Mdulo 6 Calcimimticos paratiroidectoma y otras opciones teraputicas

Módulo 6: Calcimiméticos, paratiroidectomía y otras opciones terapéuticas ‹N. º›

Objetivos de aprendizaje Al finalizar esta actividad, los participantes podrán • Describir el uso de calcimiméticos • Explicar en qué casos la paratiroidectomía constituye una opción de tratamiento • Comparar y contrastar diferentes tipos de procedimientos de paratiroidectomía • Identificar otras opciones de tratamiento, incluidos los bifosfonatos ‹N. º›

Calcimiméticos ‹N. º›

Pautas KDIGO para el uso de calcimiméticos • En pacientes en etapa 5 D de la ERC y con HPT elevada o en aumento, se recomienda el uso de activadores de los receptores de la vitamina D (ARVD), calcimiméticos o una combinación de esos agentes a fin de reducir la HPT • La selección inicial de fármacos para el tratamiento de HPT elevada debería basarse en los niveles de fósforo y calcio en suero y en otros aspectos de la ERC-TMO • Las dosis de quelantes de fosfatos a base de calcio y que no contienen calcio deberían ajustarse de forma tal que los tratamientos para controlar la HPT no comprometan los niveles de fósforo y calcio • En pacientes que sufren de hipocalcemia, los calcimiméticos deberían reducirse o suspenderse dependiendo la gravedad, los medicamentos concomitantes y los síntomas y signos clínicos • Si los niveles de HPT intacta (HPTi) caen a un nivel dos veces menor que el límite superior de normalidad para el análisis, los ARVD y/o calcimiméticos deberían reducirse o suspenderse KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009; 76(supl. 113). ‹N. º›

Usos potenciales de los calcimiméticos Tratamientos para condiciones paratiroideas • • Desórdenes paratiroideos heredados Hiperparatiroidismo primario y secundario Carcinomatosis paratiroidea Fracaso de la paratiroidectomía quirúrgica Localización ectópica de la glándula paratiroidea Paratiromatosis Rechazo de la cirugía paratiroidea Contraindicaciones quirúrgicas Tratamientos para condiciones cardiovasculares • • Hipertensión arterial Calcifilaxis Tratamientos para condiciones renales • • Diuréticos Insuficiencia renal crónica progresiva lenta Urena P, et al. Kidney Int. 2003; 63(suppl 85): S 91 -S 96. ‹N. º›

Uso de calcimiméticos para el tratamiento de la HPT elevada • Los calcimiméticos son moduladores alostéricos de los receptores de calcio (Ca. R) que aumentan la señal producida por la unión del calcio extracelular con los Ca. R a fin de aumentar el calcio intracelular y disminuir la liberación de HPT • Algunos ensayos controlados aleatorizados de pacientes en etapa 5 D de la ERC han demostrado que los calcimiméticos reducen los niveles de HPT en comparación con el placebo • En estudios con pacientes en etapa 5 D de la ERC, los calcimiméticos pueden reducir los niveles de fósforo y calcio en suero en comparación con el placebo • Aún no se han realizado ensayos controlados aleatorizados para evaluar el uso de los ARVD en comparación con la administración de calcimiméticos solos • No existen datos suficientes de ensayos controlados aleatorizados que demuestren que el cambio en la HPT con ARVD o calcimiméticos conduce a mejores resultados clínicos o describe adecuadamente el daño potencial en pacientes en etapas 3– 5 D de la ERC • El cinacalcet es el único agente calcimimético clínicamente disponible KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009; 76(supl. 113). ‹N. º›

Actividad calcimimética RVD Ca. R Célula paratiroidea Calcimiméticos Ca. R Síntesis de HPT Ca 2+ Calcimiméticos • Actúan sobre el Ca. R al imitar o potenciar los efectos del calcio • Reducen el calcio en suero y el fosfato en suero en pacientes que padecen hiperparatiroidismo secundario y reciben tratamiento de diálisis, pero no en pacientes en etapas 3– 4 de la ERC Schlieper G, et al. Pediatr Nephrol. 2008; 23: 1721 -1728. Secreción de HPT en suero Ca 2+ en suero PO 4 en suero (etapas 3 – 4 de la ERC ) ‹N. º›

