Mediadores Qumicos de la Inflamacin Dr Ruy Vargas

+ Mediadores Químicos de la Inflamación Dr. Ruy Vargas Baldares Servicio de Patología Hospital San Juan de Dios

Historia n 1793 John Hunter (escocés) no es una enfermedad sino una respuesta inespecífica efectuada en el hospedero n 1839 -84 Julius Cohnheim usa microscopio para ver vasos sanguíneos inflamados en lenguas de ranas n 1882 Elie Metchnikoff descubre proceso de fagocitosis (fin de inflamación es traer células fagocíticas a zona de lesión y engolfar ej. Bacterias. ) n 1908: Ehrlich ganó Nóbel pues propuso que fagocitosis y factores del suero (anticuerpos) son criticas para defensa contra microorganismos (teoría humoral) n Thomas Lewis estableció el concepto de substancia química (histamina) como mediador químico de la inflamación.

+ Introducción n Se han identificado múltiples mediadores químicos responsables de la inflamación aguda. n Como funcionan de manera coordinada aún no se comprende del todo.

+ Principios generales Mediadores se producen en células así como en proteínas del plasma Mediadores se activan en respuesta a varios estímulos Un mediador puede estimular la liberación de otros mediadores Mediadores varían en su rango de células blanco Una vez activados y liberados de la célula, la mayoría de estos mediadores tiene vida media corta

+ n Lugares donde se generan los mediadores químicos: n Gránulos intracelulares ( ej histamina) n Síntesis de novo ( ej prostaglandinas, citoquinas) n Derivados del plasma (ej. Proteinas complemento, cininas) Células que producen mediadores químicos 1. plaquetas, neutrófilos, monocitos, macrófagos, mastocitos 2. Células mesenquimales como endotelio, músculo liso y fibroblastos

+ Mediadores celulares n n n Se dividen en: n Preformados n Sintetizados Preformados: n Aminas vasoactivas: n Histamina n Serotonina Síntetizados: n Metabolitos del ácido araquidónico n Ciclooxigenasa n Prostaglandina n Lipoxigenasa n Leucotrieno n Factor Activador de plaquetas n Especies de Oxígeno reactivo n Óxido nítrico n Citoquinas y Quimoquinas n n Factor de necrosi tumoral n Interleuquina Neuropéptidos n Sustancia P

+ Mediadores derivados de proteínas del plasma n Mediadores en el plasma o plasmáticos, se producen principalmente en hígado: n Sistema de coagulación n sistema de complemento: n n C 3 a, C 5 b. Factor de Hageman o Factor XIII: n Va principalmente a activar la cascada de la coagulación y la de las cininas.

+ Aminas vasoactivas: Histamina n La más importante y la más abundante n Localización: n n Todo el cuerpo n Células cebadas (mastocitos). n Perivascular Se libera por: n Trauma n Dolor n Reacción inmunitaria n Anafilotoxinas Efectos: n Dilatación de arteriolas n Aumento permeabilidad vascular de vénulas Principal mediador de: n fase inmediata, contracción endotelial venular y aumento del espacio Inter. endotelial.

Estímulos histamina 1. Trauma físico, frío, calor. 2. Reacción inmunológica (Ac-macrófago). 3. Fragmentos del complemento (anafilotoxinas C 3 a y C 5 a. ) 4. Proteína liberadora de histamina (leucocito) 5. Neuropéptidos (sustancia P) 6. Citoquinas IL 1 – 8.

+ Amina vasoactiva: Serotonina n Mediador similar a histamina (PKS) n Principalmente en las plaquetas n También célula neuroendocrina n Aumenta permeabilidad durante reacción inmunológica. n Su función inicia luego de histamina n Dolorosa al inyectarla en piel de conejo. n Para su liberación se necesita que las plaquetas se activen por medio de una lesión o destrucción de los vasos, donde entran en contacto con el colágeno.

+ Acido Araquidónico n Eicosanoides n n Mediadores químicos derivados del ácido araquidónico Sintetizadas por dos mediadores n n Ciclooxigenasa n Prostaglandinas Lipoxigenasa n Leicotrienos n Lipoxinas n Se adhieren a proteína G acoplada a receptor. n Actúan en cada etapa de la inflamación.

