Meandry farmakoterapii w okresie ciy i laktacji oraz
- Slides: 73
Meandry farmakoterapii w okresie ciąży i laktacji oraz w wieku rozwojowym i podeszłym Uwarunkowania genetyczne terapii Dr n. med. Melania Mikołajczyk Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Farmakologii Klinicznej UM w Łodzi
Odrębności farmakoterapii w okresie ciąży
Pojęcie teratogenu Czynnik zewnętrzny, który oddziałując na tkanki we wczesnym okresie rozwoju powoduje powstawanie odchyleń przekraczających granicę osobniczych zmienności fenotypowych lub defektów czynności metabolicznych definicja Landauera z 1972 roku
Okresy życia płodowego • Stadium blastocysty (do 16. dnia od zapłodnienia) • Organogeneza (od 17. do 60. dnia) • Histogeneza i dojrzewanie funkcjonalne (od 60. dnia do porodu)
Rodzaje uszkodzeń płodu • gametopatie (są wynikiem uszkodzeń gamet przed zapłodnieniem, następstwem są aberracje chromosomalne) • blastopatie (może nastąpić obumarcie embrionu lub prawidłowy rozwój, wyjątek stanowi etanol – może pozostawić trwałe następstwa) • embriopatie ( wrodzone wady rozwojowe) • fetopatie (uszkodzenie narządów, ale nie ich wadliwe wykształcenie)
Klasyfikacja leków wg FDA pod względem ich stosowania u kobiet w ciąży • • • Kategoria A Kategoria B Kategoria C Kategoria D Kategoria X
Kategoria A • Kontrolowane badania kliniczne u kobiet w ciąży nie wykazały działania teratogennego leku. • Lek bezpieczny w okresie ciąży.
Kategoria B • Badania doświadczalne na zwierzętach nie wykazały ryzyka działania teratogennego leku. • Nie przeprowadzono kontrolowanych badań u kobiet w ciąży.
Kategoria C • Badania doświadczalne na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub embriotoksyczne leku. • Brak potwierdzenia na podstawie kontrolowanych badań klinicznych u kobiet w ciąży. • Lek może być stosowany u kobiet w ciąży tylko wówczas, gdy korzyści z jego podania przewyższają ryzyko niekorzystnego wpływu na płód.
Kategoria D • Występuje potwierdzone ryzyko działania teratogennego na płód ludzki. • Lek może być stosowany tylko w stanach zagrożenia życia matki w sytuacji, gdy nie ma alternatywnych leków z wyżej wymienionych kategorii lub gdy leki te są nieskuteczne.
Kategoria X • Lek o wysokim ryzyku działania teratogennego. • Stopień ryzyka zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści ze stosowania leku. • Lek bezwzględnie przeciwwskazany u kobiet w ciąży
Leki o szczególnie wysokim ryzyku działania teratogennego Leki najczęściej stosowane w okresie ciąży • • • • leki cytotoksyczne metale ciężkie tyreostatyki retinoidy leki przeciwpadaczkowe leki przeciwcukrzycowe leki przeciwkrzepliwe NLPZ antybiotyki leki hipotensyjne leki przeciwcukrzycowe leki przeciwkrzepliwe leki przeciwpadaczkowe
