Metabolik Hastalklara Yaklam Do Dr F Tuba Eminolu

Metabolik Hastalıklara Yaklaşım Doç Dr. F. Tuba Eminoğlu Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ABD Metabolizma Hastalıkları BD 1

SUNUŞ PLANI Ne zaman metabolik hastalık düşünmeliyiz ? Sınıflama Tanı ? Tanım ve sıklık Tedavi ? Ne zaman metabolik hastalık Prognoz ? düşünmeliyiz? Sınıflama Klinik ve laboratuar bulguları Ayırıcı tanı, vaka örnekleri Metabolik tetkikler Tedavi 2

Doğumsal Metabolizma Hastalıkları Bu hastalıklar ilk kez 1908 yılında Garrod tarafından tanımlanmıştır Tek tek ele alındığında her biri nadir gibi görünürlerse de, hepsi birlikte değerlendirildiğinde önemli bir grup oluştururlar 3

Gen G 1 G 2 Enzim E 1 E 2 Substrat A B G 3 C G 4 E 3 (C 3) D E 4 E X Kalıtsal 1 - metabolik hastalık modeli Gerekli spesifik son ürün üretilemez Bozuk enzimin göstergesi olan prekürsörler birikir, toksik etki gösterebilirler Normal alterne yollarda aktivite artar normal metabolitler artar 4

Doğumsal Metabolizma Hastalıkları Ülkemizde akraba evliliği ve doğum oranı yüksek Genelde 1: 10 000 sıklıkla görülen fenilketonüri ülkemizde 1: 3000 -4000, 1: 60000 sıklıkla görülen biotinidaz eksikliği 1: 11000 Vakaların birçoğuna tanı konulamamakta 5

Metabolik Hastalıkların Tanısı Neden Güçtür? İlk olarak benzer tablo yaratan ve daha sık gözlenen patolojilerin düşünülmesi Kalıtsal hastalıkların doğumu takiben bulgu vereceğinin düşünülmesi Tanı için metabolik yolaklarla ilgili geniş bilgiye ihtiyaç olduğunun düşünülmesi Otopsi bulgularıda genellikle nonspesifik olması

Metabolik hastalıkların ortaya çıkış şekilleri § YD döneminde akut semptom ve bulgularla § Daha geç olarak akut veya tekrarlayan semptomlarla (ataksi, kusma, asidoz, koma) § Kronik ilerleyici nörolojik semptomlarla (hipotoni, kas güçsüzlüğü, gelişme geriliği) § Bir organa özel devamlı semptom ve bulgularla (kardiomyopati, hepatomegali) 7

Kimlerde Metabolik Hastalıklar Düşünelim? 8

ÖYKÜ Gebelik Annenin sağlığı HELLP, AFLP Aile öyküsü Akrabalık Açıklanamayan yenidoğan ve süt çocuğu ölümü Benzer hastalık Özgeçmiş Tekrarlayan asidoz, hipoglisemi, akut ensefalopati atakları Bazı besinlere karşı tahammülsüzlük Kendine zarar verici davranışlar Psikiyatrik semptomlar Nöbet geçirme Hafif geçirilmesi gereken çocukluk çağı hastalıklarında ya da aşı sonrası irritabilite, konvülziyon, ataksi gözlenmesi Gelişme geriliğinin tipi Mental gerilik Kazanılmış becerilerin kaybı Hipotoni Konuşma gecikmesi 9

Doğumsal metabolik hastalıkların yenidoğan dönemi bulguları Beslenme güçlüğü Kusma Dehidratasyon Sepsis Özel koku Solunum güçlüğü Sarılık Konvülziyon Hipotoni Letarji, koma Hidrops fetalis Fasial dismorfizm Hepatomegali Katarakt Ani ölüm 10

Doğumsal metabolik hastalıkların süt çocukları ve çocuklardaki bulguları Akut ve tekrarlayan semptomlar Tekrarlayan kusma, letarji, koma, ataksi Hızlı soluk alıp verme, konvülziyon Ensefalopati Kronik ilerleyici genel semptomlar Motor ve mental gerilik, davranış bozuklukları Hipotoni, hipertoni, opistotonus Özel koku, miyopati Mikrosefali, makrosefali, hidrosefali 11

