MEDICAMENTS DU SNA Le systme nerveux Neuromdiateurs du

MEDICAMENTS DU SNA

Le système nerveux

Neuromédiateurs du système nerveux sympathique. Adrénaline et Noradrénaline = Domaine Adrénergique

acétylcholine Le système nerveux sympathique récepteurs nicotiniques récepteurs adrénergiques récepteur tissu cible acétylcholine moelle épinière voie efférente noradrénaline ganglion récepteurs nicotiniques médullo surrénale Adrénaline 80% Noradrénaline 20%

Le système nerveux sympathique

Le système sympathique Médiateurs = Catécholamines

Le système nerveux sympathique Synthèse des neuromédiateurs Stockage de NA

Le système nerveux sympathique Libération

Le système nerveux sympathique Inactivation des neuromédiateurs Inactivation : Ø Recapture présynaptique. ØDégradation enzymatique 90% COMT

Le système nerveux sympathique Inactivation des neuromédiateurs Dégradation enzymatique = catabolisme : Dégradation très rapide ⇒ ½ vie très courte Ø Catéchol-o-méthyl-transférases = COMT MAO A MAO B ØMonoamine- oxydases MAO • La MAO A: Ubiquitaire: intestin, placenta, neurones Toutes les catécholamines, la sérotonine les amines alimentaires (tyramine). • La MAO B : Catécholamines (dopamine en particulier) pas la sérotonine.

Le système nerveux sympathique Inactivation des neuromédiateurs

Le système nerveux sympathique Inactivation des neuromédiateurs Acide vanyl mandélique VMA est éliminé dans les urines

Les médicaments du système sympathique Les récepteurs adrénergiques Les récepteurs adrénergique sont 2 types: Ø Alpha adrénergique Ø Béta adrénergique

Les médicaments du système sympathique Les récepteurs Alpha adrénergiques Alpha 1 : α 1 • Post-synaptiques • Responsables de l’effet pharmacologique • Localisation : Œil , vaisseaux, tractus gastrointestinal, vessie, utérus, Muscles pilomoteurs.

Les médicaments du système sympathique Les récepteurs Alpha adrénergiques Alpha 2 : α 2 • Localisation: SNC, Terminaisons nerveuses adrénergique pré-synaptique. • Rétrocontrôle négatif (autorécepteurs). • Action modératrice de la libération de NA.

Les médicaments du système sympathique Les récepteurs Béta adrénergiques: β Bêta 1 stimulation Bêta 2 relaxation Bêta 3 lipolyse Post-synaptiques Responsables de l’effet pharmacologique Localisation tissulaire différente

Mécanisme de couplage stimulus action adrénergique SNC

Effets de la stimulation des différents récepteurs adrénergiques Au niveau du système nerveux central : Noyaux noradrénergiques et dans le bulbe, où ils forment des amas cellulaires (A 1 à A 11): - Faisceaux ascendants, du tronc cérébral, vers le cortex, l’hypothalamus - Faisceau ascendant vers le cervelet - Faisceau descendant bulbo-spinal, qui s’articule au niveau de la moelle avec les fibres du SNA

Effets de la stimulation des différents récepteurs adrénergiques Effets centraux de la stimulation des récepteurs adrénergiques : - Diminution du tonus vasoconstricteur par action au niveau du centre vasopresseur - Stimulation de l’éveil, de la vigilance - Diminution d’intensité de certaines sensations (faim, fatigue, sommeil). - Emotions, troubles affectifs (depression) - Apprentissage + memorisation

Effets de la stimulation des différents récepteurs adrénergiques

Effets de la stimulation des différents récepteurs adrénergiques

Effets de la stimulation des différents récepteurs adrénergiques

Les médicaments du système sympathique Classification des médicaments du domaine adrénergiques

Les médicaments du système sympathique Agonistes : Sympathomimétiques directs

Les médicaments du système sympathique Les agonistes adrénergiques mixtes α/β Agonistes adrénergiques Propriétés pharmacologiques Adrénaline - β 2 / β 1 / α - cardiovasculaire : Dose : hypotension (β 2) Indications - Urgence extrême - choc anaphylactique - asthme Dose : hypertension (α 1) L’effet α 1>β 2 Noradrénaline - Plus d’affinité α 1 /α 2 - moins d’affinité β 1 - cardiovasculaire : α 1/β 1 HTA - Mydriase - Collapsus des chutes tentionnelles sévères

