MEDICAMENTS DE CARDIOLOGIE Partie II Nathalie SAUREL 2009

MEDICAMENTS DE CARDIOLOGIE Partie II Nathalie SAUREL 2009 1

Les anti-arythmiques Objectif : normaliser le rythme lors d’accélération de l’automatisme cardiaque 2

Troubles du rythme, en bref l Etiologies : l l l nerveuses (influences sympathique et parasympathique) métaboliques (hypokaliémie, hypercalcémie) iatrogènes (digitaliques, β-bloquants, …) organiques : cardiopathies ischémiques, … Conséquences les plus importantes : l l Fonctionnement ventriculaire perturbé, arrêt circulatoire D’ordre thrombotique ( anticoagulants) 3

Les antiarythmiques Les anti-arythmiques l Action : supprimer les rythmes accélérés du l Classifications : cœur (arythmies cardiaques), telles la fibrillation auriculaire, le flutter auriculaire, la tachycardie ventriculaire, et la fibrillation ventriculaire l l 2 grandes classifications l Vaughan-Williams l Touboul Plan du cours, repose sur celle de V-W l 4 classes 4

Les anti-arythmiques Classe I des anti-arythmiques l l Mécanisme commun : blocage canaux sodiques DCI/ Spécialités : l disopyramide RYTHMODAN® ou ISORYTHM® l lidocaïne injectable XYLOCARD®, IV bolus puis perfusion IV sous ECG continu l l Flécaïnide FLECAINE®, po et inj Tolérance / Surveillance : l EI : l possible effet proarythmogène l possible poussées d’insuffisance cardiaque 5

Les anti-arythmiques Classe II des anti-arythmiques l l Β-bloquants : action par antagonisme adrénergique DCI / Spécialité : l l Sotalol SOTALOL® Acebutolol SECTRAL® Propranolol AVLOCARDYL®, perf IV lente : 1 m. L/min Traitement IV suspendu si fréquence cardiaque < 55 BPM 6

Les anti-arythmiques, Classe II Tolérance / Surveillance l l EI rares : bradycardie sévère, BAV, IC, asthme, hypoglycémie, éruptions cutanées, maladie de Raynaud Divers : insomnie, impuissance, Troubles digestifs CI : Asthme et BPCO sévère, Insuffisance cardiaque, bradycardie, maladie de Raynaud Ne jamais interrompre brutalement un traitement (++ chez coronarien, risque IDM, troubles du rythme, mort subite) 7

Les anti-arythmiques Classe III des anti-arythmiques l l Action : blocage des canaux potassiques DCI / Spécialité : ++ Amiodarone CORDARONE®, po et inj l Demi-vie de 20 à 100 jours Administration IV : perfuser à la concentration de 150 mg/250 m. L de G 5% (CI si hypotension sévère), pendant 20 min au moins Tolérance / Surveillance : l EI : photosensibilisation très fréquente, dépôts cornéens, hypothyroïdie, hyperthyroïdie (arrêt), troubles pulmonaires (arrêt), troubles neurologiques (réversibles à l’arrêt) l CI : allergie à l’iode, hyperthyoïdie, grossesse, allaitement 8

Les anti-arythmiques Classe IV des anti-arythmiques l l Action : Blocage des canaux calciques DCI / Spécialité : l l l Verapamil ISOPTINE®, po et inj Diltiazem TILDIEM®, po et inj Tolérance / Surveillance : l l l EI : Insuffisance cardiaque (verapamil), hypotension CI : grossesse, allaitement Interaction déconseillée : verapamil + amiodarone (risque de bradycardie et de BAV) 9

Autres : les digitaliques, adénosine l Digitaliques indiqués dans troubles supraventriculaires et IC l Digoxine , cp soluté buv. Inj l l l Posologie : voie orale : 125 à 250 µg en 1 prise Surdosage : troubles digestifs, neurosensoriels (vertiges, vision colorée en jaune, convulsions, troubles cardiaques signes gravité Ac antidigitaliques) CI : Calcium IV, millepertuis, CI si hypokaliémie Avec précaution : Calcium per os, amiodarone, β-bloquants Adenosine injectable : l KRENOSIN® 6 mg/2 m. L l l Injection IV bolus sous monitoring ECG (unité de soins intensifs) CI : asthme 10

Thérapeutique anti-arythmique l Traitement de la crise : Phase aiguë Objectifs : restituer rythme, prévenir complications (thromboemboliques) l Traitement de fond (risque vital, trouble fréquent, invalidant) l Objectifs : prévenir les récidives, prévention si nécessaire des complications l l l Dans tous les cas : corriger la cause initiale (IC, ischémie myocardique, hypokaliémie, …) Les anti-arythmiques aggravent la situation dans 10% des cas : quelle pertinence d’un traitement long cours si pronostic vital non menacé ? ? 11