NLPZ w ciąży Paracetamol – lek z wyboru • ośrodkowy mechanizm działania – brak hamowania syntezy PG na obwodzie • kategoria B wg FDA (z dodatkiem kofeiny - kategoria C) • dozwolony we wszystkich trymestrach ciąży • względnie bezpieczny, jeśli jest stosowany przez krótki okres w dawkach terapeutycznych • UWAGA na działanie nefrotoksyczne i hepatotoksyczne
NLPZ w ciąży Kwas acetylosalicylowy - standardowy teratogen dla zwierząt – nie udowodniono takiego działania u płodów ludzkich - stosowany w dawkach wyższych niż antyagregacyjne stwarza wysokie ryzyko działań niepożądanych, zwłaszcza w III trymestrze i okresie okołoporodowym - kategoria C wg FDA - w III trymestrze i okresie okołoporodowym – kategoria D
NLPZ w ciąży Kategoria C wg FDA • Naproksen • Ibuprofen • Diklofenak (kat D w III trymestrze) • Ketoprofen (kat D w III trymestrze) • Indometacyna (kat D jeśli stosowana dłużej niż 48 godzin, po 34 hbd lub w okresie okołoporodowym) Kategoria D wg FDA • Fenylbutazon (? ) • Metamizol (? )
Antybiotyki z wyboru u kobiet w ciąży • Penicyliny • Cefalosporyny (zwłaszcza I i II generacji) • Makrolidy: erytromycyna, azytromycyna – kat B (z wyjątkiem klarytromycyny – kat C)
Antybiotyki przeciwwskazane w ciąży • • • Fluorochinolony Tetracykliny Aminoglikozydy Sulfonamidy Nitrofurantoina (nie stosować w I trymestrze oraz krótko przed rozwiązaniem) • Metronidazol (nie stosować w I trymestrze) • Kotrimoksazol (nie stosować w I trymestrze oraz krótko przed rozwiązaniem) • Chloramfenikol
Tetracykliny • • • Hipoplazja układu kostnego Zaburzenia wzrostu kości Niedorozwój i przebarwienia szkliwa zębów Uszkodzenie wątroby płodu – żółtaczka jąder podkorowych mózgu Zwiększenie ryzyka wystąpienia stłuszczenia wątroby i uszkodzenia nerek u ciężarnych
Aminoglikozydy • Ryzyko uszkodzenia ucha wewnętrznego płodu → trwała głuchota
Fluorochinolony • Ryzyko wystąpienia zaburzeń rozwoju chrząstek wzrostowych • Ryzyko wystąpienia artropatii
Sulfonamidy • Wypieranie bilirubiny z połączeń z białkami →nasilenie żółtaczki jąder podkorowych mózgu
Nitrofurantoina • Niedokrwistość hemolityczna u noworodka (w III trymestrze ciąży) ze względu na niedojrzałość układu enzymatycznego wątroby
Metronidazol • przeciwwskazany w I trymestrze ciąży (ryzyko uszkodzenia OUN i układu krwiotwórczego, zaburzenia czynności żołądka i jelit u płodu) • bezpieczniejsze jest stosowanie miejscowo działających preparatów
Chloramfenikol • aplazja szpiku u płodu • zapaść sercowo-naczyniowa u noworodka (zespół szarego dziecka)
Pytanie: Czy będziemy leczyć bezobjawowy bakteriomocz u kobiety ciężarnej?
Bezobjawowy bakteriomocz lub zakażenie pęcherza moczowego u kobiet w ciąży: Leki przeciwbakteryjne I rzutu (3 -7 dni) • amoksycylina/kwas klawulanowy • cefaleksyna • cefuroksym • nitrofurantoina Leki przeciwbakteryjne II rzutu (jednorazowe podanie) • fosfomycyna ww leki kat B