Doğumsal metabolik hastalıkların süt çocukları ve çocuklardaki bulguları-2 Özgül bir organı ilgilendiren semptomlar Kardiyomiyopati Dismorfik görünüm Gözde lens, retina bozuklukları, katarakt Organomegali Nedeni açıklanamayan karaciğer hastalığı Renal semptomlar Saç, tırnak ve deride değişiklikler İskelet değişiklikleri 12

Fizik inceleme § § § Hipotoni, hipertoni Koma Sarılık Gelişme geriliği Katarakt, glokom, lens subluksasyonu Dismorfizm, atipik yüz, kaba yüz görünümü Sebore, fotosensitif cilt lezyonu İskelet anomalisi Miyopati, ataksi Tromboembolik olay, gangren Apne, respiratuvar distres 13

Sınıflama 1. İntoksikasyon tablosu 2. Enerji eksikliği tablosu 3. Hücre içi metabolizma bozuklukları 14

1. İntoksikasyon tipi hastalıklar Başlangıçta hastanın sağlıklı göründüğü semptomsuz dönem Üre döngüsü hastalıkları Organik asidemiler (metilmalonik, propiyonik, izovalerik asidemi) Aminoasidopatiler (PKU, MSUD, homosistinüri, tirozinemi) Toksik metabolitlerin birikimi (saatler/aylar) Akut/kronik intoksikasyon tablosu, tekrarlayan metabolik ataklar Kusma, letarji, koma, karaciğer yetersizliği Asidoz, ketozis, hiperamonyemi, hipoglisemi Yağ asidi oksidasyon defektleri (Özellikle uzun zincirli yağ asidi oksidasyon defektleri) Galaktozemi Herediter fruktoz intoleransı 15

FENİLKETONÜRİ Fenilalanin hidroksilaz enzimi aktivitesinin yokluğu sonucu gelişen, erken dönemde tedavi edilmediğinde ağır motor ve mental gerilik ile karakterize, OR geçişli bir hastalık İlk kez 1934' de tanımlanmış, 1963 'da Guthrie testi ile taramaları başlamış Klasik FKÜ’ de FA hidroksilaz aktivitesi yok veya çok az 16

Fenilalanin metabolizması Diyet proteini Doku proteini H 4 biopterin H 2 biopterin Diyet proteini Doku proteini Tirozin Fenilalanin O 2 Fenilalanin Hidroksilaz H 2 O Tiroksin Fenil laktik asit, Fenil pürivik asit, Fenil asetik asit İdrarda fare sidiği, küf kokusu CO 2+H 2 O Melanin Epinefrin 17

Gen 12. Kromozomda (q 22 -q 24. 1) yer alır. Her yıl ülkemizde 250 -300 çocuk hasta doğuyor Her 20 -25 kişiden biri taşıyıcı 18

§ Fenil pürivik asit, fenil laktik asit, fenil asetik asit hastanın kan, idrar ve diğer vücut sıvılarında birikir. Bunların beyin dokusunda diğer aminoasitlerin transportunu bozarak dismyelinizasyona neden olduğu düşünülmektedir § Tedavi edilmezse seratonin, dopamin ve norepinefrin sentezi bozulmaktadır 19

Hiperfenilalaninemi nedenleri A) Primer 1. Fenilketonüri, a) Klasik FKÜ (Enzim < %1, kan FA düzeyi >20 mg/dl), b) Orta derecede FKÜ (Enzim %1, kan FA düzeyi 15 -20 mg/dl), c) Hafif FKÜ (Enzim > %5, kan FA düzeyi < 15 mg/dl), 2. Hafif hiperfenilalaninemi (FKÜ olmadan hiperfenilalaninemi), 3. Tetrahidrobiopterin metabolizması bozuklukları Dihidropteridin redüktaz, GTP siklohidrolaz I, Pterin-4 -8 -karbinolamin dehidrataz, 6 -pirovoyltetrahidropterin sentaz defekti, 20

