MENDEL GENET Mendel Avusturyann Brnn ehrinde dodu 1847

MENDEL GENETİĞİ

Mendel, Avusturya’nın Brünn şehrinde doğdu, 1847 yılında bir manastıra girerek papaz oldu. Gönderildiği Viyana Üniversitesinde, matematik, fizik ve doğal bilimler üzerine öğrenim gördükten sonra kiliseye bağlı bir okulda öğretmenlik yapmıştır Genetiğin temelini oluşturan kavramların en önemlileri Mendel (1822 -1884)’in bezelye bitkileriyle uzun yıllar boyunca yaptığı melezleme çalışmalarından elde ettiği bulgulara dayanan yorumlardır.

“Bitki Melezleri ile Çalışmalar” (1866): Kalıtsal maddenin bireyin vücut hücrelerinin karışımı olmadığı, tersine çok sayıda ve belli koşullarda yapıları değişmeyen birimlerden oluştuğunu, bu birimlerin dölden döle bağımsız olarak geçtikleri ve yeni gruplanmalar yapabildikleri ileri sürülmüştür.

De Vries, Correns ve Tschermark, ayrı yaptıkları çalışmalardaki bulgularıyla Mendel’in görüşlerinin tam olarak doğrulamışlardır. Bu araştırıcılar elde ettikleri sonuçları 1900 yılında “Mendel Yasaları” başlığı altında yayınlamışlardır. Bu nedenle 1900 yılı genetiğin gerçek doğum yılı olarak kabul edilir.

Fenotip: Bir özelliğin fiziksel ifadesine denir. Gen: Kalıtım birimlerini temsil eden birim faktör. Allel: Tek bir genin alternatif formları eg. Uzun/ bodur olma özelliğini belirleyen allelerdir. Genotip: Alleler çiftler halinde yazıldıklarında genotip olarak ifade edilir. Homozigot: Homolog kromozomlarda bir veya daha fazla lokusta aynı allelerin olması Heterozigot: Diploid veya poliploid bireyde bir veya daha fazla lokusta farklı allelerin bulunması. Farklı ve birbirine benzemeyen özellik ve karakterlere sahip olma.

Bir karakterin döllere geçiş özellikleri - Mendel’in ilk çaprazlama çalışmaları -Homozigot ve heterozigot tanımları -Baskın (dominant) ve Çekinik (resesif) gen Mendel’in I. ve II. Yasası -Mendel kurallarının hücre bölünmeleri ile açıklanması

Mendel’in ilkeleri • • Çiftler halinde birim faktörler Baskınlık/çekiniklik Ayrılma (Segregasyon) Bağımsız düzenlenme (independent assortment)

BİR KARAKTERİN DÖLLERE GEÇİŞ ÖZELLİKLERİ P: SS ♀ x ♂ ss G: S F 1 : Ss (sarı) P: G: F 2 : s Ss ♀ x ♂ Ss S s SS S s Ss Ss ¾ sarı 3: 1 oranı ss ¼ yeşil F 2 dölünde meydana gelen sarı bitkilerin; ¼’ü homozigot (SS) ve 2/4’ü ise heterozigot (Ss) bitkilerdir.

Bu bulgulara göre Mendel şu açıklamaları yapmıştır; ► Belli bir karakteri belirleyen kalıtsal belirleyiciler vardır. ► Her ergin bireyin hücrelerinde bir karaktere ait iki belirleyici bulunmaktadır. F 1’de bunlardan biri dominanttır (baskın), diğeri ise resesiftir (çekinik).

► Kalıtsal belirleyiciler eşey hücreleri ile dölden döle iletirler. Eşey hücreleri oluşumu sırasında her karaktere ait belirleyiciler eşey hücrelerine eşit şekilde giderler. Bunun sonucunda her eşey hücresi her bir karaktere ait sadece bir belirleyici taşır. ► Yeni bir dölün bireylerinin ilk hücresini (zigotu) oluşturmak üzere eşey hücrelerinin birleşmesi tamamen rastlantıya bağlıdır.

Ayrılma ilkesi

Ayrılma (Segregasyon) MENDEL’İN I. YASASI (ALLELLERİN AYRIŞIMI PRENSİBİ=BAĞIMSIZ AYRIŞIM) Bir genin allellerinden her biri eşey hücreleri oluşumu sırasında birbirinden ayrılır; bunun sonucunda meydana gelen eşey hücrelerinin yarısı bu allellerden birini, öbür yarısı ise diğerini taşır.