Cinacalcet F 3 C H N ●HCl CH 3 Cinacalcet • Activador de Ca. R Utilizado para tratar • Hiperparatiroidismo secundario en ERC (etapa 5 únicamente) Schmitt CP, et al. J Am Soc Nephrol. 2006; 17: S 78 -S 80. Komaba H, et al. Internal Med. 2008; 47: 989 -994. Schlieper G, et al. Pediatr Nephrol. 2008; 23: 1721 -1728. Conchol M, et al. Am J Kidney Dis. 2009; 53: 197 -207. • Interactúa con el Ca. R en la glándula paratiroidea a fin de aumentar la sensibilidad al calcio extracelular • Cambia el punto de referencia del calcio de tal forma que el disminuir las concentraciones de calcio son necesarias para inhibir la HPT • Inhibe la secreción de HPT sin elevar el calcio en suero • Aún no se conocen los beneficios en comparación con las terapias actuales • Puede ser un tratamiento efectivo para el hiperparatiroidismo secundario en pacientes con ERC que no reciben diálisis • Sólo está aprobado para pacientes en etapa 5 de la ERC que reciben diálisis. Esto es debido a la hiperfosfatemia y la hipercalcemia en las etapas 3– 4 de la ERC. 7

Efectos adversos asociados con cinacalcet Eventos adversos, incidencia ≥ 5% • Náuseas: 31% • Mareos: 10% • Pérdida de apetito: 6% • Vómitos: 27% • Hipocalcemia: 8% • • Diarrea: 21% • Hipertensión: 7% Dolores en el pecho, no cardíacos: 6% • Mialgia: 15% • Astenia: 7% • Infección en el lugar de acceso: 5% Hipocalcemia • Cinacalcet no está indicado para pacientes con ERC que no reciben diálisis • Riesgo aumentado de hipocalcemia en comparación con los pacientes con ERC y en tratamiento con diálisis, lo cual puede deberse a niveles basales de calcio más bajos Convulsiones • Umbral de convulsiones reducido a causa de disminuciones significativas de calcio en suero US Food and Drug Administration. Cinacalcet Product Label, Approved 11/12/2009. ‹N. º›

Cinacalcet en pacientes que reciben diálisis • Análisis combinado de datos obtenidos de 4 ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo • Comparó el cinacalcet (n=697) con placebo (n=487) en pacientes que reciben la terapia médica estándar (quelantes de fosfato y ARVD) para la hiperfosfatemia y el hiperparatiroidismo secundario Cociente de Eventos/100 Sujeto-Años riesgos Cinacalcet Control Resultado clínico P (IC de 95%) Paratiroidectomía 0. 3 4. 1 0. 07 (0. 01 -0. 55) . 009 Fracturas 3. 2 6. 9 0. 46 (0. 22 -0. 95) . 04 Hospitalización por causas cardiovasculares 15. 0 19. 7 0. 61 (0. 43 -0. 86) . 005 Hospitalización por diversas causas 67. 0 71. 03 (0. 87 -1. 22) NS Mortalidad 5. 2 7. 4 0. 81 (0. 45 -1. 45) NS • Los pacientes que reciben cinacalcet también experimentaron una mejora significativa en diversas mediciones de la calidad de vida Cunningham J, et al. Kidney Int. 2005; 68: 1793 -1800. 20

Estudio ACHIEVE • • Comparó las proporciones de pacientes de ERC que reciben diálisis que alcanzan los objetivos de tratamiento de K/DOQI tanto para la HPT como para Ca x P Grupos de tratamiento Cinacalcet-D (n=87): Cinacalcet más 1 μg de doxercalciferol por semana o 2 μg de paricalcitol por semana con diálisis • Flex-D (n=86): Dosis inicial de 1 μg de doxercalciferol por semana o 2 μg de paricalcitol por semana, con una dosis flexible permitida durante la fase de titulación Variable principal de valoración – • • Sujetos que alcanzan simultáneamente una HPT media entre 150 -300 pg/m. L y un Ca X P medio de <55 mg 2/dl 2 Variables secundarias de valoración – Sujetos que alcanzan los objetivos de K/DOQI para la HPT, Ca, P y Ca x P – Cambio absoluto y porcentual de los valores de referencia en HPT, Ca, P y Ca x P – Sujetos con una reducción de ≥ 30% en la HPT Fishbane S, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2008; 3: 1718 -1725. ‹N. º›