Hiperfenilalaninemi nedenleri B) Sekonder 1 - YD döneminde geçici tironinemi ile, 2 - Galaktozemide, 3 - Tirozinemide, 4 - Prematürede geçici, 5 - Karaciğer yetersizliği, 6 - İlaçlara bağlı (methotrexate vb), 7 - Şiddetli inflamatuvar cevap 21

Fenilketonüri Kliniği § § § § Mikrosefali Konvülsiyon Egzamatöz lezyonlar Saç, deri, göz renginin açık oluşu Mental Retardasyon IQ 50 İdrarda küf kokusu Otistik davranışlar Hiperkinetik 22

Tetrahidrobiopterin Eksikliği Tedavi L-DOPA Tetrahidrobiopterin Folinik asit Fenilalanin diyet(DHPR eksikliği) 23

Maternal Fenilketonüri Mental motor retardasyon ( %92) Mikrosefali ( % 73) Konjenital kalp hastalığı ( %12) İntrauterin gelişme geriliği ( %40) Spontan abortus ( %24) 24

Maternal Fenilketonüri §Ösafagus atrezisi §Karakteristik yüz görünümü § Epikantal katlantılar § Orta yüz defektleri § Uzun filtrum § İnce üst dudak 25

Tedavi Diyetle alınan fenilalaninin azaltılması: Serum FA seviyesi, 3 - 5 mg/dl arasında tutulmalıdır İlk yaş için fenilalanin ihtiyacı 60 -90 mg/kg, daha sonra 35 -40 mg/kg dır Milupa- PKU 1 (0 -1 y), PKU 2 (1 -8 y), PKU 3 (Adolesan) Lofenelac, (80 mg FA/ 100 gr) Phenyldon, (20 mg FA /100 gr) FKÜ’ li çocuk yenidoğan döneminde tanımlanır ve FA’ den fakir diyet ile beslenirse normal myelinizasyon ve beyin gelişimi sağlanabilir 26

Akçaağaç şurubu idrarı hastalığı “MSUD” Yaşamın ilk günleri semptomsuz 4 -5. günlerde beslenme güçlüğü Ağırlaşarak komaya giriş Opistotonus ile birlikte generalize hipertonik epizotlar, yumruk sıkma pedal çevirme “Pastırma çemeni” kokusu DNPH testi pozitif (ketoasitlerin varlığı) Tanı: Plazmada dallı zincirli amino asitlerde (valin, lösin, izolösin) artış 27

DZ’li AA a-keto asitler Diyet proteni, Doku proteini yıkımı LÖSİN İZOLÖSİN VALİN a-ketoizocaproik asit Doku proteini sentezi DZ’li a-ketoasit Tiamin Dehidrogenaz kompleksi Asetil-Co. A + Asetoasetat MSUD de Dallı Zincirli AA Doku proteini sentezi a-keto-3 -metil -valerik asit Tiamin Asetil-Co. A + Propiyonil-Co. A Süksinil-Co. A a-ketoizo valerik asit Tiamin Propiyonil-Co. A Süksinil-Co. A 28

Akçaağacı şurubu idrar hastalığı: komada 29

Tirozinemi Tip I- Akut (%77): I Klinik Yenidoğan, süt çocuğunda ilk haftada kusma, ishal Büyümede duraklama Karaciğer yetmezliği: hipoproteinemi, hiperbilurubinemi koagulasyon bozukluğu, hipoglisemi. Hipofosfatemik rikets % 50 nörolojik krizler II- Subakut III-Kronik : Karaciğer yetersizliği Renal tübüler bozukluk D vitaminine rezistan rikets Hepatoma Tedavi: Tirozin ve fenilalaninden kısıtlı diyet Karaciğer transplantasyonu NTBC: 2 -(2 nitro-trifloromethyl-benzoyl)-1, 3 cyclohexanedione (Toksik metabolit birikimini önler) 30