Odmiedniczkowe zapalenie nerek u kobiet w ciąży: Antybiotyk (14 dni) • amoksycylina z kwasem klawulanowym • cefuroksym • ceftriakson (nie należy zalecać nitrofurantoiny – do stosowania tylko w zapaleniu dolnych dróg moczowych) Rozważyć podaż antybiotyku dożylnie Wykonać posiew moczu Rozważyć hospitalizację W razie potrzeby nawodnić chorą
Nadciśnienia tętniczego w ciąży bezwzględnie przeciwwskazane są: • ACE inhibitory • sartany (kat D) • inhibitory reniny
Nadciśnienia tętniczego w ciąży doustnie: Leki I rzutu: • metyldopa (kat B) • labetalol (kat C) • nifedypina (kat C) Leki II rzutu: można rozważyć betaadrenolityki i diuretyki
Nadciśnienia tętniczego w ciąży – stany nagłe Gdy SBP ≥ 170 mm. Hg lub DBP ≥ 110 mm. Hg • labetalol i. v (kat C) • nitrogliceryna i. v. (kat --) • nitroprusydku sodu i. v. (kat C) (przedłużone podawanie nitroprusydku sodu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zatrucia płodu cyjankami )
Cukrzyca w ciąży • insuliny ludzkie - bezpieczeństwo jest udowodnione w ciąży • insuliny analogowe - bezpieczeństwo stosowania insulin lispro i glarginy wykazano w szeregu badań obserwacyjnych, a insulin aspart i detemir także w badaniach randomizowanych (kat C)
Cukrzyca w ciąży • intensywna insulinoterapia metodą wielokrotnych wstrzyknięć • insulinoterapia metodą ciągłego podskórnego wlewu insuliny (CSII, continuous subcutaneous insulin infusion) ü kwalifikacja i prowadzenie chorych w ośrodkach diabetologicznych posiadających doświadczenie w terapii CSII ü terapię pompową najlepiej rozpocząć na etapie planowania lub we wczesnej ciąży (do 12. tygodnia)
Leczenie przeciwzakrzepowe i antyagregacyjne w ciąży • Heparynę, zarówno HNF jak i HDCz, można stosować w ciąży (kat. C ) - nie przechodzi przez łożysko. • Może powodować jednak rozwój osteoporozy oraz wystąpienie trombocytopenii u matek • Wykazano związek między stosowaniem heparyny a podwyższonym ryzykiem krwawień okołoporodowych
Leczenie przeciwzakrzepowe i antyagregacyjne w ciąży Kwas acetylosalicylowy (kat C) 75 mg/dobę do końca I trymestru ciąży u kobiet ciężarnych obciążonych dużym ryzykiem tzn. stan przedrzucawkowy we wczesnym okresie ciąży, która zakończyła się przedwczesnym porodem lub więcej niż jedna ciąża powikłana stanem przedrzucawkowym
Leczenie przeciwzakrzepowe i antyagregacyjne w ciąży • Pochodne kumaryny (acenokumarol, warfaryna) są przeciwwskazane w ciąży (kat X) • Stosowane pomiędzy 6. a 9. tyg. ciąży mogą powodować hipoplazję nosa oraz zaburzenia rozwoju kostnego • Stosowane podczas II i III trymestru mogą powodować wylewy do OUN i stać się przyczyną ślepoty i głuchoty płodu oraz małogłowia, wodogłowia, czy atrofii nerwu wzrokowego. • Stosowanie tych leków 2– 4 tyg. przed porodem grozi okołoporodowymi krwawieniami u dziecka • Dopuszczalne stosowanie doustnych leków przeciwzakrzepowych między 14. a 34. tygodniem ciąży ? ? ?
