Medicina Interna futuro e prospettive Firenze 18 giugno

Medicina Interna: futuro e prospettive Firenze, 18 giugno 2011 Ospedale San Giovanni di Dio Scompenso cardiaco diastolico Giovanni Maria Santoro S. C. Cardiologia Ospedale San Giovanni di Dio Firenze

Caso clinico Ø Donna di 78 anni Ø Storia di ipertensione Ricovero per palpitazione insorta da alcune ore e dispnea progessivamente ingravescente Ø Ø All’ingresso: PA 180/90 fibrillazione atriale tachicardica rantoli polmonari bilaterali

congestione polmonare - cuore di dimensioni normali - incremento spessore parete del ventricolo sinistro - cavità ventricolare sinistra di dimensioni normali - dilatazione dell’atrio sinistro - frazione di eiezione normale -

Volume telesistolico Volume telediastolico (massimo) (minimo) 40 ml 120 ml Volume telediastolico – Volume telesistolico = Volume di eiezione 120 ml – 40 ml 80 ml 67% Volume di eiezione Volume telediastolico 120 ml 80 ml x 100 = Frazione di eiezione

Scompenso cardiaco con FE ridotta disfunzione sistolica dilatazione VS normale Scompenso cardiaco con FE preservata disfunzione diastolica ipertrofia

“Diastolic Heart Failure: Miles to Go Before We Sleep” “Patients with diastolic heart failure likely represent the largest group of patients with a cardiovascular disorder of substantial public health impact who have not been sistematically studied” Lynne W. Stevenson Am J Med, 2000

Andamento temporale della prevalenza Owan ET et al. NEJM 2006

Prevalenza di scompenso cardiaco 10 USA (CHS) Finland England Sweden Den. Spain Portugal Nether. (Helsinki) (Poole) (Vasteras) (Copen. ) (Asturias) (EPICA) (Rotter. ) Proportion with decreased LV systolic function 9 prevalence % 8 Proportion with preserved LV systolic function 7 6 8. 8 8. 2 7. 5 6. 7 6. 4 5 4 4. 9 3 4. 2 2 1 0 age mean 2. 1 4. 8 4. 2 5. 1 3. 1 4. 5 2. 9 1. 7 1. 5 66 -103 75 -86 70 -84 75 > 50 > 40 >25 55 -95 - 76 75 - 60 68 65 78

Caratteristiche cliniche - Età avanzata > 65 anni - Sesso femminile - Ipertensione >>> cardiopatia ischemica - Comorbilità: diabete mellito, obesità, BPCO, IRC - FA spesso presente (talora parossistica e scatenante ICA) - Ipertrofia miocardica - Altre cardiache: stenosi aortica, Locondizioni scompenso cardiaco con FE cardiomiopatia preservata è ipertrofica, malattie infiltrative (amiloidosi, etc. ), cardiomiopatia restrittiva predominantemente uno scompenso cardiaco acuto (cardiomiopatia eosinofila, etc. ) - Esordio spesso con EPA - Decorso clinico con episodi acuti ricorrenti intervallati da periodi di remissione con sintomi lievi

FE preservata vs FE ridotta prognosi migliore vs prognosi peggiore Ahmed A et al: Am Heart J 2002 (n = 2. 258) Smith GL et al: JACC 2003 Varadarajan P et al: J Cardiac Fail, 2003

Meccanismi della disfunzione diastolica ridotta compliance diastolica lento rilasciamento VS Borlaug B and Paulus WJ, 2010, Eur Heart J

Perivascular fibrosis Decrease coronary reserve Schwartzkopff B. Circulation 1993 Kozakova M. Hypertension 2003 Nei pazienti con ipertrofia è presente una ridotta degradazione della matrice extracellulare a causa della downregulation delle metalloproteinasi e della upregulation degli inibitori tissutali delle metalloproteinasi

Curve pressione-volume In presenza di un’elevata pressione di riempimento VSx elevata pressione polmonare, sono sufficienti modeste variazioni della volemia per innescare uno stato di congestione polmonare

Diagnosi Paulus WJ et al. , Eur Heart J 2007

Diagnosi di SC con FE preservata § sintomi o segni di scompenso cardiaco § FE preservata > 50% § disfunzione diastolica gold standard di riferimento ü Doppler flusso transmitralico cateterismo cardiaco ü Doppler tissutale Pressione di riempimento VS ü dimensioni atrio sinistro P telediastolica VS >16 mm. Hg ü BNP o NT-pro. BNP P capillare polmonare > 12 mm. Hg

