Membranz Nefropati Tedavisi 2020 Uzm Dr Aye Pnar

Membranöz Nefropati Tedavisi 2020 Uzm. Dr. Ayşe Pınar Göksu Çetinkaya

ERİŞKİN ÖNERİLERİ

İmmünsupresif tedaviye ne zaman başlayalım? Erişkin hastada immunsupresif ajanla tedavi önerilen grup 1)Nefrotik sendromla gelenler 2)4 g/gün den fazla proteinürisi olanlar 3)Proteinüri miktarının başlangıca göre %50 artması 4)6 aylık antihipertansif ya da antiproteinürik tedavi ile proteinüride gerilemesi olmayan hastalar • 5)Hayatı tehdit eden semptomların varlığında • 6)6 -12 aylık izlemde cr %30 artan ancak GFR'si %20 -30 un altına inmemiş ve bu durum yeni gelişen bir komplikasyonla açıklanamadığında İmmunsupresif tedavi başlanması önerilmektedir. • • •

• !!! GFR 30 un altında ise Cr 3, 5 mg/dl üstünde ise, hayatı tehtid etme olasılığı olan bir enfeksiyon varsa, böbrek boyutları 8 cm altındaysa verme immunsupresif tedavi vermeyelim. • 1 -2 ayda kreatin seviyesi iki katına çıkıyorsa biopsiyi tekrarlanabilir.

Alkilleyici Ajanlar Siklofosfamid / Klorambusil Kız ve erkeklerde gonadal toksisite kümülatif doza bağımlıdır. Siklofosfamid için 168 mg/kg yi, klorambusil için 11, 2 mg/kg ‘ı geçmemelidir. Remisyona sokma açısından anlamlı fark saptanmamış Siklofosfamid tedavisinde ileri yaş, eşlik eden hastalık ve azalmış renal fonksiyon varlığında daha çok yan etki görülmüş. • KDIGO 2018: Ölüm ve son dönem böbrek yetmezliğine gidişi azaltan tek ilacın alkilleyici ajanlar olduğunu belirtmiş. • • •

Ponticelli

KS + AA tedavinin risk ve faydaları

Kalsinörün inhibitörleri (CNI)

• Tedaviye başlama kriterleri alkalen ajanlar ile aynıdır. • KS+ AA tedavisini reddeden ya da buna kontrendikasyonu olanlarda tercih edilir. • 6 aylık tedaviye kısmi ya da tam remisyon yoksa kes. • Remisyonun devam etmesi durumunda ve nefrotoksisite yoksa 4 -8 hafta arayla %50 azaltma önerilir. • Kalsinörin inhibitörlerinin (CNI) kan düzeylerinin düzenli takip edilmesi önerilir. %20 cr de yükselme olduğunda yakın kontrol edilmelidir. • 6 -12 ay kullanılmalı erken kesildiğinde relaps sık gözlenir.

SİKLOSPORİN • %70 hastada tam ya da kısmi remisyon olmasına rağmen %45 hastada relaps gözlenmiştir. • Relaps için yüksek riskli grupta en az 1 yıl düşük dozdan siklosporin tedavisine devam edilmelidir. • Düşük hasta sayısı ile yapılan RKÇ da 2 yıllık tedavinin kreatin 2. 2 den - 0. 7 mg/dl’ye düşürdüğünü ve proteini anlamlı olarak azalttığını göstermiştir.

TAKROLİMUS • Konservatif tedavide %30 -35 remisyon görülürken takrolimusla ilgili yapılan bir çalışmada %94 remisyon oranları bildirilmiştir. • Hastaların yarısında relaps gözlenmiş ancak relapsı önlemek için uzun süreli düşük doz kullanımı ile ilgili yeterli çalışma yoktur.

CNI İLE ALKALİ AJANLARIN KARŞILAŞTIRILMASI • Asyalılar üstünde yapılan bir çalışmada iki grup arasında proteiürinin gerilemesi ve relaps sıklığı açısından fark saptanmamış. • Takrolimusun AA ajanların yerine kullanılabileceğini destekleyen çalışmalar olmasına rağmen takrolimusun uzun dönem etkileri belli değildir. • Ancak renal fonksiyon bozukluğu olanlarda CNI yerine AA tercih edilebilir.

KS+ AA ile KS + MMF (Mikofenolat mofetil) • KS+ AA İLE KS + MMF kıyaslandığında remisyon açısından anlamlı fark saptanmamış ancak MMF ile yüksek relaps saptanmış. • Mevcut kanıtlar çelişkili, düşük kalitede ve sadece kısa vadeli!!! • Tek başına KS ve MMF tedavisi birinci basamak tedavi olarak önerilmemektedir.

AA+KS CNI+KS • Relapslarda bir önceki tercih edilen tedavi tekrarlanıyor. • AA ile tedavi sadece 1 defa tekrarlanabilir.