Les médicaments antiangineux Angor = syndrome thoracique douloureux, dû à une ischémie myocardique par carence en oxygène liée à une insuffisance de débit coronaire 12

Médicaments de l’angor l l l Médicaments antiangineux l Dérivés nitrés l Molsidomine/linsidomine l Β-bloquants l Inhibiteurs calciques l Activateurs des canaux potassiques nicorandil l Amiodarone l Ivabradine Antiagrégants plaquettaires l Aspirine l Antagonistes des récepteurs GPIIb/GPIIIa l Thiénopyridines (clopidogrel PLAVIX®) Héparines 13

Les dérivés nitrés l Action : vasodilatateur périphérique et coronaire: Augmentation de l’apport en oxygène au myocarde l Réduction de la demande en oxygène du myocarde l Transformation de la nitroglycérine en NO Risque d’atténuation des effets pharmacologiques fenêtres thérapeutiques (de préférence la nuit) l l 14

Les dérivés nitrés DCI / Spécialités l l Trinitrine l NATISPRAY® sublinguale, délai action 2 à 3 min l DISCOTRINE® patch, 1 pour 24 H, collé sur paroi latérale du thorax l NITRIDERM®, patch l Trinitrine IV Isosorbide dinitrate l ISOCARD spray®, sublinguale, délai action 2 à 3 min l RISORDAN®, cp voie orale Isosorbide mononitrate l MONICOR®, gélule voie orale Indications : préventif (voie orale) et curatif (crise : spray, puis IV) 15

Les dérivés nitrés Tolérance / Surveillance l l Patch : sur peau saine, peu pileuse, sèche et propre. Ne pas recoller sur la même région (irritation locale) 1 fois par jour avec intervalle libre de 8 à 12 heures EI : l l Maux de tête Hypotension (syncope) Methémoglobinémie (antidote : bleu de méthylène à 1%, voie IV) CI : allergie, hypotension (voie IV) 16

Molsidomine (linsidomine) l l l Action : propriétés vasodilatatrices veineuses et coronaires (voisine des nitrés) Donneur de NO DCI / Spécialité : l l molsidomine CORVASAL® 2 et 4 mg, cp sécable Actif en 20 min Indication : traitement préventif 17

Molsidomine Tolérance / Surveillance l EI : l l l Céphalées Hypotension orthostatique CI : l l Hypotension marquée avec état de choc Hypersensibilité au produit 18

Les activateurs des canaux potassiques l Action : l l l DCI / Spécialité l l Vasodilatation artérielle et coronaire Améliore l’oxygénation du myocarde (vasodilatateur et antispastique sur artères coronaires) Nicorandil IKOREL® ou ADANCOR®, cp Indication : Traitement préventif 19

Les activateurs des canaux potassiques Surveillance / Tolérance l EI : l l CI : l l l Céphalées (début traitement), transitoire Plus rares : vertiges, malaise, asthénie, N et V Surdosage : vasodilatation périphérique avec hypotension et tachycardie réflexe Arrêt, position couchée déclive hypotension artérielle Insuffisance ventriculaire gauche Interactions CI : l sildénafil VIAGRA® (risque hypotension brutale) 20

Stratégie thérapeutique l Identification et réduction des facteurs de risque l l Traitement médicamenteux l l l Soulager la douleur Limiter l’ischémie Préserver la fonction ventriculaire gauche Réduire les risques d’IDM, angor instable Traitement de la crise : principe actif dont action la plus rapide Traitement antiangineux l l Tabac, HTA, hypercholestérolémie, surcharge pondérale Monothérapie Si échec : association Trithérapie : β-bloquants + inhibiteurs claciques + dérivés nitrés Traitement antithrombotique (aspirine 1ère intention) 21

Quel dérivés nitrés choisir ? l Choix = fonction de l’indication : l l l Formulation d’action très rapide de durée brève ou moyenne : l Traitement curatif et prévention à court terme de la crise angineuse ou OAP. Spécialité d’action prolongée : l Insuffisance cardiaque congestive, angor invalidant(+/- dérivé nitré d’action brève). Ces médicament sont fortement métabolisés => effet de 1 er passage hépatique l Les voies veineuse, sublinguale ou percutanée = pas de premier passage hépatique (plus grande absorption/ voie orale) 22

Le traitement de l’insuffisance cardiaque l 1ère ligne : IEC l l l Enalapril RENITEC®, démarrage à dose faible 5 mg puis augmentation progressive jusqu’à 10 à 20 mg/J doses si IR ou personnes très âgées Si EI sous IEC Sartans l Candésartan ATACAND® l Furosémide l + Spironolactone (diurétique hyperkaliémiant) l + Carvédilol KREDEX® Si IC évolutive + diurétique de l’anse à forte dose SI IC évolutive sous IEC + diurétique de l’anse Β-bloquants indiqués dans l’IC Digoxine réduits certains symptômes mal contrôlés (dyspnée, œdème périphériques) 23