E A S’ E’ A’ Doppler transmitralico Doppler tissutale

Disfunzione diastolica E’ E’ E/E’ indice accurato di P riempimento VSx

PCWP (mm Hg) Il rapporto E/E’ correla con la PCWP Nagueh SF, et al. J Am Coll Cardiol 1997 E/E’ ratio Un E/E’ <8 indica normali pressioni di riempimento (<15 mm. Hg) Un E/E’ > 15 indica aumentate pressioni di riempimento Ommen, et al, Circulation 2000

Reperti clinici EF >50% Evidenza di disf. diastolica Diastolic Heart Failure 2007 ESC Consensus statement on the diagnosis of heart failure with normal left ventricular ejection fraction

Stesso trattamento?

Regressione dell’ipertrofia VSx nell’ipertensione essenziale Meta-analisi dei trial randomizzati controllati Diuretics Cab-blockers antagonist ACEinhibitors ARBs 0 -2 -4 LV mass reduction (%) -6 -8 -6% -8% -10 -12 -14 -16 -11% -10% -13% 80 randomized controlled trials 4, 113 patients Klingbeil AU et al. Am J Med. 2003; 115: 41 -46.

Riduzione dell’ipertrofia VSx durante trattamento antiipertensivo e rischio di insorgenza di scompenso cardiaco ipertrofia Okin PM. Ann Intern Med. 2007; 147: 311 -319.

Finalità del trattamento - controllare i sintomi - migliorare la prognosi

Trattamento dei sintomi • ridurre P riempimento VS diuretici, Ace-i/ARBs • controllare la FC beta-blocc, calcioantag, digitale (FA) • mantenere contrazione atriale CV per FA, antiaritmici • controllare ipertensione art. farmaci anti-ipertensivi Ø dosaggi eccessivi di diuretici possono ridurre il riempimento ventricolare e causare riduzione della gettata e ipotensione il controllo eccessivo della FC può bloccare il più importante meccanismo del cuore ipertrofico per incrementare la gettata Ø

Effetto sulla prognosi FE preservata FE ridotta

Effetto sulla prognosi FE preservata OPTIMIZE-HF Registry FE ridotta

Caso clinico IN FASE ACUTA Ø Donna di 78 anni • ridurre P. riempimento VS diuretici, Ace-i, nitrati ev Ø Storia di ipertensione • contenere la FC beta-blocc , digitale (FA) Ø Ricovero per palpitazione da alcune ore e • mantenere contrazione atrialeinsorta amiodarone ev, CVE dispnea progessivamente ingravescente Ø All’ingresso: ALLA DIMISSIONE PA 180/90 ramipril 10 mg, amlodipina 10 mg, idroclorotiazide 25 mg, fibrillazione atriale tachicardica amiodarone 200 mg rantoli polmonari bilaterali

Conclusioni Ø Lo SC con FE preservata è un problema crescente di salute pubblica, rappresentando circa il 50% di tutti i pz con SC Ø Nonostante i recenti progressi nella conoscenza della malattia, non esistono trattamenti di provata efficacia per migliorare la prognosi dei pazienti Ø Il miglioramento dell’accuratezza diagnostica potrà consentire il riconoscimento precoce della malattia in modo da poter applicare il trattamento quando la probabilità di arrestare la progressione è maggiore Ø Esistono numerosi nuovi approcci terapeutici finalizzati a contrastare le anomalie della fisiopatologia emodinamica e cellulare

Definizione Disfunzione diastolica Scompenso cardiaco diastolico Scompenso cardiaco con frazione di eiezione preservata HFp. EF Scompenso cardiaco sistolico Scompenso cardiaco con frazione di eiezione ridotta HFr. EF

2009 Focused Update to ACC/AHA Guidelines Scompenso con 2005 frazione di for the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in Adults eiezione ridotta Solo 3 pagine (su 90 pagine totali) sono dedicate allo scompenso con FE preservata Scompenso conand frazione di 2008 ESC Guidelines for the Diagnosis Treatment eiezione conservata of Chronic and Acute Heart Failure Solo 1 pagina e mezza (su 55 pagine totali) è dedicata allo scompenso con FE preservata