Organik Asidemiler Yaşamın 1 -4. günlerinde beslenme güçlüğü Saatler günler içinde koma Dehidrate, asidotik, hipotermik hasta Gövdede hipotoni, ekstremitelerde hipertoni, yüksek amplitüdlü tremor Hiperamonyemi, anyon açığında artış, ketonemi Özel koku (terli ayak!) Nötropeni, trombositopeni (sepsis ayırıcı tanısı!) Tanı: İdrarda organik asit analizi (GCMS), açil karnitinler (tandem MS) 31

Vaka: 3 günlük kız hasta Hastanede normal spontan doğum, asfiksi öyküsü yok, emme iyi, 2. gün taburcu 3. gün emmeme, kusma, uyuklama hali, solunum sıkıntısı Fizik muayene: Hipotoni, miyokloniler, ensefalopati ÖN TANI: Sepsis Lab: Metabolik asidoz (p. H<7. 3), artmış anyon açığı, ketonüri, hiperamonyemi, nötropeni, trombositopeni, hipoglisemi 32

Nörolojik distres, intoksikasyon tipi tablo Klinik ve laboratuar bulgular DMH ayırıcı tanısı Özgün testler: Plazmada amino asitler: Glisin artışı İdrarda organik asitler (GC/MS): Propiyonik asit metabolitleri Plazma açil karnitinler (MS/MS): C 3 -karnitin artışı Enzimatik analizi: Propiyonil-Ko. A karboksilaz eksikliği 33

Üre Döngüsü Bozuklukları Protein metabolizması sonucu oluşan amonyak üre siklusu ile vücuttan atılır. Üre siklusu ile ilgili 5 hastalık sözkonusudur. Bunlar, § Karbamil fosfat sentataz eksikliği, § Ornitin transkarbamilaz eksikliği, § Argininosüksinat sentetaz eksikliği (Sitrüllinemi), § Arginonüksinat liyaz eksikliği (Argininosüksinik asidüri), § Arginaz eksikliği (Argininemi) 34

Üre Döngüsü Bozuklukları Doğumdan sonra semptomsuz dönem Beslenme sorunu, bilinç değişikliği Kısa süreli hipertonik dönem Bunu hipotonik koma izler Hiperamonyemi, respiratuar alkaloz Ayırıcı tanı “Organik asidemilerle yapılmalı” 35

Vaka Miadında doğmuş erkek hasta DA: 3150 gr Anne baba akrabalığı mevcut 2. Gününde emmeme , kusma 5. günde uyku hali, emmeme ve tekrarlayan kusma Acil serviste letarjik, nöbet Ön tanı: sepsis + menenjit, Antibiyotik başlanıyor Kan gazında respiratuar alkaloz, amonyak düzeyi 600 µmol/l hiperamonyemi olasıı üre döngüsü bozukluğu Protein kısıtlanıyor. Yüksek kalorili İV sıvı desteği, Arginin ve Na-Benzoat tedavisi peritoneal diyaliz başlanıyor 36

Vaka Acil çalışılan tetkiklerinde Tandem Mass Spektrometresi: Metiyonin, sitrullin ve Arjininosüksinik asit düzeylerinde artış İdrar organik asitdeğerlendirmesi: Orotik asit: 2. 7 mmol/molkrea(ND: 0) İdrar kromatografisi : argininosüksinat’ta artış Tanı: Argininosüksinik asitüri (Argininosüksinat liyaz eksikliği) 37

Galaktoz metabolizması ATP ADP Galaktoz Glikojen Galaktoz-1 -P uridil transferaz Gal-1 -P UDPGal UDPG Galaktokinaz UDPG G-1 -P 38

Galaktoz Metabolizması Bozuklukları Galaktokinaz eksikliği: Metabolize olamayan galaktoz, galaktitole dönüşür Bu gözde lensde birikerek katarakta, beyinde ise psödotümör serebriye neden olur 39

Klasik galaktozemi (Galaktoz-1 -fosfat üridiltransferaz eksikliği) Anoreksi, kusma, tartı kaybı Sepsise benzer tablo (E coli sepsisi) Hepatomegali, sarılık, katarakt İdrar: redüktan madde (+), galaktozüri, proteinüri Kesin tanı: Eritrositlerde enzim analizi Tedavi: Galaktozsuz diyet Anne sütü kontrendike İyi tedaviye rağmen uzun dönemde nörolojik sorun olabilir 40