Mediadores químicos origen celular (aminas vasoactivas) n Metabolitos del ácido araquidónico: Prostaglandinas, leucotrienos y lipoxinas: Activados por diversos estímulos como n Productos microbianos y otros mediadores de la inflamación n Relacionados con: n inflamación y hemostasis n El AA en un ácido graso polinsaturado n Las señales involucradas en su activación tienen que ver con Calcio citoplasmático y con algunas citokinas n

+ Via ciclooxigensas Prostaglandina n n n Producido por: n Mastocitos n Macrófagos n Células endoteliales Intervienen dos enzimas para su expresión; n COX-1 n COX-2 Las más importantes son: n PGE 2, n PGD 2, n PGF 2 (prostaciclina) y n Tx. A 2 (tromboxano). n Vasodilatación y potencia el edema n n Vasodilatación, inhibe agregación plaquetaria. n n PGE 2, PGD 2, PGF 2 PGI 2 (prostaciclina) vasoconstricción y agregación plaquetaria n Tromboxano TXA 2

+ Vía de lipooxigenasa Leucotrienos n Secretada principalmente por leucocitos. n n Efecto restringido a venula así como histamina. Son quimioatrayentes de leucocitos y tienen efecto vascular. n Efecto más potente que histamina n Quimioatraxis de Neutrófilos (lipoxigenasa-5) n Efectos: n Leucotrieno B 4 n n Agregación de plaquetas n Adhesión del endotelio venular n Producción de ROS n Quimiotáxis de neutrófilos Leucotrieno C 4, D 4 y E 4. n vasoconstricción, n broncoespasmo, n aumento de permeabilidad. n Aumento de la permeabilidad vascular n Broncoespasmo

+ Vía Lipoxigenasa Lipoxinas n Son inhibidores de la inflamación n Producción inversa entre lipoxina y leucotrieno. n Marcador inusual n n Se requieren dos tipos de células para producir este marcador (plaquetas con leucocito. neutrófilo). Papel en la resolución de la inflamación. n Inhibe; n Migración de neutrófilo n Adhesión del endotelio

Drogas involucradas en la inhibición de la síntesis de eicosanoides • Inhibidores de la Ciclooxigenasa: • • Inhibidores de la 5 -lipoxigenasa: • • • afectan ya sea la producción de leucotrienos (Zileuton) o bloquean receptores de leucotrienos (Montelukast) se usan mucho en asma Inhibidores de amplio espectro: • • aspirina y antinflamatorios no esteroidales corticosteroides que afectan tanto: • COX-2, citoquinas proinflamatorias, fosfolipasa A 2 Dieta: • • Aceite, pescado: relacionado con los ácidos grasos polinsaturados que son buenos sustratos para la producción de lípidos antinflamatorios

Factor activador de plaquetas. (PAF) n Se origina de basófilos Ig. E sensibilizados n Produce: n n vasoconstricción, n broncoconstricción, n a bajas concentraciones ocasiona vasodilatación y aumento de permeabilidad 10000 veces más que histamina. Adhesión leucocitaria.

+ FACTOR ACTIVADOR PLAQUETARIO (PAF) Ademas de estimular la agregación plaquetaria tiene multiples efectos inflamatorios n Producido por: n plaquetas, n basófilos, n mastocitos, n neutrófilos, n macrófagos y n células endoteliales n Causa: n vasoconstricción y broncoconstricción n En concentraciones muy bajas produce: n vasodilatación e incrementa la permeabilidad venular n Incrementa la adhesion del leucocito al endotelio, quimiotaxis, degranulación n Tiene que ver con síntesis de otros mediadores

Derivados de Ac. araquidónico

n Especies reactivas de oxígeno: n Pueden ser liberadas de leucocitos posterior a la exposición a bacterias, citoquinas, y complejos inmunes n Producen: n Daño endotelial con incremento de la permeabilidad vascular n Lesión de otros tipos celulareslres ( epitelio, globulos rojos) n Inactivación de antirpoteasas

Citoquinas. n Polipéptido que se origina principalemente de n n linfocitos y macrófagos. Principales citoquinas que modulan la inflamación son: n IL-1, TNF, IL-8 n Produce síntesis endotelial de adhesión molecular. n TNF n n agregación de neutrófilos IL-8 n activador de neutrófilos

Citoquinas n n IL-1 Y FNT (IL-6) n Participan en la fase aguda de inflamación, n se asocia a infección, n Lesión induce fiebre, n liberación de neutrófilos, n libera hormona adrenocoticotrofica (ACTH) y corticoesteroides. TNF n shoch séptico, n hipotensión, n disminución de resistencia vascular, n aumenta índice cardiaco, n baja Ph de sangre.

+ Óxido nitroso n Óxido Nítrico: n n n Es un gas soluble Se produce en: n células endoteliales, n macrófagos y n algunas neuronas en el cerebro. Su mecanismo de acción n paracrino Produce n relajación del músculo liso vascular El de tipo endotelial y el neuronal n estan en pequeños niveles y se activan por calcio El producido por macrófagos o productos microbianos n Tiene una acción dual n relaja el músculo liso vascular produciendo vasodilatación y n contribuye a la reactivación vascular

Helmintos Protozoarios Virus, bacterias Células tumorales.