ACHIEVE–Cambios absolutos en los parámetros bioquímicos Cambio porcentual medio HPT Ca x P Ca P P=. 003 P<. 001 Cinacalcet-D (n=75) Fishbane S, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2008; 3: 1718 -1725. Flex-D (n=64) ‹N. º›

P=. 231; NS HPT 150 -300 pg/m. L y Ca X P <55 mg 2/d. L 2 LA VARIABLE PRINCIPAL DE VALORACIÓN NO FUE ALCANZADA Sujetos que alcanzaron el objetivo (%) ACHIEVE–Proporción de sujetos que cumplieron los objetivos de K/DOQI P<. 0001 P=. 006 P=. 009 HPT ≤ 300 pg/m. L Reducción del ≤ 300 pg/m. L y ≥ 30% 2 2 Ca X P <55 mg /d. L en la HPT La HPT cayó por debajo de 150 pg/m. L en 14 sujetos del grupo Cinacalcet-D y en 1 del grupo Flex-D Cinacalcet-D (n=75) Fishbane S, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2008; 3: 1718 -1725. Flex-D (n=64) ‹N. º›

ACHIEVE–Proporción de sujetos que cumplieron los objetivos de K/DOQI Sujetos que alcanzaron el objetivo (%) # Cinacalcet-D (n=75) Flex-D (n=64) # Fishbane S, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2008; 3: 1718 -1725. * *P=. 017; #P<. 001 ‹N. º›

Estudio ADVANCE • Diseñado para evaluar los efectos de cinacalcet más una dosis baja de ARVD versus la administración de ARVD únicamente en la calcificación de la arteria coronaria (CAC) • Estudio abierto, aleatorizado, multicéntrico, multinacional en 360 pacientes adultos que reciben hemodiálisis con hiperparatiroidismo secundario de moderado a grave y un puntaje de CAC basal ≥ 30 • Variable principal de valoración – • Los resultados preliminares indican que la administración de cinacalcet más ARVD, en comparación con la administración de ARVD solo, resulta en desenlaces más significativos en – • Cambio porcentual en el puntaje de CAC desde el valor basal hasta la semana 52 Los puntajes de CAC según el volumen, HPT en plasma media, Ca en suero, y P en suero La administración de cinacalcet más ARVD tendió a atenuar la progresión de la CAC, pero la diferencia en el cambio porcentual en la CAC desde el valor de referencia hasta la semana 52 no alcanzó significancia estadística Floege J, et al. Nephrol Dial Transplant. 2010. Advance Access. Raggi P, et al. Abstract presented at National Kidney Foundation Clinical Meeting, Orlando, FL, April, 2010. ‹N. º›

Paratiroidectomía ‹N. º›

Pautas para la paratiroidectomía Recomendaciones de KDIGO (2009) • La paratiroidectomía se recomienda para pacientes en etapas 3– 5 D de la ERC con hiperparatiroidismo grave que no responden a la terapia médica Recomendaciones de K/DOQI (2003) • La paratiroidectomía debería recomendarse para pacientes con hiperparatiroidismo grave (niveles en suero persistentes de la HPT intacta de >800 pg/m. L) asociado con hipercalcemia y/o hiperfosfatemia que son resistentes a la terapia • Puede lograrse una terapia quirúrgica efectiva del hiperparatiroidismo grave mediante una paratiroidectomía subtotal o total con autotransplante de tejido paratiroideo National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003; 42: S 1 -S 201. KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009; 76(supl. 113). ‹N. º›

Pautas para la paratiroidectomía – Continuación Recomendación de K/DOQI • Lo siguiente debe realizarse en pacientes paratiroidectomizados 1. Deberían medirse los niveles de calcio ionizado en sangre cada 4– 6 horas durante las primeras 48– 72 horas después de la cirugía, y luego dos veces por día hasta que los niveles estén estables 2. Si los niveles en sangre de calcio ionizado o de calcio total corregido caen debajo de lo normal (<0. 9 mmol/L o <3. 6 mg/d. L correspondiente al nivel de calcio total corregido de 7. 2 mg/d. L), debería iniciarse una infusión de gluconato de calcio a una tasa de 1– 2 mg de calcio elemental por kilogramo del peso corporal por hora, y ajustarse para mantener el calcio ionizado dentro del rango normal (4. 6– 5. 4 mg/d. L o 1. 15– 1. 36 mmol/L) 3. La infusión de calcio debería reducirse de forma gradual cuando el nivel de calcio ionizado alcanza el rango normal y permanece estable National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003; 42: S 1 -S 201. ‹N. º›