Herediter Fruktoz İntoleransı: (Fruktoz-1, 6 -bifosfat aldolaz enzim eksikliği ) § Fruktoz - 1 - P böbrek, karaciğer gibi dokularda § § § birikmesi Semptomlar fruktoz verilme yaşı, miktarı ve süresi ile ilişkili Anne sütü aldığı sürece görülmez. Fruktoz ile teması takiben, kusma, beslenme bozukluğu Meyveden kaçınma öyküsü Diş çürüğünün bulunmaması Akut semptomlar: § Terleme, takipne, bulantı, kusma, konvülsiyon, oligüri, anüri, şok, koma 41

Kronik semptomlar: § Kusma, beslenme bozukluğu, § İshal, gelişme geriliği, rikets, § Karın şişliği, sarılık, hemoraji, hematemez, melana hepatomegali, splenomegali, ödem, asit 42

Tanı § İdrarda redüktan maddenin (+) olması, § İdrarda şeker kromatoğrafisinde fruktoz bölgesinde artış olması, § Enzimatik analiz Tedavi § Diyetten çay şekeri (sukroz) ve meyve şekeri (fruktoz, sorbitol) çıkarılır 43

Homosistinüri (Sistatyonin -sentaz eksikliği) • Marfanoid görünüm, arknodaktili • Mental retardasyon • Konvülsiyon • Lens ektopisi • Tromboembolik olay • Osteoporoz • Skolyoz, iskelet deformitesi • • Tanı : Kanda homosistin, homosistein , homosistinüri, Kesin tanı: Enzim analizi Metionin Folik asit vitamini B 12 Homosistein B 6 vitamini Sistein 44

Biyotinidaz Eksikliği Biyotin suda eriyen bir vitamin(vitamin H) Pirüvat karboksilaz Propiyonil Co-A Karboksilaz Metilkrotonil Co-A Karboksilaz Asetil Co-A Karboksilaz Kofaktör Biyotinidaz eksikliğinde bu dört enzimin görev aldığı yağ asidi sentezi, aminoasit katabolizması ve glikoneogenez basamakları çalışmaz 45

Biyotinidaz Eksikliği Eksikliğin derecesine göre semptomların çıkış zamanı ve ağırlığı değişir SSS, cilt, deri, immün sistem ve görme ilgili semptom ve bulgular Ani bebek ölümü, durdurulamayan konvülsiyonlar, asidoz, döküntü, alopesi, deride soyulmalar, büyüme geriliği, optik sinir atrofisi, kronik fungal enfeksiyonlar Tedavi: Biyotin 46

2. Enerji Eksikliği Tablosu Enerji üretimi ve kullanımı ile ilgili biyokimyasal reaksiyonlarda bozukluk Yoğun enerji tüketen dört ana organ (karaciğer, kalp ve iskelet kası, beyin) en çok etkilenir 47

2. Enerji eksikliğine bağlı metabolik hastalıklar § Bu tip hastalıklarda semptomsuz dönem yoktur, bebekler doğumdan hemen sonra semptomatik olabilir Azalmış açlık toleransının ön planda olduğu hastalıklar Glukoz hemostazında bozukluk (GDH, glikoneogenez defektleri) Glikojen depolarının kullanıldığı durumlarda alternatif substratların sentezlenemediği durumlar (Yağ asidi oksidasyon defektleri, ketogenez, ketoliz defektleri) Mitokondrial enerji metabolizmasındaki bozukluklar PDH kompleksindeki defektler Solunum zinciri defektleri Alternatif Enerji Kaynaklarında Bozukluklar Kreatin Eksikliği Sendromları 48

Enerji Eksikliği Tablosu: Klinik Bulgular Hipoglisemi Hipotoni Miyopati, kardiyomiyopati Laktik asidoz Gelişme geriliği Kardiyak yetersizlik Dolaşım kollapsı Ani bebek ölümü (SIDS) 49

Hipoglisemi, asidoz, ketozis, hiperürisemi laktik asidemi, hepatomegali Glikojen depo hastalıkları (hipertrigliseridemi) Glukoneogenez bozuklukları 50