Leki przeciwpadaczkowe w ciąży • Badania wskazują, że ryzyko wystąpienia poważnych wad u płodu wynosi około 3% w przypadku monoterapii i wzrasta do około 17% w przypadku stosowania dwóch lub więcej preparatów • Zaleca się monitorowanie terapii (TDM) –wzrost ryzyka działanie teratogennego wraz ze wzrostem dawki • Konieczność stosowania najniższej skutecznej dawki wyłącznie w monoterapii • Lek z wyboru – lamotrygina? (kat C) (obserwacje na podstawie małych liczebności prób)
Leki przeciwpadaczkowe w ciąży Wysokie ryzyko działania teratogennego • kwas walproinowy – defekty cewy nerwowej (kat X) • fenytoina – rozszczep wargi i/lub podniebienia (kat D) • karbamazepina – rozszczep kręgosłupa i spodziectwo (kat D)
Odrębności farmakoterapii w okresie laktacji
Współczynnik podziału mleko-osocze (M/P) Leki o współczynniku M/P powyżej 1 – w większym stopniu przenikają do mleka i organizmu karmionego dziecka • 1. 2. 3. 4. 5. M/P zależy od: Rozpuszczalności leku w tłuszczach Masy cząsteczkowej leku Zdolności do wiązania z białkami Dawki leku i wielokrotności jej podawania p. H surowicy i mleka matki
Leki hamujące laktację • • Lewodopa Pirydoksyna Doustne środki antykoncepcyjne Atropina Bromokryptyna Kalcytonina Kodeina Leki moczopędne
Leki nasilające laktację • • Metoklopramid Cymetydyna Teofilina Amfetamina pochodne fenotiazyny Haloperidol Imipramina α-metyldopa
Odrębności farmakoterapii w wieku rozwojowym
Odrębności farmakodynamiki w okresie rozwojowym Przykłady: • kwas acetylosalicylowy ( 14 r. ż. Może powodować zespół Reya) • fluorochinolony, glikokortykosteroidy (niekorzystny wpływ na chrząstki wzrostowe) • tetracykliny (niekorzystny wpływ na rozwój zębów)
Metody obliczania dawek dla dzieci przyjmują za podstawę: • Masę ciała • Powierzchnię ciała • Zależny od wieku odsetek dawki dla dorosłego
1. Reguła Fried’a dziecko <1 r. ż. = (wiek dziecka w miesiącach/150 miesięcy) * średnia dawka dla dorosłego 2. Reguła Joung’a dziecko 1 -12 r. ż. = [(wiek dziecka w latach)/(wiek dziecka w latach +12)]*średnia dawka dla dorosłego 3. Regułą Clarka dawka dla dziecka= (waga dziecka w funtach/150)*średnia dawka dla dorosłego 4. Reguła powierzchni ciała dawka dla dziecka= (powierzchnia ciała w m²/1, 73)*średnia dawka dla dorosłego
Odrębności farmakoterapii w wieku podeszłym
Pacjent w wieku podeszłym • 65 latek różni się od 85 latka • ważny jest stan biologiczny a nie metryka pacjenta
Problemy terapeutyczne u pacjentów w wieku podeszłym • zmiana wrażliwości na działanie leków (obniżenie kwasowości soku żołądkowego, zmniejszenie powierzchni wchłaniania z jelit, spowolnienie perystaltyki jelit, stłuszczenie wątroby, obniżenie stężenia albumin w osoczu, spadek przepływu nerkowego) • polipatologia (wielochorobowość) • niespecyficzność objawów chorobowych • politerapia – wzrost ryzyka interakcji i działań niepożądanych • polipragmazja (niewłaściwa politerapia) • terapia prowadzona przez kilku lekarzy (brak przepływu informacji) • problemy z przestrzeganiem zaleceń lekarskich • niewykupywanie leków • nadużywanie leków OTC • letnie pogorszenie stanu zdrowia
Leczenie pacjenta w wieku podeszłym Próba odpowiedzi na pytania: • Czego nie zdiagnozowano • Ocena zasobów narządowych • Ocena funkcji mózgu, siły mięśniowej, prędkości chodu • Sprawdzenie czy pacjent realizuje zalecenia lekarskie INDYWIDUALIZACJA LECZENIA
