Medicina utemeljena na dokazima Kolegij Istraivanja u biomedicini
Medicina utemeljena na dokazima Kolegij: Istraživanja u biomedicini i zdravstvu III
Što je EBM u praksi? �Koraci u medicini utemeljenoj na dokazima ◦ Korak 1: Postavljanje pitanja na koje se MOŽE odgovoriti ◦ Korak 2: Pronalaženje najboljeg dokaza ◦ Korak 3: Brza kritička procjena dokaza ◦ Korak 4: Primjena dokaza ◦ Korak 5: Procjena djelotvornosti i učinkovitosti procesa
Što je EBM u praksi? �Alati medicine zasnovane na dokazima: ◦ standardni operativni postupci ◦ protokoli ◦ smjernice ◦ algoritmi ◦ trenutni najbolji dokazi iz literature
RAZINE DOKAZA N od 1 RCT Sustavni pregled RCT-a (sa ili bez meta-analize) Pojedinačni RCT Sustavni pregled opažajnih istraživanja Pojedinačno opažajno istraživanje (kohortna studija, istraživanje parova, presječno istraživanje) Fiziološka istraživanja Nesustavna klinička opažanja
Vrste studija Opisne Presječne Kvalitativne Sve studije Q 1 Analitičke Pokusne Q 2 (Randomizirane) Usporedne skupine (Randomizirane) Q 1 - Koji je cilj studije? Q 2 - Je li intervencija slučajno raspodijeljena? Q 3 - Kad su mjereni ishodi? Ukrižene skupine Opažajne analitičke Q 3 Kohortna Presječna analitička Slučajevi i kontrole
PODJELA ISTRAŽIVANJA PREMA VREMENSKOJ ODREDNICI trenutak oblikovanja skupina trenutak prikupljanja podataka Presječno istraživanje Istraživanje parova Pokusno istraživanje Povijesno kohortno istraživanje Kohortno istraživanje prošlost sadašnjost budućnost
ZNAČAJKE POJEDINIH VRSTA ISTRAŽIVANJA Presječno istraživanje Istraživanje parova Kohortno istraživanje Pokusno istraživanje prevalencija - incidencija Ishod više jedan više Uzročnost ne ne da da Uzorak (N) mali-veliki mali-veliki Trajanje * ** *** Cijena * ** **** Incidencija/ Prevalencija
Kako prikazujemo rezultate kliničkih istraživanja? Presječno istraživanje Prikaz ishoda Ishod Istraživanje parova Prevalencija Omjer ishoda više jedan Kohortno istraživanje Pokusno istraživanje Incidencija Apsolutni i relativni rizik više
SEKUNDARNA ISTRAŽIVANJA � SUSTAVNI PREGLEDNI ČLANAK – kvalitativna sinteza: Vrsta istraživanja u kojem je sustavna pogrješka (otklon, bias) smanjena sustavnim pronalaženjem, ocjenom i sažimanjem rezultata svih primjerenih primarnih istraživanja (randomiziranih kontroliranih pokusa ili opažajnih istraživanja) prema unaprijed utvrđenoj i jasnoj metodologiji.
SEKUNDARNA ISTRAŽIVANJA � META-ANALIZA – kvantitativna sinteza � Proistječe iz statističke obradbe koja udružuje rezultate dviju ili više neovisno objavljenih kliničkih studija, koje je prema ocjeni analitičara moguće kombinirati. � Dobiveni rezultati često se prikazuju grafički. � Meta-analiza je jedan oblik sustavnoga pregleda, s tim da se izbor studija suzi na samo jednu vrst istraživanja (prospektivna randomizirana ili opažajna) i njihovi se podatci obrade statistički zajedno, kao da se radilo o jednom istraživanju. � Vrijednost meta-analize izravno je ovisna o kvaliteti uključenih pojedinačnih studija, a omogućuje povećanje statističke snage, rješavanje dvojbenih rezultata kao i točniju procjenu učinka liječenja.