Traitement de l’hyperlipidémie Dyslipidémies : modifications des concentrations plasmatiques de lipides. Athérosclérose liée à quantité excessive de LDL circulant, induit par l’HTA, le tabagisme, le stress, … 24

Prise en charge l En 1ère intention : règles hygiénodiététiques : l l l Régime pauvre en AG saturés et en cholestérol Exercice Arrêt tabagisme Perte d’excès pondéral Traitement médicamenteux l l Bilan lipidique nécessaire 4 classes de médicaments 25

Traitement médicamenteux l Statines l l Fibrates l l Fenofibrate LIPANTHYL® Résines chélatrices des sels biliaires l l Pravastatine ELISOR®, VASTEN® Simvastatine ZOCOR® Atorvastatine TAHOR® Colestyramine QUESTRAN® (dilution dans eau, prise au moment des repas) Autres l l l Acide nicotinique NIASPAN LP® (1 prise le soir + léger en-cas) Ezetimibe EZETROL® Acide oméga 3 polyinstaurés MAXEPA® (2 à 3 x/J, repas) 26

Mode d’action et efficacité sur le bilan lipidique l Statines : cholestérol l l TG, Cholestérol total, LDL cholestérol HDL cholestérol Fibrates : l inhibiteur de l’enzyme de biosynthèse du active lipase lipoprotéique TG, Cholestérol total, LDL cholestérol HDL cholestérol Résines : fixe les acides biliaires (non absorbés) l l cholestérol total, LDL cholestérol modérée TG 27

Surveillance / Tolérance l Statines (prendre au coucher) EI : l Troubles digestifs l troubles musculaires (rhabdomyolyse = rare) l céphalées et insomnies l Surveillance : CPK, créatininémie (doses réduites chez IR) l Fibrates (à prendre au moment repas principal) l EI : l Troubles digestifs l Troubles musculaires l Surveillance : créatininémie (doses réduites chez IR), transaminases l l Résines l l EI : ++ constipation (posologie progressive) Attention : diminuent l’absorption des anticoagulants, hormones thyroïdiennes, … prendre à distance : 2 h après ou 4 h avant 28

L’HEMOSTASE Nathalie Saurel, 13 décembre 2008 29

De gauche à droite : un globule rouge, une plaquette et une globule blanc 30

HÉMOSTASE : TROIS ÉTAPES ESSENTIELLES L’hémostase = ensemble des mécanismes biochimiques et cellulaires la prévention des saignements spontanés et l’arrêt des hémorragies en cas de lésion vasculaire Hémostase primaire Clou plaquettaire (thrombus blanc) Coagulation plasmatique Fibrinolyse Caillot fibrinoplaquettaire insoluble Dégradation du caillot 31

Les plaquettes ou thrombocytes l l l Cellules anucléés durée de vie est d'environ 8 à 10 j lieu de dégradation : la rate indispensables à l‘hémostase primaire État normal : forme discoïde Protéines de surface adhésion 32

La coagulation sanguine La lésion d’un vaisseau sanguin induit une hémorragie Une hémorragie est une fuite de sang hors du système vasculaire L’arrêt d’une hémorragie est due à la mise en place de l’hémostase Les mécanismes de l’hémostase se déroulent en deux grandes étapes : - l’hémostase primaire - l’hémostase secondaire 33

La coagulation sanguine Tissu conjonctif Vaisseau sanguin 34

La coagulation sanguine L’endothélium vasculaire est intact. Les éléments figurés du sang suivent leur périple dans le dédale des vaisseaux sanguins 35

La coagulation sanguine Lésion cutanée La lésion induit une HEMORRAGIE suite à l’atteinte de l’endothélium vasculaire 36

La coagulation sanguine L’hémostase primaire Étape 1 : La lésion du vaisseau sanguin induit des spasmes vasculaires c’est à dire une VASOCONSTRICTION Le débit sanguin diminue. L’hémorragie est temporairement jugulée 37

La coagulation sanguine L’hémostase primaire Fibre de collagène Lésion vasculaire Cellules endothéliales 38

La coagulation sanguine L’hémostase primaire Étape 23: : Les L’adhésion plaquettes estadhèrent suivie deau l’agrégation collagène sous-endothélial des plaquettes Il se forme un THROMBUS BLANC qui colmate la lésion vasculaire 39

La coagulation sanguine L’hémostase secondaire Filament de fibrine Il se forme un réseau fibrillaire dans lequel est emprisonné plaquettes sanguines, globules rouges et globules blancs : c’est le THROMBUS ou CAILLOT SANGUIN 40