Tip Ia Özel ismi von Gierke Ib Eksik enzim Tutulan doku Belirgin bulgular Glukoz-6 -fosfataz Karaciğer, böbrek Hepatomegali, hipoglisemi, laktik asidoz, hiperlipidemi Glukoz-6 -fosfat translokaz Karaciğer, lökosit Tip Ia gibi, ek olarak nötropeni, sık enfeksiyon II Pompe Asit alfa glukozidaz Generalize Kardiyomiyopati, hipotoni III Forbe, Cori Dal koparıcı enzim Karaciğer, kas Hepatomegali, hipoglisemi, miyopati IV Anderson Dallandırıcı enzim Karaciğer Hepatosplenomegali, siroz V Mc. Ardle Fosforilaz Kas güçsüzlüğü VI Her’s Fosforilaz Karaciğer Hepatomegali, hipoglisemi VII Tauri Fosfofruktokinaz Kas güçsüzlüğü, miyoglobinüri Fosforilaz aktivasyonu bozuk Karaciğer Hepatomegali, MSS tutulumu IX Fosforilaz B kinaz Karaciğer Hepatomegali, hipoglisemi X c. AMP’ye bağlı protein kinaz Karaciğer, kas Hepatomegali, hipoglisemi, güçsüzlük VIII 51

Glukoneogenez Bozuklukları Fruktoz-1, 6 -difosfataz Açlıkta/fruktozla ketotik hipoglisemi, konvülsiyon Laktik asidemi, hepatik disfonksiyon Ürik asit yüksekliği Gliserolüri Fruktoz tolerans testi patolojik Pirüvat karboksilaz (PC) Fosfoenolpirüvat karboksikinaz (PEPCK) 52

MCAD (Orta zincirli yağ asitleri -oksidasyonu bozukluğu) Enfeksiyon/uzamış açlığı takiben metabolik dekompansasyon § Hipoketotik hipoglisemi § Reye benzeri tablo § Kardiyomiyopati § SIDS / Ani ölüm nedeni olabilir (kardiyak aritmi) Açlık serumunda serbest yağ asitleri , B-OHbütirat 53

Mitokondriyal Enerji Metabolizması Solunum zinciri bozuklukları Mitokondrinin başlıca işlevi ATP oluşturmak Solunum zincirinde elektronları oksijen molekülüne taşıyan 70 farklı polipeptit= başlıca beş protein kompleksi Çoğu otozomal ressesif veya X’e bağlı geçiş gösteren (nükleer genom ile kodlanmış) Mitokondriyal DNA’daki defektler maternal geçişli 54

Kompleks II Koenzim Q Kompleks III Kompleks IV Kompleks V NADH dehidrogenaz Süksinat dehidrogenaz (25 polipeptit) (4 polipeptit) Sitokrom bc 1 kompleksi Sitokrom C oksidaz ATP sentetaz, ATPaz (10 polipeptit) (13 polipeptit) 55 (14 polipeptit )

Mitokondriyal Hastalıklar Başlangıç Süt çocuğu Çocuk İnfantil COX, ensefalopati, Leigh MELAS, MERRF, Leigh, miyopati, kardiyomiyopati, Kearns-Sayre Erişkin Santral sinir sistemi bulguları, PEO 56

3. Hücre içi metabolizma bozuklukları Kompleks moleküllerin sentezi ya da katabolizmasındaki bozukluk sonucu gelişen metabolik hastalıklar Lizozomal hastalıklar Peroksizomal hastalıklar Konjenital glikolizasyon bozuklukları Alfa-1 antitripsin eksiklikleri gibi 57

Hücre İçi Metabolizma Bozuklukları Kompleks moleküllerin hücre içi sentez ve yıkımındaki bozukluklar Metabolik dengesizlik olmaksızın depolanma Lizozomal depo hastalıkları Gaucher hastalığı, Niemann-Pick Mukopolisakkaridozlar Semptomlar kalıcı, ilerleyici Protein yükleme, araya giren enfeksiyonlar seyri etkilemez 58