Bağımsız düzenlenme (independent assortment) • Gamet oluşumu sırasında, birim faktörlerin birbirinden ayrılan çiftleri birbirinden bağımsız olarak dağılır • Farklı genlere ait allelerin eşey hücrelerinde bir araya gelmeleri birbirinden bağımsızdır ve rastlantıya bağlıdır

Bağımsız dağılım

F 1 - 8 gametik genotip F 2 -27 genotip ve 8 fenotip

Karakterlerin Mendel yasalarına göre bir dölden bir sonrakine geçmesine Mendelizm denir. -Normal bir Mayoz meydana gelmeli. -Alleller arasında dominantlık resesiflik ilişkisinin bulunması gerekir. -Birden fazla karaktere ait allellerin farklı kromozomlar üzerinde olması gerekmektedir.

GENLER ARASINDAKİ ETKİLEŞİMLER Fenotipin ortaya çıkmasında esas etkin rolü genotip oynadığına göre canlılarda karakterlerin belirmesinde genler arasındaki etkileşimler büyük önem taşır. Bir karakterin fenotipte kendini göstermesinde en basit yol, bu karakterin tek bir gen tarafından tayin edilmesidir.

Özet olarak; Fenotipin ortaya çıkmasında esas etkin rolü genotip oynar. Canlılarda karakterlerin belirmesinde genler arasındaki etkileşimler büyük önem taşır. Bir karakterin fenotipte ortaya çıkması için en basit yol bu karakterin tek bir gen tarafından tayin edilmesidir.

Genlerin tayin ettikleri karakterlerin fenotipte çıkışı üzerine ilk çalışmalar MENDEL tarafından araştırılmıştır. Bir Karakterin Döllere Geçiş Özellikleri -Mendel’in I. Yasası (Allellerin Ayrışımı) Birden Fazla Karakterin Döllere Geçiş Özellikleri - Mendel’in II. Yasası (Bağımsız Dağılım Prensibi)

Mendel’in I. Yasası Ayrışım İlkesi (Segregasyon; Allellerin Ayrışımı) • Mendel, yavruya anne babanın herhangi birinden bir genin yalnızca bir allelin geçtiğini göstermiştir. Eg. bir bitki hem yuvarlak hem buruşuk tohum alleline sahip ise bunlardan yalnızca biri gametler aracılığı ile yavrulara geçer.

6/6/2021 31

Mendel’in II. Yasası (Bağımsız Dağılım Prensibi) • Bir özelliği belirleyen gen çiftlerinden diğer özellikleri belirleyen gen çiftlerinin bağımsız olarak ayrılmasını öngörür.

Bir Genin Allelleri Arasındaki Etkileşimler 1) Tam Dominantlık (A>a) Dominant ve resesif alleller

6/6/2021 35

Canlılarda fenotipin ortaya çıkışı sırasında, genlerle tayin ettikleri karakterler arasındaki ilişkiler gerçekte oldukça karmaşıktır. Genellikle bir karakterin ortaya çıkmasından birden fazla gen sorumludur. Bu etkileşimlerin beklenen ayrışım oranlarında , Mendel kurallarına göre sapmalara meydana gelir.

Mendeliyen Hastalıklar Etkilenen protein yapısına göre sınıflandırılabilir 37

38

Mendeliyen Hastalıklar 1. Yapısal proteinlerdeki mutasyonların neden olduğu hastalıklar • • 2. Marfan sendromu Ehlers-Danlos sendromları Reseptör proteinlerdeki mutasyonların neden olduğu hastalıklar • 3. Ailesel hiperkolesterolemi Enzim proteinlerindeki mutasyonların neden olduğu hastalıklar • • 4. Fenilketonüri Galaktozemi Lizozomal depo hastalıkları Glikojen depo hastalıkları Hücre büyümesini düzenleyen proteinlerdeki mutasyonların neden olduğu hastalıklar • genetik hastalıklar 2006 Nörofibromatozis tip 1 ve 2 39

1)Yapısal proteinlerdeki mutasyonların neden olduğu mendeliyen hastalıklar MARFAN SENDROMU • Bağ dokusunun OD hastalığıdır • Temel biyokimyasal anormallik; fibrilin’in hem kalitatif hem de kantitatif eksikliğidir • Fibrilin; fibroblastlar tarafından salgılanan bir glikoprotein olup ESM’de mikrofibriller birikimler oluşturur ve elastik liflerin bir iç elemanı olarak kabul edilir • Tüm vücuttaki bağ dokusu etkilense de başlıca klinik bulgular iskelet sistemi, gözler ve kardiyovasküler sistemde görülür genetik hastalıklar 2006 40