Pautas para la paratiroidectomía – Continuación Recomendación de K/DOQI • Lo siguiente debe realizarse en pacientes paratiroidectomizados (continuación) 4. Cuando la ingesta oral es posible, el paciente debería recibir 1– 2 g de carbonato de calcio, 3 veces por día, y hasta 2 µg de calcitriol por día, y estas terapias deberían ajustarse según sea necesario para mantener el nivel de calcio ionizado dentro del rango normal 5. Si el paciente recibía quelantes de fosfato antes de la cirugía, es posible que esta terapia deba ser suspendida o reducida según indiquen los niveles de fósforo en suero, y algunos pacientes pueden requerir suplementación de fosfatos • Deben tomarse imágenes de las glándulas paratiroideas con escaneos con 99 Tc-Sestamibi, ultrasonidos, tomografías computarizadas o resonancias magnéticas, antes de una cirugía de reexploración paratiroidea National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003; 42: S 1 -S 201. ‹N. º›

Paratiroidectomía quirúrgica • Utilizada para hiperparatiroidismo severo y resistente cuando también esta presente la hipercalcemia y/o la hiperfosfatemia • La paratiroidectomía total con autoimplante en el antebrazo es el tratamiento preferido para el hiperparatiroidismo secundario, especialmente para pacientes que requieren hemodiálisis a largo plazo – Se extraen todas las glándulas y se transplantan fragmentos de glándulas más pequeñas en el antebrazo • Una cirugía mínimamente invasiva puede ser efectiva en pacientes con 1 nódulo • Algunas desventajas potenciales de la paratiroidectomía incluyen – Complicaciones pre y posquirúrgicas o relacionadas con la anestesia – Daños al nervio laríngeo – Imposibilidad de extraer o ubicar todas las glándulas, lo cual requeriría una cirugía adicional – Ineficacia a causa de tejido paratiroideo ectópico – Hipoparatiroidismo permanente e hipocalcemia grave Torres PU, et al. J Renal Nutr. 2006; 16: 87 -99. Joy MS, et al. J Manag Care Pharm. 2007; 13: 397 -411. Komaba H, et al. Inter Med. 2008; 47: 989 -994. 15

Efectos bioquímicos de la paratiroidectomía quirúrgica • El estudio incluyó 12 pacientes en etapa 5 de la ERC con padecen hiperparatiroidismo secundario y que reciben hemodiálisis • Los pacientes fueron sometidos a paratiroidectomía (PTX) total con autoimplantes en el antebrazo • Las mediciones bioquímicas se evaluaron una semana antes de la PTX y 6 meses después AP = Fosfatasas alcalinas BAP = Fosfatasas alcalinas óseas TRAP = Fosfatasa ácida tartrato-resistente 5 b OPG = Osteoprotegerina Peters BSE, et al. Int Urol Nephrol. 2007; 39: 1251 -1256. Parámetro Pre-PTX Post-PTX P Total Ca (mg/m. L) 9. 3 (1. 2) 8. 5 (1. 1) . 09 P Inorgánico (mg/m. L) 6. 7 (1. 8) 4. 5 (1. 5) <. 001 HPT intacta (pg/m. L) 1221. 6 (685. 1) 153. 1 (189. 2) . 001 AP (U/L) 542. 2 (835. 4) 111. 9 (68. 2) . 08 BAP (U/L) 135. 6 (230. 1) 24. 5 (16. 0) . 16 9. 1 (6. 2) 2. 7 (5. 1) . 001 OPG (pmol/L) 19. 2 (6. 6) 17. 2 (6. 4) . 135 25(OH)D 3 (ng/m. L) 30. 1 (15. 5) 37. 8 (20. 7) . 201 TRAP (U/L) 16

Efectos de la paratiroidectomía quirúrgica sobre los eventos cardiovasculares y la mortalidad • Estudio prospectivo de una cohorte de 118 pacientes que hiperparatiroidismo secundario y que reciben hemodiálisis • Pacientes seleccionados para PTX total con autoimplante en el antebrazo y que eran resistentes al tratamiento médico durante al menos 6 meses • La resistencia al tratamiento médico se definio como HPT en suero >800 pg/m. L y fosfato en suero >6. 5 mg/100 m. L • 50 pacientes se sometieron a la PTX; 68 pacientes continuaron con el tratamiento médico • La variable principal de valoración fueron los eventos cardiovasculares mayores (infarto de miocardio, muerte repentina, angina inestable, insuficiencia cardíaca y accidentes cerebrovasculares) • La variable secundaria de valoración fue la mortalidad por diversas causas • El seguimiento varió entre 4 y 78 meses (media de 30 meses) Costa-Hong V, et al. Surgery. 2007; 142: 699 -703. 17