RİTUKSİMAB • Birincil tedavi olarak önermek için yeterli çalışma yok ve relaps sıklığı ile ilgili bilgi yok. • Randomize kontrollü çalışmalar yok. • 8 hastanın incelendiği prospektif çalışmada, proteinürinin %60 azaldığı ve kreatinin düzeylerinin de sabitlendiği gösterilmiş. • KDIGO 2018 • GEMRITUX çalışması RTX’i plaseboya göre etkili bulmuş. • Siklofosfamide oranla daha az remisyon • Hastaların %35’i cevapsız • Tekipte PLAR 2 takibi yapılabilir.

• Bu yazı rituksimabun birincil tedavide kullanılabilmesine olanak sağlayacak 3 adet randomize kontrollü çalışmanın yürütüldüğünü söylemektedir. • Rituksimab monoterapisi ile uzun dönem çalışma bulunmamaktadır.

• Belimumab (B lenfosit stimulatör proteinine karşı antikor) 14 hastalı bir çalışmada diğer tedavilere dirençli vakalarsa kullanılabilir! • Anti plasma cell tedavisi olarak : post transplant MN rekkürensinde rituksimaba dirençli nefrotik sendrom vakalarında proteozom inhibitörü: Bortezomib • Plasma hücrelerinde bulununan CD 38’ e karşı: Daratumumab ya da isatuximab tedavileri ile ilgili çalışmalar var.

ACTH • 1 yıl boyunca depo ACTH kullanımının proteinüriyi gerilettiği gösterilmiş. • Düşük hasta sayısı ile yapılmış bir çalışma KS+sitotoksik ajalar ile ACTH yı karşılaştırmış ve proteinüri açısından benzer etkinlikte olduğunu göstermiş ancak daha fazla çalışmaya ihtiyaç var.

Japonların Rehberi

• 2014 de hazırlanan bu rehberde Kidney Disease improving Global Outcome KDIGO önerileri japon klinik uygulamalara uygun olarak düzenlenmiştir. • Rehber erişkinlere yönelik hazırlanmıştır.

Mizoribin • MN’de böbrek fonksiyonlarındaki azalma devam eden hastalarda kullanılabilir. • Böbrek fonksiyonları üzerine etkisi belirsizken proteinüriyi gerilettiği gösterilmiştir. • Çocuk hasta !

MN ve Tromboz • Nefrotik sendromun diğer nedenlerine göre tromboembolik olay gelişme riski fazla • Serum albumini < 2, 5 mg/dl • Tromboz için ek risk faktörü • • Oral antikoagülan Proteinüri >10 g /gün BMI > 35 kg / m 2 Tromboembolizm öyküsü Aile öyküsü Belgelenmiş genetik yatkınlık NYHA sınıf III veya IV konjestif kalp yetmezliği Abdominal, ortopedik cerrahi; uzun süreli immobilizasyon

SONUÇ • • • KS+AA / KS+CNI ile mükemmel böbrek sağ kalımı ve yüksek oranda remisyon görülmüş. KS+AA %9– 28, KS+CNI ile %25 relaps görülmüş. Bu tedavi rejimine dirençli hastalarda aternatif tedavilere yanıt belirsiz. Takrolismus ile KS+AA ya benzer yanıtlar gösterilmiştir. Siklosprin de böbrek fonksiyon testlerinde azalmayı önlemede etkin olduğu gösterilmiş. MMF, ACTH ve RTX ile ilgili randomize kontrollü çalışma yok. Dirençli vakalarda tek başına pulse metilprednizolon tedavisinin yeri yok. Relapslar için rehber yok. Çocuklarda SDBY daha az, spontan remison daha fazladır.

Biyopsi ile doğrulanmış membranöz nefropati Hayatı tehdit eden Semptomlar GFR<30 Kreatin>3. 5 mg/dl Ciddi enfeksiyon Böbrek boyutu<8 cm (<3 persantil) İmmunsupresif tedavi verme Nefrotik Sendrom Nefrotik düzeyde proteinüri (Albumin N) 4 hafta içinde Spontan remisyon yok Kr’de %30 artış Proteinüride %50 artış İmmunsupresif tedavi başla 4 hafta içinde Spontan remisyon var 6 aylık antiproteinürik tedaviye rağmen gerileme olmayanlar Proteinüri Aylık izlem Prot/Kr Biyokimya Proteinürisi gerileyenler Semptomatik tedavi ile takip et

İmmunsupresif tedavi başla Ponticelli rejimi WBC<4000 Tedaviye yanıt yok Relaps Alkalen ajan tedavisini aile kabul etmediğinde yada Kontrendikasyon oluşturacak durum varlığında GFR>30 ise Kalsinörin inhibitörleri (3 pulse steroid sonrası) Tedaviye ara ver Remisyon Var 6 -12 ay Tedaviye devam et Haftada bir %50 azaltarak 4 -8 haftada kes Yok 6 aylık tedaviye rağmen Kes Rtx/Mmf Relaps