La coagulation sanguine Mécanisme d’activation de la fibrine La formation de la FIBRINE résulte d’une cascade de réactions enzymatiques faisant intervenir des facteurs de coagulations plasmatiques d’origine hépatique et plaquettaire Facteurs plaquettaires + Ca 2+ Trombine Facteur IIa Fibrinogène Facteur I Fibrine Facteur Ia Certaines HEMOPHILIES sont dues à l’absence de certains facteurs plaquettaires. La cascade d’activation s’arrête. La fibrine ne peut se former. La caillot sanguin ne se forme pas et l’hémorragie continue 41

La coagulation sanguine L’hémostase secondaire La lésion vasculaire est fermement colmatée. L’hémorragie est stoppée. Le processus de cicatrisation peut commencer 42

La coagulation sanguine Fibrinolyse et cicatrisation Le caillot se désagrège par fibrinolyse dès que la cicatrisation est achevée 43

La coagulation sanguine Mécanisme de dégradation de la fibrine Les cellules endothéliales intactes libèrent le t. PA (Activateur Tissulaire du plasminogène) t. PA Plasminogène Plasmine Fibrine Résidus de fibrine La fibrinolyse induite par la plasmine assure la dissolution du caillot sanguin Le t. PA est utilisé dans le traitement des accidents vasculaires cérébraux (AVC) afin de détruire le plus rapidement possible le caillot sanguin à 44 l’origine de cet accident

LES FACTEURS DE LA COAGULATION l l Circulant dans le plasma Facteur activé = suffixe "a" Synonymes : Ia = fibrine IIa = thrombine Zymogène transformé en enzyme pour la plupart numérotation Nom du précurseur (zymogène) I Fibrinogène II Prothrombine V Proaccélérine VII Proconvertine VIII Facteur anti-hémophilique A IX Facteur anti-hémophilique B X Facteur Stuart XI PTA: Plasma thromboplastin antecedent XII Facteur Hageman XIII Facteur de stabilisation de la fibrine (FSF) PK Prékallicréine (facteur Fletcher) KHPM Kininogène de haut poids moléculaire (facteur Fitzgerald) 45

La coagulation sanguine Mécanisme d’activation de la fibrine La formation de la FIBRINE résulte d’une cascade de réactions enzymatiques faisant intervenir des facteurs de coagulations plasmatiques d’origine hépatique et plaquettaire Facteurs plaquettaires + Ca 2+ Trombine Facteur IIa Fibrinogène Facteur I Fibrine Facteur Ia Certaines HEMOPHILIES sont dues à l’absence de certains facteurs plaquettaires. La cascade d’activation s’arrête. La fibrine ne peut se former. La caillot sanguin ne se forme pas et l’hémorragie continue 46

Initiation de la coagulation PK KHPM XIIa FT XIa FT- VIIa VII IXa XII XIa IX IXa- VIIIa X VIII Xa- Va II Complexe prothrombinase V IIa = thrombine FT : facteur tissulaire 47

Médicaments de la coagulation l Les anticoagulants l Les héparines : l Héparines non fractionnées : § § l Héparines de bas poids moléculaires § l l l Accélère action Antithrombine III Inhibiteur : IIa, XIIa Inhibition ++ Xa (et IIa) Les antivitamines K ou AVK l Bloque synthèse de tous les facteurs Vit. K dépendants Hirudines recombinantes l Inhibe IIa Inhibiteurs sélectifs du Xa 48

Médicaments de la coagulation l Les thrombolytiques l Action : activateurs tissulaires du plasminogène l DCI / Spécialité (plasminogène inactif plasmine active détruit fibrine) l l Altéplase ACTILYSE® Ténectéplase METALYSE® Surveillance médicale spécialisée Héparine et aspirine associées 49

La coagulation sanguine Mécanisme de dégradation de la fibrine Les cellules endothéliales intactes libèrent le t. PA (Activateur Tissulaire du plasminogène) t. PA Plasminogène Plasmine Fibrine Résidus de fibrine La fibrinolyse induite par la plasmine assure la dissolution du caillot sanguin Le t. PA est utilisé dans le traitement des accidents vasculaires cérébraux (AVC) afin de détruire le plus rapidement possible le caillot sanguin à 50 l’origine de cet accident

Médicaments hémostatiques (facteurs de la coagulation) l = médicaments dérivés du sang (traçabilité +++) l Facteur VIII : antihémophilique A l Humain : FACTANE® l Recombinant : ADVATE®, REFACTO® l Facteur IX : antihémophilique B l Humain : BETAFACT® l Recombinant : BENE FIX® l Facteur VII activé l Recombinant: NOVOSEVEN® l Facteur XI l Humain : HEMOLEVEN® l Fibrinogène l Humain : CLOTTAGEN® 51

Merci de votre attention nathalie. saurel@chr-orleans. fr 52