Mediadores qumicos de la inflamacin Francisco Huerta Ch

Mediadores químicos de la inflamación Francisco Huerta Ch 2015

Definición Son pequeñas moléculas: Origen lipídico (prostaglandinas, leucotrienios, tronboxanos) Aminoácidos modificados (histamina, serotonina) Pequeñas proteínas (citoquinas, factores de crecimiento, interleuquinas, etc. ) Representan información especifica destinada a las células que poseen receptores en la membrana plasmática, son de origen plasmático (sintetizados en el hígado) o de origen celular.

Metabolitos del Ácido Araquidónico Derivado del ácido linoléico que se encuentra en las membranas celulares, se libera por acción de las fosfolipasas celulares de células activadas, estresadas o a punto de morir (plaquetas). Una vez liberado se puede metabolizar por dos vías: Las ciclooxigenasas (COX-1 y COX-2), después de ser procesadas por enzimas especificas producen las prostaglandinas (PGD 2 y PGE 2 y los tromboxanos (TXA 2, generado por plaquetas; el endotelio vascular posee una prostaciclina sintetasa por lo que genera prostaciclina (PG 12). Las lipooxigenasas generan intermediarios de los leucotrienios y las lipoxinas.

Efectos principales de los derivados del AA Prostaglandinas (PGD 2, PGE 2) Vasodilatación, dolor y fiebre. Prostaciclinas (PG 12) Vasodilatación e inhibición de la agregación plaquetaria. Tromboxanos (TXA 2) Vasodilatación y activación de la agregación plaquetaria. Leucotrienios: (LTB 4) Activadores de los neutrófilos y otros, inducen el broncoespasmo y aumentan la permeabilidad vascular. Lipoxinas: vasodilatación inhibición de la adhesión de los PMN, producen disminución de la inflamación.

Aminas vasoactivas: histamina y serotonina Se producen principalmente en los mastocitos, también el los basófilos y las plaquetas. Los mastocitos liberan la histamina en respuesta a diferentes estímulos: Daño físico: traumatismo, frío o calor Unión de mastocitos a anticuerpos (reacción alérgica) Unión de elementos del sistema complemento las “anafilotoxinas” Proteínas que inducen la liberación de histamina derivadas de leucocitos neuropéptidos (sustancia P) Citoqinas (IL-1, IL-8).

Aminas vasoactivas: histamina y serotonina La histamina dilata las arteriolas y aumenta la permeabilidad de las vénulas, activando los receptores H 1 presente en las células endoteliales La serotonina es otro mediador preformado que produce los mismos efectos, esta presente en las plaquetas y en ciertas células neuroendocrinas. La liberación se activa cuando las plaquetas se agregan en contacto con el colágeno, la trombina, el ADP y complejos antígeno anticuerpo.

Citoquinas Son pequeñas proteínas que permiten el intercambio de información entre las diferentes células durante la inflamación, la hematopoyesis y las respuestas inmunes Son los factores de crecimiento de las células epiteliales Son hormonas con un radio de acción limitado Son liberadas por los macrófagos durante la inflamación y afectan a las células endoteliales, los PMN y después a los fibroblastos y de nuevo a las células endoteliales durante la fase de reparación

Mensajes de las citoquinas Proliferación (factores de crecimiento) Diferenciación Migración (quimioquinas) Apoptosis Acción pro inflamatoria Algunos mensajes importantes, como la estimulación de los linfocitos T, son emitidos por muchas citoquinas para asegurar la transmisión de la información

Factor activador de las plaquetas El PAF es un mediador derivado de los fosfolípidos, se encuentran en las plaquetas, los mastocitos, basófilos, PMN, monocitos, macrófagos y células endoteliales, sus acciones principales son: Agregación de las plaquetas Vaso y broncocontricción Adhesión leucocitaria al endotelio Quimiotaxis Degranulación y estallido oxidativo Activación de la síntesis de derivados del AA

Óxido nítrico El NO es un gas producido por algunas neuronas del cerebro, macrófagos y células epiteliales. Actúa el forma local iniciando una serie de eventos intracelulares que provocan finalmente relajación del musculo liso (vasodilatación) Tiene vida media muy corta y solo actúa sobre células muy próximas al lugar de la producción. El NO se sintetiza a partir de L-arginina por la enzima NO-sintetasa (NOS)

Tipos de NOS 1. Endotelial (e. NOS) 2. Neuronal (n. NOS) 3. Inducible (i. NOS) Las dos primeras se activan rápidamente aumentando lo niveles de calcio intracelular, la última se activa solamente cuando los macrófagos son activados por citoquinas o productos microbianos