Mukopolisakkaridozlar Kaba yüz görünümü Mental, motor retardasyon Korneal opasite Eklem kontraktürleri Kemik displazisi Hepatosplenomegali Sağırlık Tanı: İdrarda dermatan, keratan, heparan sulfat Enzimatik tanı Tip I, II ve VI’da enzim replasman tedavisi 59

SİSTİNOZİS Membran transport bozukluğu Fotofobi; korneada sistin kristalleri Renal Fanconi Sendromu Generalize amino asidüri Glukozüri, fosfatüri Raşitizm Polidipsi (2 -5 litre/gün), poliüri Tanı: Lökositte sistin Tartı kaybı düzeyi Kronik böbrek yetersizliği Tedavi: Sisteamin 60

Yenidoğan Tarama Testleri Her yenidoğana uygulanması gereken = seçici olmayan testler Taranacak hastalıkların Kesin ve etkin tedavisi olmalı Tarama testi kolay ve ucuz olmalı Toplumda hastalık sıklığı yüksek olmalı 61

1. Genel Tarama Yenidoğan Tarama Programı Fenilketonüri Hipotiroidi Biyotinidaz eksikliği Genişletilmiş Yenidoğan taraması Tandem MS 2. Selektif tarama 62

Genişletilmiş YD Taramasıyla Taranabilen Hastalıklar Yağ asidi oksidasyonu bozuklukları Karnitin bozuklukları MCAD, LCAD, SCAT vb. ALTIN Üre döngüsü bozuklukları Amino asit metabolizması bozuklukları PKU, tirozinemi, MSUD Organik asidemiler Propiyonik-, izovalerik- asidemi STANDART 63

DKMH‘ ın Laboratuvar Bulguları § § § § § Metabolik Asidoz, Hiperamonemi, Respiratuvar alkaloz, Hipoglisemi, Ketozis, Latik asidoz, Piruvat artışı, Anemi, Lökopeni, Trombositopeni, 64

Acil Tetkikler İdrar (koku, aseton, redüktan madde, idrar tarama testleri, p. H) Kan Tam kan sayımı, kan gazları, p. H Elektrolitler, anyon açığı, kalsiyum, glukoz Amonyak, laktat Karaciğer enzimleri (SGOT, SGPT) Üre, ürik asit, kreatinin Kreatin kinaz, Alkali fosfataz 3 -OH bütirat, asetoasetat, karnitin BOS Laktik asit Diğer Bakteriyolojik inceleme, akciğer grafisi Lomber ponksiyon, EEG, EKG Kraniyal ultrasonografi 65

Özel testler Sülfit testi, redüktan madde, Fe. Cl 3 Dinitrofenilhidrazin Karnitin açil karnitin analizi Aminoasit analizi Organik asit 66

Anormal idrar veya vücut sıvısı kokusu Koku Fare benzeri Çemen kokusu Terli ayak Erkek kedi idrarı Lahana Bozulmuş balık Hastalık FKU MSUD İzovalerik asidemi, GA II 3 -metilkrotonilglisinüri Multipl karboksilaz defekti Tirozinemi tip I Trimetilaminüri Dimetilglisinüri 67

Anormal idrar rengi Renk Kahverengi, siyah Kırmızı Mavi, yeşil Hastalık Alkaptonüri Miyoglobinüri Porfiri Hartnup hastalığı İndikanüri 68

Renal Fankoni Yapan Metabolik Hastalıklar Lowe Sendromu Sistinozis Tirozinemi Tip I Galaktozemi Herediter Früktoz İntöleransı Solunum zincir bozuklukları (Kompleks IV veya mt. DNA delesyonları) Fankoni-Bickel Sendromu ( GLUT-2 defekti) 69

Acil tedavi yaklaşımı Tanı bilinmeden uygulanan tedavi (1. basamak) Laboratuar sonuçlarına göre tedavi (2. basamak) Özgün metabolik tetkik sonuçlarına göre tedavi (3. basamak) 70