+ n Neuropeptidos: n n Secretados por nervios sensoriales y varios leucocitos Tienen que ver con la iniciación y la propagación de la respuesta inflamatoria Ejemplos: Sustancia P, neurokinina A Involucrados en transmición de señales, regulación de la presión sanguínea, estimulación de secreción de células endocrinas, incremento en la permeabilidad vascular

+ Proteasas plasmáticas. n 1. Sistema del Complemento: C 3 a, C 5 a n 2. Sistemas activados por factor Hageman (12) n Sistema de las Kininas (Bradicinina) n Sistema de la coagulación.

+ n Mediadores derivados de proteinas plasmásticas: n Sistema de Complemento: n Son más de 20 proteínas n Tienen que ver con la respuesta inmune innata y adaptativa n Su activación produce incremento en la permeabilidad vascular, quimiotaxis y opsonización

+ n Sistema de Complemento: n n Están como formas inactivas en el plasma Se activan y forman una cascada de señales El paso crítico de activación es el C 3 que se puede activar por dos vías: n Vía clásica que se une con inmunoglobulinas n Vía alterna que se activa por medio de moleculas de superficie bacteriana ( endotoxinas o LPS) La vía final es la formación del complejo de ataque de membrana

+ n Sistema de complemento funciones biológicas: n Inflamación: C 3 a , C 5 a y menos el C 4 a son llamadas anafilatoxinas n Fagocitosis: C 3 b y su producto i. C 3 b son opsoninas que se pegan a la celula bacteriana e inducen n n fagocitosis por neutrofilos y macrofagos Lisis celular: complejo de ataque de membrana (MAC)

+ Sistema complemento n Cascada se inicia con C 1 se une a Ig. M o Ig. G- antigeno (vía clásica), superficie microbiana n C 3 a y C 5 a son anafilotoxinas se producen por activación del complemento, producen vasodilatación por liberación de histamina n C 5 activa lipooxigenasa en vía de acido araquidónico

+ Sistema de complemento n C 5 a es quimiotáxico para neutrófilos, monocitos, eosinófilos, basófilos n C 3 b al unirse a bacteria opsoniza y ayuda a fagocitosis por macrófagos y leucocitos

Sistema del complemento

+ Sistema de las Kininas n Se dispara al activarse el n n factor Hageman o factor (XII) Produce n bradicinina (nono péptido vasoactivo) n Contracción de M liso, dilatación de vasos sanguíneos n Kalicreina , activa factor Hageman amplificando estímulo inicial y activa a C 5 a

+ n Sistema de kininas y coagulación: n Vía intrínsica: Factor de Hageman ( factor XII) proteina sintetizada en el higado y que circula como forma inactiva n Esto deriva en una cascada de eventos que lleva a la producción de kininas, de fibrinogeno, entre otros con diversas funciones

+ n Kininas: n n n Son peptidos vasoactivos derivados de proteínas plasmaticas, relacionadas estrechamente con el sistema de coagulación La bradikinina incrementa la permeabilidad vascular y cusa contracción del musculo liso, dilatación de los vasos sanguineos y dolor cuando se inyecta en lapiel Involucrados en la formación del trombo de fibrina y activan la fibrinolisis

+ n Funciones de los distintos componentes: n n n Bradikinina, C 3 a y C 5 a: incremento permeabilidad vascular C 3 a y C 5 a: mediadores quimotacticos Factor XIIa: inicia respuesta inflamatoria mediada por n Sistema kininas n Sistema fibrinolítico n Sistema complemento n Sistema coagulación

+ n Quimiocinas: n Se han identificado al menos 40 tipos diferentes y 20 receptores diferentes, se han clasificado en 4 grupos n CXC: causan activación de neutrófilos, quimiotaxis n CC: actuan sobre monocitos, eosinófilos, basófilos y linfocitos no en neutrófilos n C : específicas para linfocitos n CX 3 C: actuan sobre monocitos y células T

+ n Quimiocinas: n Funciones principales: n Estimular el reclutamiento de leucocitos e la inflamación n Controlar la migración normal de las células a través de los tejidos

Activa HMWK (12 activo) Y C 5 a C 5 a Amplifica estímulo inicial contrae m liso Dilata v sanguíneos

+ Sistema de la coagulación n Serie de proteínas activadas por factor Hageman. n Su paso final n n Formación de fibrina a partir de fibrinógeno por activación de la trombina. Fibrinopéptidos formados induce n permeabilidad vascular y quimiotaxis para leucocitos.

+ Sistema de coagulación n Trombina causa adhesión leucocitaria y proliferación de fibroblastos n Plasmina activa C 3

activa HMWK y C 5 - C 5 a Amplificando estímulo inicial Induced Selectinas e integrinas De leucocitos a endotelio y Proliferación de Fibroblastos PAF Y NO Contrae m liso Dilata v sanguíneos También Activa Ciclooxigenasa (prostaglandinas) Libera histamina Del acido araquidónico

+ Muchas gracias