Fisiopatologia disfunzione diastolica alterato riempimento ventricolare alterato rilasciamento del VS § ridotta compliance diastolica del VS § §La FE è un indice di performance globale di pompa §L’alterata funzione delle Altri meccanismi fibre longitudinali può essere il singolo o più importante segnosistolica di disfunzione cardiaca nel HFp. EF § Disfunzione a riposo aggravata dall’esercizio § Alterato accoppiamento ventricolo-vascolare §Una FE preservata indica soltanto che le fibre radiali (o § Anormale vasodilatazione flusso-mediata indotta delle fibre cinconferenziali) del VS hanno compensato la disfunzione dall’esercizio longitudinali § Incompetenza cronotropa §Pertanto una FE preservata non significa necessariamente che la § Ipertensione arteriosa polmonare funzione sistolica della pompa muscolare è normale

Nuovi Approcci terapeutici AGENTI CHE AUMENTANO LA PRODUZIONE DI CGMP BNP e NO aumentano la produzione di c. GMP fosforila e attiva la proteina chinasi c. GMP dipendente (PKG) PKG agisce favorevolmente su numerosi fattori di trascrizione convolti nell’ipertrofia, rigidità e compliance. Riduzione del catabolismo Inibitori delle fosfodiesterasi tipo 5 (PDE 5 I) RELAX trial (Sildenafil vs Placebo) in corso Riduzione della disaccoppiamento della ossido nitrico sintasi (NOS) Tetraidrobiopterina (BH 4) Studi pre-clinici positivi Tsai EJ, 2009, Pharmacol Ther.

Nuovi Approcci terapeutici ALTRI Inibitori dell’aldosterone Aldosterone ha un importante ruolo nella patogenesi della disfunzione diastolica Primi risultati sulla capacità di esercizio e il rapporto E/E’ con Spironolattone Inibitori della rho-kinasi Fasudil e Y-27632 hanno dato buoni risultati in animali NB: anche le statine sono inibitori rho-kinasi Farmaci Cronotropi negativi Per anni ritenuti utili ma ci sono dubbi: Ridurre la frequenza in normofrequenti agisce solo sulla diastasi L’incompetenza cronotropa è associata a riduzione della tolleranza allo sforzo Ivabradina trial in programmazione Beta-bloccanti SENIOR trial ha suggerito benefici ma non disegnato allo scopo Ranolazina suggerita, anche perché riduce il calcio intracellulare Tsai EJ, 2009, Pharmacol Ther.

Nuovi Approcci terapeutici ALTRI Pacing atriale adattativo La riserva cronotropa è l’unico meccanismo per aumentare la gittata RESET trial terminato per basso arruolamento Modificazione della matrice extracellulare Alagebrium Chloride e ALT-711 rompono i ponti di glucosio nel collagene Anticorpi anti TGF-β riducono la produzione di collageno Nuove tecniche come la RM offrono possibilità di valutare l’entità della fibrosi e quindi potenziali misure di outcome per questi farmaci Energia cellulare La disfunzione sistolica e diastolica è legata anche a anomalie nella disponibilità e utilizzo di energia cellulare (ATP) Nuove terapie volte a migliorare l’utilizzo dell’energia sono in corso di valutazione

Fattori responsabili per l’incremento della pressione diastolica VS • Fibrosis • Stiff titina • Concentric hypertrophy • Asynchrony • Cellular disarray • Ischemia • Abnormal Ca++ flux Passive chamber stiffness Diastolic pressure Relaxation

Curve pressione-volume

DISFUNZIONE SISTOLICA Funzione sistolica radiale e longitudinale Nello HFPEF la FE è conservata ma studi TDI dimostrano alterazioni della End-systolic elastance (Ees) Misura gold standard della contrattilità sulla curva pressione-volume Elevata nei pazienti con HFPEF, in cotnrasto con i dati TDI Probabilmente legato a “rigidità sistolica” Borlaug B and Paulus WJ, 2010, Eur Heart J

Accoppiamento ventricolo-vascolare Disfunzione vascolare Elevata elasticità arteriosa (Arterial elastance – Ea) Ea che Ees sono elevate in tandem causando un sistema ad alto guadagno dove ogni cambiamento del precarico e del postarico determinano notevole variabilità dei valori pressori. Disfunzione endoteliale proporzionale con l’intensità dei sintomi (razionale per l’uso di NO in terapia) Ipertensione polmonare Borlaug B and Paulus WJ, 2010, Eur Heart J

Incompetenza cronotropa Ridotta riserva cardiovascolare Borlaug B and Paulus WJ, 2010, Eur Heart J