Leczenie pacjenta w wieku podeszłym • Decydujemy które leki usuwamy a które zostawiamy • Podajemy leki o najmniejszym potencjale szkodliwości (pomocna Lista Beers’a) • Zaczynamy leczenie od małych dawek - start low go slow • Kontrolujemy pacjenta i dostosowujemy dawki leków do etapów chorób przewlekłych
Kaskady leczenia Przykłady: • ACEI/ARB + diuretyki pętlowe + NLPZ („Triple Whammy” potrójny cios) →niewydolnośc nerek →zgon • ACEI/ARB+AA → hiperkaliemia, niewydolność nerek → zgon • ACEI/ARB + α-bloker → ↓RR → upadki → złamania • Bóle osteoporotyczne → NLPZ → złamania • β-bloker →bóle kończyn dolnych → NLPZ → ↑ RR
Nadciśnienie tętnicze • 50% dawki stosowanej u ludzi młodych • Osłabienie odruchu z baroreceptorów – ryzyko gwałtownych ortostatycznych spadków ciśnienia (niedokrwienie mózgu, serca, nerek) • Blokery kanału wapniowego (zaparcia, obrzęki kończyn dolnych) • β-blokery (niekorzystny wpływ na profil lipidowy, stany hipoglikemiczne o nietypowym obrazie klinicznym) • Preparaty zawierające rezerpinę (nasilenie depresji)
Zespół Wielofunkcyjnej Niewydolności Mózgu - ZWNM Współwystępowania u jednego pacjenta: • zespołu otępiennego • zespołu parkinsonowskiego • zespołu depresyjnego
Leki działające na OUN preferowane u osób starszych Zespół otępienny • Inhibitory acetylocholinesterazy (Ch. Els): Donepezil, Riwastygmina, Reminyl • Antagonista receptora NMDA: Memantyna Zespół parkinsonowski • Agoniści dopaminy: Madopar, Nakom Sinemet, Bromokryptyna, Ropinirol Zespół depresyjny • Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) • Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) • Inhibitory monoaminooksydazy (MAO)
Leki działające na OUN preferowane u osób starszych Leki przeciwpsychotyczne • Preferowane neuroleptyki nowego typu: Quetiapina, Olanzapina, Risperidon • Unikamy starych neuroleptyków (Haloperidol, Promazyna, Fenactil – „nokaut mózgu”) Leki przeciwdrgawkowe • Preferowane: Depakina, Amizepin
Leki działające na OUN preferowane u osób starszych Leki nasenne Pochodne benzodiazepiny (BDZ) ü preferujemy BDZ o krótkim okresie półtrwania (zolpidem, zopiklon, oksazepam) ü unikamy stosowania leków o długim okresie półtrwania (diazepam, tranxene) ü zaczynamy od małych dawek ü u pacjentów przyjmujących przewlekle BDZ nie odstawiamy leków (zespół odstawienia) ü upośledzają funkcję poznawcze, osłabiają siłę mięśniową, upadki, depresja, uzależnienie
NLPZ • Wysokie ryzyko działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego i OUN • Unikać leków silnie działających (indometacyna, fenylbutazon), o przedłużonym uwalnianiu (diklofenak) i długim okresie półtrwania (piroksykam) • W razie wskazań stosować pochodne kwasu fenylopropionowego (ibuprofen, naproksen)
Antybiotyki i chemioterapeutyki • Tetracykliny (działanie kataboliczne na białka) • Fluorochinolony (dezorientacja, splątanie, psychozy) • Aminoglikozydy (działanie oto- i nefrotoksyczne)
Ogólne zasady farmakoterapii w okresie ciąży i laktacji oraz w wieku rozwojowym i podeszłym • unikanie politerapii • wybór prostych schematów dawkowania • stosowanie leków dobrze znanych, o udokumentowanej skuteczności i bezpieczeństwie • stosowanie najniższych skutecznych dawek leków • stosowanie z ostrożnością leków silnie działających o wąskim indeksie terapeutycznym
Uwarunkowania genetyczne terapii
Farmakogenetyka wpływ czynników dziedzicznych na działanie leków w organizmie polimorfizm genu dla enzymu lub genów regulacyjnych ↓ zmiana ilości lub aktywności enzymu ↓ zmiana w zakresie działania leków ↓ konsekwencje kliniczne