Efectos de la paratiroidectomía quirúrgica sobre los eventos cardiovasculares y la mortalidad– Continuación Supervivencia general 1. 0 P=. 02 0. 8 0. 6 0. 4 PTX Sin PTX 0. 2 0. 0 0 20 40 60 80 Tiempo de seguimiento (en meses) Costa-Hong V, et al. Surgery. 2007; 142: 699 -703. Proporción de supervivencia Supervivencia sin eventos 1. 0 P=. 001 0. 8 0. 6 0. 4 PTX Sin PTX 0. 2 0. 0 0 20 40 60 80 Tiempo de seguimiento (en meses) 18

Paratiroidectomía basada en terapias de inyección percutánea • Los tratamientos incluyen: terapia de inyección percutánea de etanol (TIPE), terapia de inyección percutánea de calcitriol (TIPC) y terapia de inyección percutánea de maxacalcitol (TIPM) • Alternativa a los métodos quirúrgicos y efectiva para el hiperparatiroidismo resistente • La glándula paratiroidea agrandada con hiperplasia nodular se infiltra selectivamente con etanol o calcitriol (ARVD) • El tratamiento produce necrosis y reduce el volumen paratiroideo • Debe usarse una dosis apropiada de calcitriol o sus análogos poco tiempo después de la terapia de la inyección directa Komaba H, et al. Inter Med. 2008; 47: 989 -994. Stratigis S, et al. Clin Endocrinol. 2008; 69: 542 -548. 19

Efectos a largo plazo de la TIPC • • El estudio incluyo 9 pacientes con HPTS moderado a severo • La eficacia de la TIPC fue evaluada a través de niveles de PTHi e imágenes de ultrasonido de las glándulas paratiroideas • La terapia fue efectiva en 6 de 9 pacientes; la PTHi disminuyo a <360 pg/m. L Calcitriol se inyecto a un volumen de～ 200%-300% del volumen calculado de la glándula Antes de la TIPC Inmediatmente después de la TIPC 6 meses después de la TIPC Flujo de sangre de las glándulas tratadas (rojo) Nakanishi S, et al. Nephrol Dial Transplant. 2003; 18(Suppl 3): iii 47 -iii 49. 20

Indicadores de la paratiroidectomía en pacientes que reciben hemodiálisis (1992– 2002) • • Estudiado en 1, 689, 594 pacientes que reciben hemodiálisis en los Estados Unidos para – Comparar las tasas de incidencia de la paratiroidectomía por año calendario – Describir los factores asociados con la paratiroidectomía subsiguiente – Estimar los riesgos de mortalidad asociados con la paratiroidectomía Los resultados indicaron que la paratiroidectomía estuvo asociada con – Edad más joven – Género femenino – Raza blanca – Causas de ERT diferentes a la diabetes – Mayor duración de hemodiálisis previas – Uso de vitamina D intravenosa – Riesgo de mortalidad incrementado 3– 6 meses después de la cirugía y riesgo de mortalidad reducido después de ese momento, en comparación con los pacientes que no se sometieron a la paratiroidectomía Foley RN, et al. J Am Soc Nephrol. 2005; 16: 210 -218. 21

Índices de la paratiroidectomía en pacientes que reciben hemodiálisis (1992– 2002) – Continuación Referencia Cada año P<. 0001, comparado con el año de referencia (1992) 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 Año Foley RN, et al. J Am Soc Nephrol. 2005; 16: 210 -218. 22