1)Yapısal proteinlerdeki mutasyonların neden olduğu mendeliyen hastalıklar MARFAN SENDROMU • İskelet anormallikleri – – – İnce, uzun ve narin yapılı Kollar, bacaklar ve parmaklar ileri dercede uzun (arknodaktili) Yüksek damak Eklemlerde hiperekstansibilite Değişik spinal deformiteler (ağır kifoskolyoz) Göğüs kafesi deformitesi • Göz bulgusu – Bilateral lens dislokasyonu veya subluksasyonu (taşyıcı ligamaetlerin zayıflığına bağlı) • Kardiyovasküler sistem – Aort anevrizması ve diseksiyonu (tunika mediyadaki elestik liflerin parçalanması) – Aort yetmezliği – Mitral ve triküspit yetmezliği – Konjestif kalp yetmezliği genetik(%30 -45) hastalıklar 2006 41 – Aort rüptürü ve ölüm

1)Yapısal proteinlerdeki mutasyonların neden olduğu mendeliyen hastalıklar EHLERS-DANLOS SENDROMLARI • Kollagen sentezi veya yapısındaki defektlerle karakterize • Her üç mendeliyen kalıtımı da içerebilir • En az 10 klinik ve genetik çeşidi var (farklı kollagen genlerindeki mutasyonlar) • Cilt, ligamentler, eklemler gibi kollagende zengin dokular sıklıkla etkilenir – Cilt hiperekstansibil, eklemler hipermobil – Olağanüstü elastik cilt aynı zamanda aşrı frajil ve travmaya yatkın • İç organlarda kolon ve büyük arterlerin rüptürü (tip IV) • Gözde frajilite, kornea rüptürü ve retine dekolanı (tip. VI) • Diyafram hernisi (tip I) 42

1)Yapısal proteinlerdeki mutasyonların neden olduğu mendeliyen hastalıklar EHLERS-DANLOS SENDROMLARI • Moleküler temeli: – Lizil hidroksilaz enzimi eksikliği sonucu tip I ve II kollagande normal çapraz bağlanmanın bozulması (tip VI, OR) – Pro-α 1 (III) genindeki mutasyonlara bağlı olarak tip III kollagen sentezinde azalma – EDS tip VII’de tip I kollagen genindeki mutasyon sonucunda prokollagen tip I’in kollagene dönüşmesinde defekt genetik hastalıklar 2006 43

2)Reseptör proteinlerdeki mutasyonların neden olduğu mendeliyel hastalıklar AİLESEL HİPERKOLESTEROLEMİ • Oldukça sık görülür (heterozigotların sıklığı 500’de 1), OD • LDL reseptör geninde mutasyonlar sonucu meydana gelir • LDL’nin hücre içine transportu ve katabolizması bozulur (katabolizmanın azalması) • IDL’nin karciğere transportu da bozulduğundan, plazmadaki IDL’nin büyük kısmı LDL’ye dönüşür (sentezin artması) • Heterozigotlarda plazma kolesterol düzeyi iki-üç kat, homozigotlarda beş kattan fazla atrmış genetik hastalıklar 2006 44

2)Reseptör proteinlerdeki mutasyonların neden olduğu mendeliyel hastalıklar AİLESEL HİPERKOLESTEROLEMİ • Heterozigotlar erişkin yaşlara kadar asemptomatik kalır – Erişkin yaşta tendon kılıflarında kolesterol bikimi (ksantomlar) ve ateroskleroz • Homozigotlar ise daha ciddi şekilde etkilenir – Çocukluk döneminde kutenöz ksantomlar – 15 yaş civarında myokard enfarktüsü genetik hastalıklar 2006 45

2)Reseptör proteinlerdeki mutasyonların neden olduğu mendeliyel hastalıklar AİLESEL HİPERKOLESTEROLEMİ • En az 35 farklı mutasyon tesbit edilmiştir. Bu mutasyonlar başlıca beş grupta toplanabilir: 1. 2. 3. 4. 5. Clas I mutasyonlar; – Reseptör sentezi yoktur. Clas II mutasyonlar; – Reseptör proteini sentezlenir, ancak ER’dan golgiye taşınması bozuktur. Clas III mutasyonlar; – Yapılan reseptörler hücre yüzeyine taşınır, ancak LDL’ye normal olarak bağlanamazlar. Clas IV mutasyonlar; – Reseptörler LDL’ye bağlanır, ancak sonra onu hücre içine alamaz. Clas V mutasyonlar; – Reseptörler LDL’ye bağlanabilir, onu hücre içine alabilir, ancak reseptör endosom içinde kalır, hücre yüzeyindeki siklusuna tekrar dönemez genetik hastalıklar 2006 46

genetik hastalıklar 2006 47

3)Enzim Proteinlerindeki Mutasyonların Neden Olduğu Mendeliyen Hastalıklar • Fenilketonüri • Galaktozemi • Lizozomal depo hastalıkları • Glikojen depo hastalıkları genetik hastalıklar 2006 48