Radicales libres de oxígeno Son un tipo de especies reactivas del oxígeno que son liberados al medio extracelular por los leucocitos después de que hayan sido activados por la presencia de microorganismos, complejos inmunes, quimioquinas o después de la fagocitosis. Las principales especies producidas intracelularmente son: Anión superóxido (O 2 --) Peróxido de hidrogeno (H 2 O 2) Radical hidroxilo (--OH)

Radicales libres de oxígeno La liberación de los RLO activan quimioquinas y citoquinas ampliando la respuesta inflamatoria y están implicados en las siguientes respuestas inflamatorias Daño de las células endoteliales aumentando la permeabilidad vascular Daño en otras células como glóbulos rojos o células del parénquima. Inactivación de antiproteasas lo que provocan un incremento de la destrucción tisular, por ejemplo en el enfisema pulmonar.

Radicales libres de oxígeno: antioxidantes El plasma, los fluidos tisulares y las células poseen mecanismos antioxidantes para protegerse de los RLO: La enzima superóxido dismutasa, que convierte el anión superóxido el peróxido de hidrogeno La enzima catalasa, que detoxifica el peróxido de hidrógeno La enz. Glutatión peroxidasa detoxifica el H 2 O 2 El ac. úrico antioxidante presente en el plasma La proteína ceruloplasmina, trasportadora de cobre en el suero Fracción plasmática libre de hierro de la transferrina

Antioxidantes de origen alimentario Vitamina E, es liposoluble, protege las membranas celulares Los carotenoides (B-caroteno) y los polifenoles (acido cafeico y la quercitina) Vitamina C (escorbato), hidrosoluble, capaz de regenerar los demás antioxidantes. El efecto negativo de los RLO se observa si se produce un desequilibrio debido a una producción exagerada de estas sustancias o por una disminución de los sistemas de defensa enzimáticos y no enzimáticos.

Constituyente de los lisosomas de los leucocitos Los neutrófilos y monocitos contienen gránulos lisosomales necesarios para la digestión de los materiales fagocitados Si estos compuestos salen al exterior pueden amplificar la respuesta inflamatoria ya que destruyen los tejidos. Para contrarrestar estos efectos existen en el plasma antiproteasas.

Neuropéptidos Son sustancias segregadas por los nervios periféricos y varios tipos de leucocitos que juegan un importante papel en la propagación de la respuesta inflamatoria. Entre ellos se encuentran la sustancia P y la neurocinina

Funciones de los neuropéptidos Transmisión de las señales dolorosas Regulación de la presión sanguíneas Estimulación de las glándulas endocrinas Aumento de la permeabilidad vascular

Mediadores derivados de las proteínas plasmáticas 1. -Sistema del complemento: las proteínas de este sistema están inactivas en el plasma, cuando se activan forman una cascada cuyos elementos participan en el proceso inflamatorio, estos son: C 3 a, C 5 a y C 4 a denominadas anafilotoxinas estimulan la liberación de histamina, producen vasodilatación C 5 a además activa la lipooxigenasa generando leucotrienios

Mediadores derivados de las proteínas plasmáticas 2. - La coagulación: la inflamación aumenta algunos factores de la coagulación la trombina promueve la inflamación mediante la activación de receptores llamados PAR (proteaseactivated receptors), que activan diferentes respuestas: producción de quimioquinas y citoquinas inducción de COX 2 producción de prostaglandinas, producción de NO Y PAF

Mediadores derivados de las proteínas plasmáticas 3. - Sistema de Quininas: Esta íntimamente ligado a la coagulación, la forma activa del factor XII convierte la precalicreina del plasma en calicreina La calicreina corta una proteína plasmática generando bradiquinina La bradiquinina aumenta la permeabilidad vascular, causa contracción del músculo liso, dilatación de los vasos y dolor. Por otro lado la calicreina tiene efecto quimiotáctico convierte C 5 del sistema complemento en C 5 a (también quimiotáctico) y convierte el plasminógeno en plasmina para degradar el coágulo secundario

Papel de los mediadores en la inflamación Papel en la inflamación Vasodilatacion Aumento de la permeabilidad Capilar Mediadores Prostaglandinas Óxido nítrico Histamina y seotonina C 3 y C 5 (mediados por vasoaminas) Bradiquinina Leucotrienios C 4, D 4, E 4 Factor activados de las plaquetas (PAF) Sustancia P Quimiotaxis, reclutamiento de , IL-1 leucocitos y activación quiomioquinas C 3 a, C 5 a Leucotrienio B 4 Productos bacterianos Fiebre TNF, IL-1 Prostaglandinas Dolor Prostaglandinas Bradiquinina Sustancia P Daño Tisular Enzimas lisosomales de los leucocitos Especies reactivas del oxígeno Óxido nítrico