Bifosfonatos

Pautas KDIGO para el uso de bifosfonatos • Los pacientes en etapas 1– 2 de la ERC con osteoporosis o un alto riesgo de fracturas deberían manejarse del mismo modo que la población general • Los pacientes en la etapa 3 de la ERC con niveles normales de HPT y osteoporosis o alto riesgo de fracturas deberían manejarse del mismo modo que la población general • Las opciones de tratamiento para pacientes en etapa 3 de la ERC con anormalidades bioquímicas de la ERC-TMO y una baja DMO o fracturas por fragilidad deberían tener en cuenta la magnitud y la reversibilidad de las anormalidades bioquímicas y la progresión de la ERC, y tener en consideración de una biopsia ósea • Los pacientes en etapas 4– 5 D de la ERC con anormalidades bioquímicas de la ERC-TMO y una baja DMO o fracturas por fragilidad deberían someterse a biopsias óseas antes de comenzar una terapia con agentes anti-resorción • Los niños y adolescentes en etapas 2– 5 D de la ERC, con déficits de altura relacionados deberían recibir somatropina humana recombinante cuando se desea un crecimiento adicional, después de que se traten, en primer lugar, la desnutrición y las anormalidades bioquímicas asociadas con la ERC-TMO KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009; 76(supl. 113). ‹N. º›

Bifosfonatos • Inhiben la resorción ósea mediada por osteoclastos a través de acciones sobre el reclutamiento, la diferenciación, la actividad de resorción, la apoptosis y la formación de los osteoclastos • Pueden proteger a los osteocitos y a los osteoblastos de la apoptosis • La eficacia está relacionada con la afinidad del bifosfonato por el mineral de los huesos • Localización y retención altamente selectiva en los huesos con efectos adversos mínimos y baja absorción intestinal (1– 4%) • Tratamiento de elección para la enfermedad de Paget, enfermedad ósea osteolítica y metastásica, hipercalcemia asociada con cáncer y osteoporosis • Pueden aumentar la masa ósea y reducir las fracturas de la columna vertebral en un 30– 50% en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis • Conservan la arquitectura y la fuerza del hueso pero su uso prolongado puede llevar a una reducción en la fuerza a causa de un bajo recambio óseo Russell RGG. Pediatrics. 2007; 119: S 150 -S 162. 24

Tipos de bifosfonatos Bifosfonatos que no contienen nitrógeno • Actúan como profármacos que se convierten en metabolitos activos • Absorbidos por los osteoclastos e incorporados a análogos de ATP • Los metabolitos de los análogos de ATP son citotóxicos, inhiben la función osteoclástica y pueden provocar la muerte celular • Algunos ejemplos son el clodronato y el etidronato Bifosfonatos que contienen nitrógeno • Son más potentes que los bifosfonatos que no contienen nitrógeno • Interfieren con las reacciones metabólicas de los osteoclastos y afectan la actividad y supervivencia celular al alterar las funciones de prenilación y señalización de las proteínas reguladoras • Entre los procesos alterados se incluyen la distribución citoesquelética, el transporte vesicular y la apoptosis • Algunos ejemplos incluyen el alendronato, el ibandronato y el zoledronato Russell RGG. Pediatrics. 2007; 119: S 150 -S 162. 25

Mecanismo de acción de los bifosfonatos que contienen nitrógeno HMG-Co. A Χ Estatinas Bifosfonatos que contienen nitrógeno (NCB) Mevalonato Se unen al mineral óseo Fosfomevalonato Hueso Difosfato de mevalonato Incorporados durante la resorción mediante endocitosis Isopentil difosfato (IPP) Χ NCB FPP sintetasa Farnesil pirofosfato (FPP) Osteoclastos Geranilgeranil difosfato (GGPP) Toussaint ND, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2009; 4: 221 -233. Análogos de ATP (inducen la apoptosis osteoclástica) GTPasas activadas (necesarias para la supervivencia y la función osteoclástica) 26

Usos de los bifosfonatos ERC y baja DMO • Proporcionan protección contra fracturas para pacientes con osteoporosis en la población general y pueden brindar beneficios similares en pacientes en etapas 1– 3 de la ERC • Pueden reducir el riesgo de fracturas en pacientes en etapas 4– 5 de la ERC, pero debería considerarse la realización de una biopsia ósea antes de comenzar la terapia con bifosfonatos • Los pacientes con ERC que más probablemente se beneficien con los bifosfonatos son aquellos que tienen una DMO baja pero resorciones óseas altas Hiperparatiroidismo inducido por la ERC • La afinidad de los bifosfonatos con el hueso en pacientes que reciben diálisis está relacionada con el grado del hiperparatiroidismo • Inhibe la resorción ósea mediada por osteoclastos con fosfato y calcio reducidos Toussaint ND, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2009; 4: 221 -233. 27