Kako čitamo dokaze? Primjer (MJA 2004; 180: 128 -130): Četiri vrsti liječenja provjerena su u usporedbi s placebom u kliničkim ispitivanjima. U nijednom ispitivanju nije bilo većih neželjenih učinaka. Rezultati ta 4 ispitivanja prikazani su na sljedeće načine: A: B: C: D: 91, 9% bolesnika u skupinu koja je dobivala lijek je preživjelo, u usporedbi s 88, 5% u skupini koja je dobivala placebo. U bolesnika koji su dobivali lijek došlo je do 30% smanjenja rizika od smrti. Smrtnost je smanjena za 3, 4% u skupini koja je dobivala lijek. Jedna se smrt izbjegla na svakih 30 bolesnika koji su liječeni lijekom. Temeljem ovih izvješća, a pod pretpostavkom da novi lijekovi nisu preskupi, lijek iz kojeg ispitivanja bi odabrali za svoju kliničku praksu.
Kako čitamo dokaze? Mišljenje liječnika: l Više od 50% kliničara smatralo je da je najbolje u praksu uvesti lijekove iz ispitivanja B i D B: U bolesnika koji su dobivali lijek došlo je do 30% smanjenja rizika od smrti. (najpopularniji format za predstavljanje rezultata) D: Jedna se smrt izbjegla na svakih 30 bolesnika koji su liječeni lijekom. l Manje od 20% ih je smatralo da su najkorisniji lijekovi iz ispitivanja A i C A: 91, 9% bolesnika u skupinu koja je dobivala lijek je preživjelu, u usporedbi s 88, 5% u skupini koja je dobivala placebo. C: Smrtnost je smanjena za 3, 4% u skupini koja je dobivala lijek.
Kako čitamo dokaze? Isto ispitivanje: A: 91, 9% bolesnika u skupinu koja je dobivala lijek je preživjelu, u usporedbi s 88, 5% u skupini koja je dobivala placebo. EVENT RATE (EER and CER) B: U bolesnika koji su dobivali lijek došlo je do 30% smanjenja rizika od smrti. RRR C: Smrtnost je smanjena za 3, 4% u skupini koja je dobivala lijek. ARR D: Jedna se smrt izbjegla na svakih 30 bolesnika koji su liječeni lijekom. NNT
Prikazivanje podataka Događaj Kontrolna skupina Pokusna skupina DA a b NE c d CER = a / (a + c) EER = b / (b + d) RRR = (CER – EER) / CER ARR = CER – EER NNT = 1 / ARR ER = event rate RR = risk reduction
Idealno prikazivanje rezultata l l l l Stopa događaja (event rate, ER) u svakoj ispitivanoj skupini Smanjenje apsolutnog rizika (absolute risk reduction, ARR) Relativni rizik (RR) or omjer ishoda (odds ratio, OR) za učinak liječenja 95% interval pouzdanosti (confidence interval, CI) smanjenje apsolutnog rizika ili za relativni rizik (ili omjer ishoda) 2 -strana P-vrijednost koja određuje statističku vjerodostojnost ili ARR ili RR (ili OR) Broj potreban za liječenje (number needed to treat, NNT) i 95% CI i/ili broj potreban za škodljivo djelovanje (number needed to harm, NNH) i 95% CI Minimalna korist intervencije, koja je klinički vrijedna
Klinički relevantan dokaz ili kako procjenjujemo važnost ishoda? � Rezultati studije se često prezentiraju na način koji nam ne daje intuitivni smisao niti mogućnost da procijenimo kvantitativno klinički relevantne učinke nalaza studije na našega pacijenta. � ODGOVOR: Statistički pokazatelji za procjenu rezultata različitih vrsta istraživanja
Primjer - flekainid � 1979 izumitelj defibrilatora Bernard Lown opazio je da je najčešći uzrok bolesti u ljudi (20 -64 godina) srčani udar. �Kod srčanog udara razvija se aritmija i stoga ljudi umiru. �Lown je predložio da bi se ‘sigurnim lijekom za antiaritmiju s dugotrajnim učinkom koji štiti od ventrikularne fibrilacije’ spasilo milijune života.
Primjer - flekainid �Istraživači su odgovorili na taj zahtjev i pronašli lijek flekainid – derivat lokalnog anestetika koji suprimira aritmiju. �Pacijenti koji su imali srčani udar su randomizirani u skupine koji su primale ili placebo ili flekainid. Nakon nekog vremena, skupine su zamijenjene. Kako se zove ovaj ustroj studije?
