘physiological jaundice of the neonate’ • Penyebab: üBanyaknya Hb → ↑ produksi bilirubin ü rendahnya kadar albumin plasma → ↓ transpor ke hepar ü kecepatan konjugasi rendah → UDP glukuronida rendah dan imaturitas enzim konjugasi UDP-GT üAparatus sekretori bilier imatur

NEONATAL HYPERBILIRUBINEMIA ü tidak adanya bakteri → ↓ pemecahan bilirubin tereduksi & meningkatkan dekonjugasi bilirubin di atau monoglukoronida menjadi UCB dengan peningkatan sirkulasi enterohepatik → potensi toksik ü otak sensitive terhadap UCB → kernikterus