Les médicaments du système sympathique Agonistes α adrénergiques Les agonistes α 1 adrénergiques Propriétés pharmacologiques vasoconstriction Contraction utérine Mydriase

Agonistes α adrénergiques Les agonistes α 1 adrénergiques Utilisation thérapeutique vasoconstriction Médicaments Propriétés Trt de l’hypotension orthostatique phényléphrine ½ hospitalier Etat de choc Trt de la migraine ergotamine Traitement curatif Dihydro ergotamine Plus toléré Phénylpropanolamine HTO sévères midodrine® Entraine HTA Inhibition de la adrénaline + diffusion des xylocaine anesthésiques locaux Prolongent la duré d’action des anesthésiques locaux Trt de la Naphazoline congestion Tynazoline nasale (rhume, oxymétazoline rhinite, sinusite Accoutumance et dépendance Nécrose de la muq nasale Contraction utérine mydriase Méthyl érgotamétrine phényléphrine Fond d’œil

Les médicaments du système sympathique Agonistes α adrénergiques Ά la périphérie Les agonistes α 2 adrénergiques Anti-sympathomimétiques • Vasodilatation (α 2 pré-synaptiques) Rétrocontrôle négatif • Traversent la BHE Au niveau du SNC • Diminuent PA Antihypertenseurs centraux α méthyle dopa Aldomet ® Clonidine Catapressan ®

Les médicaments du système sympathique β 1 : cardiaque Agonistes β adrénergiques β 2 : vasculaire / bronchique β 3 : Adipocytes

Les médicaments du système sympathique Les agonistes β adrénergiques mixtes β 1/β 2 Agonistes β adrénergiques Isoprénaline - Catécholamine de synthèse - Amine β-mimétique de référence Pharmacocinétique Propriétés pharmacologiques -½ vie brève - voie IV - Méthoxyprénaline : faible pouvoir agoniste β 1 - Effet cardiaque : + - Effet circulatoire : (vasodilatation+++) - Broncho dilatation - effet métabolique : lipolyse (β 1 TG) glycogénolyse (β 2) Indications - N`est plus utilisée ds trt de l’asthme - Cardiovasculaire Effets indésirables -Tachycardie - arythmie

Les médicaments du système sympathique Les agonistes β 1 adrénergiques Dobutamine / Dopamine - N’ont pas d’intérêt thérapeutique majeur - Le méd de référence : Dopamine ( Dobutrex ®) Insuffisance cardiaque

Les médicaments du système sympathique Agonistes β adrénergiques Les agonistes β 2 adrénergiques 2 Propriétés pharmacologiques Un très vaste marché Salbutamol (Salbumol ®) Terbutaline ( Bricanyl ®) Ritodrine Myorelaxation utérine (MAP) Bronchodilatation Les agonistes β 2 à action brève (4 – 6 h) : aérosols Salbutamol (Ventoline ®) Terbutaline ( Bricanyl ® Fénotérol (Bérotec) Traitement d’asthme Les agonistes β 2 à action prolongé (12 h) : inhalation Formotérol (Foradil ®) : 1 -3 min Salmétérol ( Sérévent ®) : 15 min

Les médicaments du système sympathique Agonistes β adrénergiques Les agonistes β 3 adrénergiques Distribution variable Traitement de Récemment sur les adipocytes l’obésité associée identifiés des tissus adipeux au diabète Rôle dans la lipolyse

Les médicaments du système sympathique Les affinités relatives et efficacités des sympathomimétiques directs

Les médicaments du système sympathique Sympathomimétiques indirects Augmentation du neuromédiateur Augmentation de la libération Diminution de la recapture Diminution du catabolisme La somme des 3 effets

Les médicaments du système sympathique Sympathomimétiques Augmentation de la libération du neuromédiateur indirects - Action immédiate, et brève -Effet périphériques : de la NA - Effets centraux : - Peu spécifiques Tyramine - Réactif pharmacologique - Non utilisé en thérapeutique Amphétaminiques Effets centraux+++ Psychostimulants Méthyl phénidate (Ritaline®) Anorexigène® : retiré

Les médicaments du système sympathique Sympathomimétiques Inhibition de la recapture du neuromédiateur indirects 90 % NA recaptée Effets centraux / périphériques Non spécifiques Cocaïne N’est plus utilisé en thérapeutiques ATD tricycliques imipraminiques Non sélectifs : imipramine (Tofranil) Sélectifs de NA : Désipramine Sélectifs sérotonine