1. Basamak: Acil Tedavi Potansiyel toksik maddelerin alımı kesilmeli Protein, yağ, galaktoz, fruktoz Periferik yolda %10’luk glukoz infüzyonu 150 ml/kg/gün dozunda ~ 10 mg/kg/dk glukoz ~ 60 kcal/kg/gün Metabolik krizde dehidratasyon sıktır, aşırı hidrasyon nadiren problemdir 71

Tedavide 1. Basamak Bu şekilde bir tedavi azalmış açlık toleransı ile giden hastalıklar için genellikle yeterlidir Glikojen depo hastalıkları, glukoneogenez bozuklukları, yağ asidi oksidasyonu bozuklukları, galaktozemi, fruktoz intoleransı, tirozinemi tip I Patofizyolojik mekanizma hepatik glikoz yapım hızına eşdeğer bir glikoz desteği (7 -8 mg/kg/dk yenidoğanlar için) ile düzelir 72

Tedavide 1. Basamak Enerji Kısıtlaması Gerektiren Metabolizma Bozuklukları PDHC eksikliğinde glukoz desteği kısıtlanır glukoz 2 -3 mg/kg/dk ~ 3 g/kg/gün yağ 2 -3 g/kg/gün Solunum zinciri hastalıklarında glukoz 10 -15 g/kg/gün 73

Tedavide 2. Basamak Hedef: Tedavinin temel laboratuar incelemelerine göre adapte edilmesi Laboratuar sonuçları ve klinik bulgular İntoksikasyon tipi bir metabolik hastalık düşündürüyorsa; -Anabolik önlemler alınıp, detoksifikasyon işlemleri başlatılmalıdır -Tedavi sürecinde anabolizma çok önemlidir. Bu amaçla glikoz desteği daha da artırılır. -Gerekli enerjiyi sağlamak için genellikle santral damar yolu açmak gerekir 74

Tedavide 2. Basamak İntoksikasyon tablosunda anabolizmanın sağlanması Santral yoldan glukoz tedavisi glukoz 15 -20 g/kg/gün, ~ 60 -100 kcal/kg/gün İnsülin desteği (kan şekeri monitorizasyonu) 0. 05 Ü/kg/st (1Ü/8 g) Yağ asidi oksidasyonu tanısı dışlanana kadar yağ verilmemeli yağ 3 g/kg/gün 75

Tedavide 2. Basamak Detoksifikasyon uygulamaları en çok hiperamonyemide önemlidir. Amonyak mümkün olduğunca hızlı vücuttan uzaklaştırılmalıdır. L-Arginin arginaz eksikliği dışında tüm üre döngüsü hastalıklarında esansiyel bir aminoasittir Alternatif nitrojen atılımı sağlayan Na benzoat ve/veya Na fenilbütirat 76

Tedavide 2. Basamak Amonyak düzeyi 400 mol /L’yi aşarsa veya konservatif tedavi ile düşmezse ekstrakorporal detoksifikasyon gerekebilir !!! 77

Tedavide 2. Basamak § Organik asidemilerde karnitine bağlanan organik asitlerin idrarla atılımı sonucu ikincil karnitin eksikliği geliştiği için karnitin (100300 mg/kg/gün) desteği yapılmalıdır § Organik asidemi şüphesinde kofaktör tedavisi denenebilir. § Metilmalonik asidemilerde hidroksikobalamin § Holokarboksilaz sentaz ve biotinidaz eksikliğinde biotin § GA tip 1 ve 2 de riboflavin § MSUD’ da tiamin Konjenital laktik asidemi ? ØTiamin (pürivat dehidrogenaz enzim kompleksi kofaktörü) ØRiboflavin (Kompleks I’in kofaktörü) ØBiotin (Pürivat karboksilazın kofaktörü) ØKoenzim Q ØSekonder karnitin eksikliği için karnitin 78

Tedavide 3. Basamak Spesifik metabolik testlerin sonuçlarına göre spesifik tedavi: Metabolizma departmanının önerileri ! Enerji desteği Mümkün olan en kısa sürede enteral beslenmeye geçilmesi Protein başlanması ve miktarının ayarlanması, özel ürünler, mamalar. . Diğer ilaç ve uygulamalar 79

METABOLİK HASTALIK OLABİLİR Mİ? . . . 80