Primjer - flekainid � Rezultati � Rad 1 pacijent je publiciran u New England Journal of Medicine (IF 48. 49) � Lijek je službeno prihvaćen u SAD-u
Primjer - flekainid �Razmišljanje: Ø Flekainid snižava stopu aritmije Ø Aritmija uzrokuje srčane udare (mehanizam) Ø Ljudima koji su imali srčani napad treba dati flekainid �Biste li vi kao kliničar, na temelju dobivenih rezultata dali ovaj lijek svom pacijentu starom 30 godina koji je preživio 2 srčana udara?
Primjer –flekainid – nastavak priče � Vrlo brzo nakon što je prvi pokus publiciran, drugi istraživači su sakupili informacije o preživljenju pacijenata (ishod) umjesto stope paraventrikularnih kontrakcija. Preživljenje pacijenata liječenih flekainidom nakon 1 godine bilo je 2 x manje od kontrole!!!!
Greška – pratiti ISHOD, a NE MEHANIZAM!!
Što je to mjera ishoda? � Ishod označuje je li ili nije bolesnik imao koristi od zdravstvene skrbi koja mu je pružena. � Koja je mjera ishoda dobra kao pokazatelj djelotvornosti? ◦ Mora biti jasno mjerljiva ◦ Mora se jednostavno definirati i odrediti ◦ Mora biti se moći standardizirati za potrebe istraživanja
EBM primjer - terapija je došla u kliniku sa svježim ugrizom psa. Ugriz je izgledao čist i liječnik se pitao je li neophodno dati profilaktički antibiotik. � Osoba � Pretražio je MEDLINE i naišao na meta-analizu u kojoj se tvrdilo da je prosječna stopa infekcije nakon ugriza psa 14% i da su antibiotici prepolovili ovaj rizik.
EBM primjer - terapija � Prosječna stopa infekcije nakon ugriza psa je 14%. Antibiotici su prepolovili ovaj rizik. � Prevedeno u ishode: Ø Na svakih 100 ljudi, tretman antibioticima će spasiti 7 ljudi od infekcije ili Ø Liječenje 14 ljudi s ugrizom pasa spriječit će jednu infekciju NNT ili number needed to treat ili broj bolesnika koji je potrebno liječiti da bi se spriječio jedan nepovoljan ishod (infekcija, smrt, …)
EBM primjer - terapija �Na temelju navedenoga liječnik je u dogovoru s pacijentom odlučio da neće tretirati ugriz antibioticima.
Mjere ishoda �Procjena važnosti rezultata studije (jesu li opažene razlike slučajne ili ne). �Temelji se na nekoliko ključnih koncepata (ovise o vrsti studije) i jednostavnih izračuna. �U osnovi svakog izračuna je ISHOD (preživio/ne; bolestan/ne; ozdravio/ne …)
Terapija �Kod slučajeva kada želimo procijeniti učinkovitost neke intervencije - bila ona uzimanje lijekova ili neki drugi oblik terapije (vježbanje, promjena ponašanja, …) koristimo posebne statističke parametre.
Terapija – tablica izračuna Događaj Suma Prisutan Odsutan skupina (terapija) a b a+b Kontrolna skupina c d c+d Suma a+c b+d a+b+c+d Eksperimentalna
Empirijske mjere ishoda - terapija Smanjenje apsolutnog rizika (ARR ili absolute risk reduction) ARR= rizik infekcije nakon ugriza bez antibiotika - rizik infekcije nakon ugriza sa antibioticima 14%-7%=7% Ø Na svakih 100 ljudi, tretman antibioticima će spasiti 7 ljudi od infekcije
Empirijske mjere ishoda - terapija NNT (number needed to treat ili broj bolesnika koje je potrebno tretirati da bi se spriječio jedan nepovoljan ishod) NNT= broj ukupno liječenih ljudi/broj ‘izliječenih’ ljudi 100/7=14 Ø Potrebno je liječiti 14 pacijenata s ugrizom pasa da bi se spriječila 1 infekcija
Empirijske mjere ishoda - terapija relativni rizik (RR ili relative risk) RR= omjer rizika infekcije s antibioticima i rizika bez antibiotika =0. 07/0. 14=0. 5 (50%) Ø Bolje je navoditi ARR ili NNT u razgovoru s bolesnicima. RR je teže objasniti jer ne ovisi o broju pacijenata.