3)Enzim Proteinlerindeki Mutasyonların Neden Olduğu Mendeliyen Hastalıklar FENİLKETONÜRİ A)Klasik FKÜ : En sık görülen formdur. (Öz İskandinav ) OR Homozigotlarda fenilalanin hidroxilaz enzimi eksiktir. Hiperfenilalaninemi ve fenilketonüriye neden olur Bebekler doğumda normaldir. Ancak birkaç hafta içinde plazma fenilalanin düzeyi artar ve beyin gelişimini bozar. – Genellikle 6. ayın sonunda ağır mental retardasyon olur. – IQ ları düşüktür. (%4’ten az bebeğin IQ’su 50 -60 dan yüksektir. ) – – – genetik hastalıklar 2006 49

3)Enzim Proteinlerindeki Mutasyonların Neden Olduğu Mendeliyen Hastalıklar A)Klasik FKÜ: – Konvülsiyon, diğer nörolojik anomaliler vardır. – Trozin eksikliğine bağlı olarak saç ve ciltte azalmış pigmentasyon, egzema – Hayatın erken döneminde diyette fenilalanin kısıtlanmalı. – Tanı; doğumdan sonraki ilk 1 hf’da Gutrie Testi ile yapılır (tarama testi). genetik hastalıklar 2006 50

3)Enzim Proteinlerindeki Mutasyonların Neden Olduğu Hastalıklar B)Maternal FKÜ: – – Erken dönem diyet tedavisi alan ve klinik olarak normal olan kadınların çoğu doğurgan çağa ulaşır. Çoğunda hiperfenilalaninemi vardır Bu hastaların çocuklarında heterozigot olmalarına rağmen mental retardasyon ve konjenital anomaliler olmaktadır. Bu olay fenilalaninin teratojen etkisinden kaynaklanır Hamilelikten önce maternal fenilalanin diyetle düşürülmelidir. genetik hastalıklar 2006 51

3)Enzim Proteinlerindeki Mutasyonların Neden Olduğu Mendeliyen Hastalıklar FENİLKETONÜRİ: • Fenilalanin Hidroksilaz geninin birkaç mutant alleli tanımlanmıştır. • Ağır enzim eksikliği Klasik FKÜ nedenidir. • Parsiyel Fenilalanin Hidroksilaz eksikliği benign hiperfenilalaninemi nedenidir. Nörolojik hasar yoktur. genetik hastalıklar 2006 52

3)Enzim Proteinlerindeki Mutasyonların Neden Olduğu Mendeliyen Hastalıklar GALAKTOZEMİ • OR kalıtım gösterir. • Galaktozun glukoza çevrilmesi basamaklarında gerekli olan Galaktoz 1 -P- Üridil transferaz enzimi eksik • Galaktoz 1 P ve galaktilol ve diğer metabolitler kc. , dalak, lens, böbrek, serebral kortekste birikir. • Erken dönemde hepatomegali yağlanmaya bağlıdır. Zamanla alkolik siroza benzer yaygın skar oluşumu izlenebilir. • Galaktilol lenste birikir. Lens sıvı çeker, şişer ve katarakt oluşur. • SSS de sinir hücresi kaybı, gliozis, ödem vb. olur. genetik hastalıklar 2006 53

3)Enzim Proteinlerindeki Mutasyonların Neden Olduğu Mendeliyen Hastalıklar GALAKTOZEMİ • Doğumdan hemen sonra büyüme geriliği görülür. Süt alımıyla birkaç günde ishal ve kusma başlar • Sarılık, hepatomegali ve katarakt ilk birkaç haftada açığa çıkar. • İlk 6 -12 ay içinde mental retardasyon açığa çıkar • Fulminant EC sepsisi sıklığı artmıştır. genetik hastalıklar 2006 54

3)Enzim Proteinlerindeki Mutasyonların Neden Olduğu Hastalıklar GALAKTOZEMİ • Tanı : İdrarda glukoz dışında redükte şeker varsa şüphelenilir. Lökosit ve eritrositlerde transferaz eksikliğini direkt gösteren testler daha güvenilir. • Amniyotik sıvıda fibroblat kültürü ile antenatal tanısı mümkündür. • Tedavi : İlk birkaç yılda galaktoz diyetten çıkarılır. genetik hastalıklar 2006 55