Rituximab in Membranous Nephropathy: Not all studies are created equal Nephron 2017 • Birçok prospektif çalışma ve yakın zamanda yapılan randomize kontrollü bir çalışma, monoklonal antikorları tüketen rituksimabın, membranöz nefropatili (MN) hastaların yaklaşık% 65'inde nefrotik sendromun remisyonunu güvenli bir şekilde arttırdığını göstermiştir. • Çalışmalar rituksimabın neden olduğu proteinüri azalmasının, hastalığın ayırt edici özelliği olan anti-PLA 2 R otoantikorlarının ve subepitelyal bağışıklık komplekslerinin klirensi ile ilişkili olduğunu göstermiştir. • Rituksimab alan hastalar 1 veya 2 doz aldıktan sonra B hücre sayısı baskılandığı ve antikor klirensi sağlandığı için ve yan etkilerden dolayı tekrarlayan dozlardan kaçınıldığı için optimal RTX dozu hakkında yeterli bilgi yoktur. • Yayınlanan yazılarda doz-proteinüri arasında da ilişki kurulmamıştır. • B hücresi güdümlü protokol tercih edilen rejim olmalıdır, çünkü benzer şekilde etkilidir, çoklu rituksimab uygulamalarını kullanan diğer protokollerden daha güvenli ve daha düşük maliyetlidir. • Daha önceden belirlenmiş bir protokol olmadan RTX kullanılan hastalarda yapılan Moroni ve arkadaşlarının yayınladığı çalışmada B hücre baskılanması ile takip edilen hastalarda RTX’e yüzde 65 remisyon cevabı olması RTX’in kullanılması yol göstericidir.

Rituximab for non-responsive idiopathic membranous nephropathy in a Chinese cohort NDT 2018 • Tedaviye cevapsız 36 hastanın 15 inde ortalama 4. ayda remisyon sağlanmış. • Daha düşük PLAR 2 titresine sahip olanların daha iyi yanıt veridği görülmüş. • B hücreleri kolayca deplase oluyor ancak deplase olması ile klinik arasında korelasyon yok. • PLAR 2 titresi takipte daha etkili bir belirteçtir. • Ancak bu çalışmada da hedef B hücre sayısını azaltmak olarak alınmış. • Hedef B hücre sayısı <5 B hücre/mm 3

Rituximab or Cyclosporine in the Treatment of Membranous Nephropathy The new england journal of medicine 2019 • Membranöz nefropatisi olan, 24 saatte en az 5 g proteinürisi, GFR en az 40 olan ve en az 3 aydır ARB alan hastalar seçildi. • İntravenöz rituksimab (her biri 1000 mg, 14 gün arayla uygulandı; kısmi yanıt durumunda 6. ayda tekrarlanandı) veya oral siklosporin (kilogram başına 3. 5 mg dozdan başlayarak) 12 ay boyunca verildi. • Hastalar 24 ay boyunca takip edildi.

• Toplam 130 hastaya randomizasyon uygulandı. 12. ayda rituksimab grubundaki 65 hastanın 39'unda (% 60) ve siklosporin grubundaki 65 hastanın 34'ünde (% 52) tam veya kısmi remisyon vardı. • 24. ayda rituksimab grubunda 39 (% 60) ve siklosporin grubunda 13 (% 20) hastada tam veya kısmi remisyon vardı. • Remisyondaki anti-fosfolipaz A 2 reseptör (PLA 2 R) antikorları için pozitif test eden hastalar arasında, anti-PLA 2 R'ye karşı otoantikorlardaki azalma, siklosporin grubuna göre daha hızlı idi. • Rituksimab grubunda 11 hastada (% 17) ve siklosporin grubunda 20 hastada (% 31) ciddi advers etkiler meydana geldi. • Dezavantaj sikloporine devam edilmemesi olabilir mi?

Safety of Rituximab Compared with Steroids and Cyclophosphamide for Idiopathic Membranous Nephropathy J Am Soc Nephrol 2017 • RTX monoterapisi günlük sürekli ST-CP'den daha güvenlidir. • RTX ile tedavi edilen hastalarda ciddi olumsuz olaylara maruz kalma olasılığı daha azdır. • Bu nedenle, üstün güvenlik profili nedeniyle, RTX, konservatif tedaviye rağmen, inatçı nefrotik sendromlu hastalarda birinci basamak tedavi olarak ST-CP bazlı immünosupresyona alternatif olarak düşünülebilir.

Rituximab bioavailability in primary membranous nephropathy NDT 2019 • 3. ayda daha yüksek rezidüel serum rituksimab konsantrasyonlarının daha yüksek B hücresi baskılanması ile anlamlı korelasyon gösterdiğini gözlemledik. • 3. ayda tespit edilemeyen serum rituksimabının, sürekli yüksek anti. PLA 2 R 1 aktivitesi, aktif hastalığı olan hastalar için yararlı bir biyobelirteç olup olmadığı ileriye dönük çalışmalarda test edilmelidir. • RTX düzeyinin azlığının yaş kilo ve proteinüri ile ilişkisi saptanmamıştır. • MGRavis ile kyaslandığında serum seviyelerindeki düşüklük proteinüriye bağlanmıştır.

Teşekkürler…