cd. Farmakogenetyka Rodzaje enzymopatii genetycznych: • ilościowe (brak lub niedobór enzymu) • jakościowe (zaburzenia syntezy) Odmienna reakcja na leki jako wynik: • zmian farmakodynamiki → zmieniony wpływ leków na organizm • zmian farmakokinetyki → zmieniony wpływ organizmu na losy leków Konsekwencje enzymopatii: • zmniejszona aktywność lub brak enzymu metabolizującego lek • występowanie enzymów atypowych (różne postaci cholinoesterazy) • obecność enzymów, które fizjologicznie wystepują (np. esteraza atropinowa)
Najczęstsze enzymopatie uwarunkowane genetycznie: • niedobór transferazy glukuronianowej • różna aktywność acetylotransferazy • niedobór dehydrogenazy glukozo-6 -fosforanowej • niedobór reduktazy methemoglobinowej • niedobór lub nietypowe postacie cholinesterazy • zaburzenia syntezy porfiryn • różna aktywność izoenzymów CYP 450
Konsekwencje kliniczne: • objawy przedawkowania leku po małych dawkach leku • brak efektu terapeutycznego na skutek zbyt szybkiej dezaktywacji leku lub zmniejszonej zdolności aktywacji proleku • bardzo rzadki lub niezwykły objaw niepożądany • toksyczność • wpływ na częstość występowania niektórych chorób, zwłaszcza niektórych typów nowotworów
Niedobór transferazy glukuronianowej • zmniejszona zdolność do powstawania rozpuszczalnych w wodzie i nieaktywnych biologicznie mono- i diglukuronianów, a w konsekwencji objawy toksyczne po podaniu leków wydalających się tym sposobem: • leki przeciwbólowe i przeciwzapalne (paracetamol…) • chemioterapeutyki (sulfonamidy…) • leki wpływające na OUN (opioidy…) • hormony (glikokortykosteroidy…) • witaminy (witamina K…) • inne (probenecyd…) Leczenie – fenobarbital
Niedobór dehydrogenazy glukozo-6 -fosforanowej • zaburzenie metabolizmu glukozy w krwinkach czerwonych – hemoliza po podaniu leków takich jak: • leki przeciwbólowe i przeciwzapalne (salicylany…) • chemioterapeutyki (sulfonamidy…) • pochodne chinoliny (chinidyna…) • inne (probenecyd…)
Niedobór reduktazy methemoglobinowej • methemoglobinemia po podaniu leków takich jak: • leki przeciwbólowe i przeciwzapalne (paracetamol) • chemioterapeutyki (sulfonamidy…) • pochodne chinoliny (chinidyna…) • inne (sole bizmutu…)
Różna aktywność acetylotransferazy • zmniejszona aktywność → zmniejszenie stopnia metabolizmu izoniazydu → objawy zapalenia wielonerwowego po podaniu zwykłych dawek • zapobieganie: witamina B 6 Niedobór lub nietypowe postacie cholinesterazy • przedłużenie działania zwiotczającego po podaniu suksametonium (Chlorsuccilin) Zaburzenia syntezy porfiryn • porfiria wątrobowa po podaniu barbituranów, anksjolityków
Różna aktywność izoenzymów CYP 450 polimorfizm dotyczący CYP 2 D 6 (sparteiny-debryzochiny) • leki antyarytmiczne • neuroleptyki • opioidy polimorfizm dotyczący CYP 2 C 19 (mefenytoiny) • barbiturany • diazepam • omeprazol
Farmakogenetyka - diagnostyka Wskazania → objawy sugerujące enzymopatie genetyczne badanie genotypu • badanie DNA limfocytów krwi obwodowej badanie fenotypu • ocena stosunku stężeń substancji testowanej (metabolizowanej przez dany enzym) i jej metabolitów – pośrednia informacja o aktywności enzymów
- Programowanie żywieniowe we wczesnym okresie życia
- Kucharzyk raszyn
- Amfotery
- 1000 pierwszych dni dla zdrowia twojego dziecka
- Tabela mocy kwasów
- Punkty a(0 -5) oraz d(-3 -1) są kolejnymi wierzchołkami
- Hsb model barw
- Ruszanie z miejsca oraz jazda pasem ruchu do przodu i tyłu
- Skala pomiaru skutków oraz ich przykłady cyklon
- Zdanie pytające
- Podaj oznaczenie literowe nukleozydu ktory w przedstawionej