Usos de los bifosfonatos Hipercalcemia y mieloma múltiple en la ERC • Tratamiento exitoso para la hipercalcemia (común en el mieloma múltiple) • Efectivos en la reducción de la hipercalcemia y el mejoramiento de la función renal en pacientes con mieloma que han sido hospitalizados por insuficiencia renal aguda • Bien tolerados con depuración efectiva por la hemodiálisis Durante el tratamiento con glucocorticoides y después de transplantes • Evitan o atenúan la pérdida ósea y reducen las fracturas en pacientes tratados con glucocorticoides sin disfunción renal • En este momento, aún no está claro el rol de los bifosfonatos en los pacientes con ERC que fueron tratados con glucocorticoides • Previenen la pérdida de DMO después de un transplante renal, pero se ha encontrado poca evidencia de reducción de fracturas Toussaint ND, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2009; 4: 221 -233. 28

Efectos del ibandronato en pacientes que reciben diálisis • Investigación sobre la tolerabilidad y eficacia a largo plazo del ibandronato como una adición a la terapia de calcitriol para la osteodistrofia renal en pacientes que reciben diálisis • Se administró ibandronato intravenoso cada 4 semanas durante 48 semanas, inmediatamente después de la hemodiálisis en 16 pacientes • Se evaluó la DMO en la columna lumbar como valor de referencia y a la semana 48 • Los marcadores bioquímicos del metabolismo óseo que fueron medidos como valor de referencia, en la semana 4, en la semana 12 y en la semana 48 incluyeron la fosfatasa alcalina ósea (BAP), la fosfatasa ácida tartrato-resistente 5 b (TRAP), β-Crosslaps (CTX), y HPT intacta • Los niveles de magnesio, fósforo y calcio en suero fueron medidos como valor de referencia, a la semanas 1, 2, 3, y 4, y posteriormente, cada 4 semanas Bergner R, et al. J Nephrol. 2008; 21: 510 -516. 29

Efectos del ibandronato en pacientes que reciben diálisis – Continuación • La DMO media aumentó significativamente desde el valor de referencia hasta la semana 48 (88. 94 ± 31. 68 mg/m. L versus 93. 51 ± 35. 36 mg/m. L; P=. 032) después del tratamiento con ibandronato • Todos los marcadores bioquímicos tendieron a disminuir luego de la administración del ibandronato • El magnesio y el calcio en suero permanecieron estables a lo largo del ensayo • El fósforo en suero disminuyó entre el valor de referencia y la semana 12 Tiempo luego del tratamiento Valor de referencia Semana 4 Semana 12 Semana 48 BAP (µg/L) 13. 22 ± 7. 22 12. 99 ± 6. 13 11. 20 ± 5. 39 10. 00 ± 4. 93 TRAP 5 b (U/L) 5. 36 ± 2. 99 4. 85 ± 3. 43 5. 13 ± 3. 98 4. 32 ± 2. 67 CTX (µg/L) 1. 38 ± 0. 53 1. 53 ± 0. 54 1. 25 ± 0. 72 0. 95 ± 0. 50* HPTi (pmol/L) 20. 64 ± 8. 60 24. 50 ± 8. 51 26. 95 ± 11. 55 18. 99 ± 12. 19 Medición P<. 05, comparado con el valor de referencia Bergner R, et al. J Nephrol. 2008; 21: 510 -516. 30

Conclusiones • Los calcimiméticos modulan los receptores de calcio (Ca. R) para aumentar la señal producida por la unión del calcio extracelular con los Ca. R a fin de incrementar el calcio intracelular y disminuir la liberación de HPT • Los calcimiméticos inhiben la secreción de HPT sin elevar el calcio en suero, pero se desconocen sus beneficios, en comparación con las terapias actuales • Las pautas para KDIGO 2009 recomiendan la paratiroidectomía para pacientes en etapas 3– 5 D de la ERC con hiperparatiroidismo severo que no responden a la terapia médica • Cuando se requiere una paratiroidectomía quirúrgica, la paratiroidectomía total con autoimplante en el antebrazo es el tratamiento preferido para el hiperparatiroidismo secundario, especialmente para pacientes que requieren hemodiálisis a largo plazo • Los bifosfonatos son el tratamiento de elección para la enfermedad de Paget, enfermedad ósea osteolítica y metastásica, hipercalcemia asociada con cáncer y osteoporosis