DIAGNOSI VALUTAZIONE INVASIVA DELLA DISFUNZIONE DIASTOLICA Costante di tempo di rilasciamento del ventricolo sinistro (τ) > 48 ms Pressione telediastolica del ventricolo sinistro > 16 mm. Hg Pressione di incuneamento capillare media > 12 mm. Hg Indice di rigidità diastolica del ventricolo sinistro > 0. 27 Paulus WJ et al. , Eur Heart J 2007

DIAGNOSI FLUSSO DOPPLER TRANS MITRALICO Paulus WJ et al. , Eur Heart J 2007

DIAGNOSI FLUSSO DOPPLER TRANS MITRALICO Numerosi studi hanno dimostrato un outcome variabile degli indici in termini di predittività dell’HFPEF La presenza della pseudonormalizzazione (non esistente con il TDI) è una forte limitazione Combinare il Doppler transmitralico con il flusso nelle vene polmonari ha un buon valore predittivo Tuttavia l’utilizzo del flusso transmitralico non è più raccomandato in prima battuta ma: solo quando le misurazioni eseguite con il TDI sono elevate ma non diagnostiche in presenza di elevati livelli di peptide natriuretico Paulus WJ et al. , Eur Heart J 2007

DIAGNOSI TISSUE DOPPLER IMAGING (TDI) E/E’si correla direttament con le pressioni di riempimento polmonare Paulus WJ et al. , Eur Heart J 2007

HFPEF Algoritmo diagnostico Heart Failure and Ecocardiography Associations of ESC Paulus WJ et al. , Eur Heart J 2007

Ruolo della RMN

Ruolo del test da sforzo Molti pazienti con HFPEF in stadio precoce presentano sintomi di intolleranza allo sforzo in assenza di un sovraccarico volemico. In pazienti che non hanno i criteri tipici per HFPEF ma nei quali c’è un ragionevole sospetto clinico, la valutazione invasiva deve essere presa in considerazione con sforzo se le misure di base sono negative. Ruolo dell’eco da sforzo. Le pressioni polmonari si associano in modo molto preciso con l’aumento delle pressioni di riempimento delle sezioni sinistre per cui possono essere usati come valido indice durante lo sforzo. Il rapporto E/E’ ancora da validare

TERAPIA CONVENZIONALE ACE-inibitori PEP-CHF (Perindopril vs Placebo)

TERAPIA CONVENZIONALE ARBs CHARM-preserved (Candesartan vs Placebo)

TERAPIA CONVENZIONALE Beta-bloccanti OPTIMIZE-HF (Betabloccanti vs Placebo)

TERAPIA CONVENZIONALE Statine Fukuta et al. (Statine vs Placebo)

congestione polmonare - cuore di dimensioni normali - - incremento spessore parete del ventricolo sinistro cavità ventricolare sinistra di dimensioni normali dilatazione dell’atrio sinistro frazione di eiezione normale Doppler del flusso transmitralico

Doppler Paulus WJ et al. , Eur Heart J 2007

Dopo terapia pattern restrittivo alterato rilasciamento

diastole sistole congestione polmonare - cuore di dimensioni normali - incremento spessore parete del ventricolo sinistro - cavità ventricolare sinistra di dimensioni normali - dilatazione dell’atrio sinistro - frazione di eiezione normale -

Diversità fenotipica dello scompenso cardiaco Tipo di carico emodinamico Ø età sesso Ø funzione del circolo coronarico Ø malattie metaboliche (diabete, obesità) Ø funzione endoteliale Ø genetica individuale Ø L’evoluzione verso il rimodellamento concentrico (ipertrofia) o eccentrico (dilatazione) è condizionata dal tipo di carico emodinamico ma l’espressione fenotipica è influenzata dalle caratteristiche del paziente (disease modifiers). Ø L’insieme di questi fattori determina la specificità individuale dello scompenso cardiaco, che copre un ampio spettro di fenotipi Ø

BNP sierico Bursl F et al JAMA 2006

Dimensioni dell’atrio sinistro Indice sensibile della funzione diastolica ü < 28 ml/m 2: normale > 40 ml/m 2: severa disfunzione diastolica VS ü

J Am Coll Cardiol 2011; 57: 1676 -86

Circulation 2005; 112: 357 -63

Effetto del trattamento sulla mortalità in 18 RCT 11243 pazienti J Am Coll Cardiol 2011; 57: 1676 -86