Empirijske mjere ishoda - terapija smanjenje relativnog rizika (RRR ili relative risk reduction) RRR= 1 - RR =1 -0. 5=0. 5 (50%) Ø Terapija 50% antibioticima smanjuje rizik od infekcije za
Praktični zadatci – izračun NNT Definicija: NNT je broj pacijenata koje treba liječiti da bi se spriječio jedan loš ishod. NNT je recipročna vrijednost apsolutnog smanjenja rizika (1/ARR) Kako se računa NNT: Za pojavu bolesti: Za poboljšanje ishoda NNT= gdje je CER – stopa ishoda (pojave) u kontrolnoj skupini (control group event rate) EER – stopa ishoda (pojave) u pokusnoj skupini (experimental group event rate)
Praktični zadatci – izračun NNT Kliničko ispitivanje učinaka intenzivne dijabetičke terapije na razvoj i napredovanje neuropatije pokazalo je da se neuropatija razvila u 9. 6% pacijenata koji su randomiziranom pokusu dobili uobičajenu njegu i u 2. 8% onih koji su dobili intenzivnu terapiju. Broj pacijenata koje trebamo liječiti intenzivnom terapijom da bi prevenirali jedan dodatni slučaj neuropatije može se odrediti tako da se izračuna smanjenje apsolutnog rizika: ARR = CER – EER= 9, 6% – 2, 8% = 6, 8% = 0, 068 NNT = 1/ARR = 1/0, 068= 14. 7 ≈ 15
Praktični zadatci – izračun NNT Izračunajte sami: U randomiziranom kliničkom pokusu koji je istraživao dugoročne ishode u bolesnika s moždanim ishodom koji su liječeni u jedinicama za moždani udar u usporedbi s onima liječenim u općim odjelima, stopa smrtnosti 5 godina nakon udara bila je 59. 1% u pacijenata u posebnim jedinicama i 70. 9% onih s općih odjela. Koliko se bolesnika treba liječiti u posebnim jedinicama da bi spriječili još jednu dodatnu smrt?
Praktični zadatci – izračun NNT P 1 Kardiologija U randomiziranom kliničkom pokusu bolesnici s kroničnim zatajenjem srca bili su randomizirani u skupinu koja je imala program tjelesne aktivnosti ili u skupinu bez toga programa. Nakon 3, 4 godine smrtnost bolesnika u programu tjelovježbe bila je 18, 0%, a onih izvan programa 40, 8%. Bolesnici u programu su u 34, 0% slučajeva imali neki srčani problem tijekom toga razdoblja, u usporedbi s 75, 5% bolesnika izvan programa. Bolesnici u programu su imali 10, 0% hospitalizacija zbog kroničnog zatajenja srca, u usporedbi s 28, 6% u bolesnika izvan programa. Koliko se bolesnika treba liječiti da bi se spriječio dodatni slučaj za svaki od mjerenih ishoda?
Praktični zadatci – izračun NNT P 2 Dermatologija U studiji su bolesnici kojima je stavljen intravenski kateter slučajnim odabirom raspodjeljeni u skupinu kojoj je koža na mjestu stavljanja katetera obrisana klorheksidinom (0. 5% klorheksidin glukonat) ili u skupinu gdje je antiseptik bio 70% izopropil alkohol nakon kojega je područje obrisano povidon jodidom. U skupini s klorheksidinskom antiseptičkom pripremom lokalna infekcija se pojavila nakon 72 sata u 1, 2% bolesnika a u bolesnika sa standardnom antisepsom u 12, 5% slučajeva. Koliko bolesnika treba pripremiti za intravenski kateter klorheksidinskom antiseptičkom obradom kože da bi se spriječio još jedan dodatni slučaj infekcije?
Praktični zadatci – izračun NNT P 3 Endokrinologija U studiju su bolesnici s dijabetesom koji se mora liječiti inzulinom raspodijeljeni slučajnim odabirom u dvije skupine: u jednoj je bolesnika redovito telefonom kontaktirala posebno obučena sestra koja je davala savjete za prilagodbu inzulinske terapije, a u drugoj su bolesnici dolazili na uobičajene redovite kontrole kod endokrinologa za praćenje inzulinske terapije. Nakon 6 mjeseci, postotak bolesnika koji su postigli smanjenje Hb. Alc (glikolatni hemoglobin) za 10% ili više bio je 87% u skupini koju je kontaktirala sestra, a 35% u skupini koja je dolazila na redovite preglede u ambulantu kod endokrinologa. Koliko bolesnika treba biti u programu posebne edukacije telefonom da bi se spriječio još jedan dodatni neuspješni slučaj kontrole dijabetesa?