Les médicaments du système sympathique Sympathomimétiques Inhibition de la dégradation du neuromédiateur indirects IMAO non sélectifs irréversibles IMAO-A réversibles (Toloxatone) : ATD IMAO-B : trt de la maladie de Parkinson ICOMT Entecapone et Tolcapone + L-DOPA Traitement de la maladie de Parkinson

Les médicaments du système sympathique Sympatholytiques Substances qui diminuent ou suppriment la stimulation des récepteurs adrénergiques et en suite les effets de celles-ci Les sympatholytiques directs (bloquants) + Affinité - Efficacité Récepteurs adrénergiques

Les médicaments du système sympathique Sympatholytiques Les sympatholytiques directs (bloquants) Suppriment : Ø Effets périphériques de la stimulation physiologique du système sympathique Ø Effets des sympathomimétiques directs et indirects

Les médicaments du système sympathique Sympatholytiques Les sympatholytiques indirects (vrais) suppriment : Ø effets périphériques de la stimulation physiologique du système sympathique Ne suppriment pas : Ø effets des sympathomimétiques directs

Les médicaments du système sympathique Sympatholytiques directs Les α bloquants α 1 bloquants α 2 bloquants Indications vasculaires : vasodilatation Effets centraux / périphériques Ø Prazosine (Alpress®, Minipress®) : - HTA - Insuffisance cardiaque Ø Urapidil (Eprenyl®, Mediatensyl®) Ø Miansérine : α 2 pré synaptique centraux - Effet antidépresseur Indications urinaires : facilite l’ évacuation de la vessie Ø Yohimbine - Trt de la dépression Ø Alfuzosine : Urion®, Xatral® Ø Doxazocine : Zoxan®

Les médicaments du système sympathique Sympatholytiques directs Les β bloquants

Les médicaments du système sympathique Sympatholytiques directs Les β bloquants Antagoniste compétitif Effet stabilisant de membrane β bloquants Activité sympathomimét ique intrinsèque ASI Cardioséléctivité

Les β bloquants Bisoprolol, Aténolol, Acébutolol Métoprolol, Céliprolol, Bétaxolol � � � Rôle essentiel en cardiologie Action préférentielle sur les récepteurs bêta 1 cardiaques Conservent relativement la relaxation bronchique, la vasorelaxation périphérique

Les β bloquants Pindolol) � Activité β agoniste partielle. � Diminution importante de la bradycardie notamment au repos Moins de vasoconstriction artérielle Moins d'asthénie Moins de phénomène de rebond à l'arrêt brutal du traitement � � �

Les β bloquants stabilisant de membrane (Propranolol++) à Inhibition des échanges ioniques transmembranaires des canaux Na+ dépendants du potentiel de membrane Se traduit par une action anesthésique locale � la conduction et la force de contraction du myocarde � � Inexistant aux doses thérapeutiques habituelles

Sympatholytiques directs Les β bloquants non cardio-sélectifs sans ASI à ASI Stabilisants de Mne Non Stabilisants de Mne Alprénolol Oxprénolol pindolol Stabilisants de Mne Non Stabilisants de Mne sotalol timolol Propranolol butofilol cardio-sélectifs faible ASI Stabilisants de Mne Acébutolol métaprolol sans ASI Stabilisants de Mne Aténolol bisprolol Non Stabilisants de Mne bétaxolol

Les médicaments du système sympathique Sympatholytiques directs � � Les β bloquants Effets cardio-vasculaires: Diminuent : � La fréquence cardiaque : effet chronotrope négatif contractilité myocardique: inotrope négatif � La vitesse de conduction auriculo-ventriculaire: � La Dromotrope négatif � L’excitabilité : bathmotrope négatif � Le débit cardiaque

Les médicaments du système sympathique Sympatholytiques directs Les β bloquants Réduisent le travail cardiaque et la consommation myocardique en oxygène (effet anti-ischémique) Réduisent l’augmentation de fréquence cardiaque et de pression artérielle au cours de l’effort physique Intérêt dans l’ insuffisance coronarienne

Sympatholytiques directs Indications Ø HTA Ø Angor Ø Infarctus du myocarde Ø Troubles du rythme Ø Glaucome (collyres) Les β bloquants

1 - Inhibition de la synthèse des catécholamines Bensérazide α méthyl tyrosine dopa décarboxylase tyrosine hydroxylase 2 - Inhibition du stockage des catécholamines Réserpine stockage Non spécifique 3 - Inhibition de la libération des catécholamines Brétylium Anti-hypertenseurs (guanéthidine)