Praktični zadatci – izračun NNT P 4 Infektologija U studiji u kojoj je ispitivan protuvirusni lijek Acyclovir, bolesnici s herpetičkim gingivostomatitisom koji su slučajnim odabirom raspodijeljeni u skupinu koja je primala lijek imali su nakon osam dana oralne lezije u 6, 5% slučajeva, probleme s jelom u 6, 5% slučajeva i probleme s pijenjem tekućine u 3, 2% slučajeva. U kontrolnoj skupini koja je dobila placebo ti su postotci bili 70%, 47% i 30%. Koliko bolesnika trebamo liječiti acyclovirom da bi spriječili još jedan dodatni slučaj svakoga od tri relevantna ishoda?
Praktični zadatci – izračun NNT P 5 Gerijatrija U studiji prevencije vertebralnih prijeloma u postmenopauzalinih žena s osteoporozom, žene koje su slučajnim odabirom raspoređene u skupinu koja je primala oralni pripravak risedronata, 11% je imalo nove vertebralne prijelome nakon 3 godine, a u skupini koja je primala placebo 16% je imalo nove frakture. U pokusnoj skupini 5% je imalo ne-vertebralni prijelom, a u kontrolnoj 8%. Koliko je bolesnika potrebno liječiti risedronatom da se spriječi jedan dodatni slučaj novih vertebralnih fraktura, a koliko da se spriječi dodatni slučaj nevertebralnog prijeloma?
Praktični zadatci – izračun NNT P 6 Psihijatrija U studiji liječenja straha od letenja, bolesnici koji su slučajnim odabirom raspoređeni u skupinu nije imala nikakvu terapiju (waitlist control) proporcija bolesnika kojima su se poboljšali simptomi bolesti nakon 12 mjeseci (mjereno upitnikom) bila je 7%. Ta je proporcija bila 65% za bolesnike koji su imali standardnu terapiju izloženosti stresnom čimbeniku (8 terapija u zračnoj luci s izlaganjem podražajima prije lete i sjedenje u stajaćem zrakoplovu s zamišljenom izloženošću polijetanju, letu i sletanju), a u skupni koja je prošla izloženost virtualnoj stvarnosti (8 terapija, od koji su 4 uključivale prikupljanje informacija o letu, planiranje liječenja, kratki trening disanja i kognitivne rekonstrukcije) bila je 53%. Koliko je potrebno liječiti bolesnika da se spriječi jedan dodatni neželjeni događaj za obe ispitivane terapije?
Praktični zadatci – izračun NNT P 7 Ortopedija U studiji liječenja lateralnog epikondilitisa (teniski lakat), u skupini bolesnika koji su slučajnim odabirom raspodijeljeni u skupinu koja je liječenja lokalnih injekcijama kortikosterioda, postotak koji se potpuno oporavio nakon 4 tjedna bio je 42%, a u skupini koja je pila protuupalni lijek (obložene tablete naproxena) taj je postotak bio 5, 7%. Koliko bolesnika trebamo liječiti kortikosteroidnim injekcijama da bismo spriječili jedan dodatni neuspješni terapijski ishod?
Praktični zadatci – izračun NNT P 8 Pulmologija U studiji prestanka pušenja, ispitanici koji su slučajnim odabirom raspodijeljeni u skupinu koja je dobila nikotinske inhalatore, postotak apstinencije nakon 1 godine bio je 29%, dok je u skupini koja nije dobila inhalator taj postotak bio 18%. Koliko pacijenata treba uzimati nikotinski inhalator da bi se spriječilo negativan ishod terapije prestanak pušenja?
Praktični zadatci – izračun NNT P 9 Nutricionizam U studiji prevencije kardiovaskularnih bolesti, ispitanici koji su slučajnim odabirom raspodijeljeni u skupinu koja se hranila indomediteranskom dijetom, postotak koronarnih bolesti nakon 2 godine bio je 7. 8%, a u skupini koja je uzimala uobičajenu prehranu taj postotak je bio 15. 2%. Koliko ispitanika treba uzimati indo-mediteransku prehranu da bi se spriječio jedan dodatni slučaj kardiovaskularne bolesti?
- Slides: 45