Mdulo 4 Intervenciones teraputicas para el control del

Módulo 4: Intervenciones terapéuticas para el control del fosfato ‹N. º›

Objetivos de aprendizaje Al finalizar esta actividad, los participantes podrán • Resumir los efectos del fosfato en la ERC-AMO • Describir de qué manera se puede utilizar la dieta para controlar los niveles de fosfato en suero • Comparar y contrastar diferentes tipos de aglutinantes de fosfatos • Analizar la relación entre la fosfatonina y los niveles de fosfato en suero • Explicar la función de la diálisis en el control del fosfato ‹N. º›

Efectos del fosfato en suero en la ERC ‹N. º›

Fosfato en suero y resultados clínicos • Los estudios epidemiológicos revelan una asociación entre la mortalidad por diversas causas y los niveles de fosfato en suero por encima del "nivel normal" en pacientes con ERC • Un aumento de 1 mg/d. L en el fosfato se asocia con un aumento de entre 4% y 9% en el riesgo de mortalidad • El Estudio de Resultados y Patrones de Práctica de Diálisis (ERPPD) internacional halló que la asociación entre la mortalidad y el fosfato era consistente en todos los países • Mayor asociación entre el nivel elevado de fosfato en suero y la morbilidad o la mortalidad cardiovascular que con la mortalidad por diversas causas • El riesgo de mortalidad también se asocia con un nivel de fosfato por debajo del rango “normal” • Los niveles de fosfato en suero se asocian con la hospitalización por diversas causas, la hospitalización por motivos cardiovasculares, la hospitalización a causa de fracturas y la paratiroidectomía Young EW. Adv Chronic Kidney Dis. 2007; 14: 13 -21. 4

Fosfato y mortalidad en el ERPPD Mortalidad por motivos cardíacos Mortalidad por motivos no cardíacos <2, 5 n = 314 2, 5 -2, 99 3, 0 -3, 49 384 705 3, 5 -3, 99 4, 0 -4, 49 1055 1478 4, 5 -4, 99 5, 0 -5, 49 1620 1678 5, 5 -5, 99 6, 0 -6, 49 1601 1359 P<0, 01 P= 0, 04 Referencia P= 0, 05 P<0, 01 P= 0, 01 K/DOQI 6, 5 -6, 99 ≥ 7, 0 1104 3000 Fosfato, mg/d. L Young EW, et al. Kidney Int. 2005; 67: 1179 -1187. Young EW. Adv Chronic Kidney Dis. 2007; 14: 13 -21. 5

Análisis de fosfato en suero y ECV • Análisis de estudios clínicos que examinaron los efectos del fosfato en suero sobre – Resultados cardiovasculares – Mortalidad – Progresión de enfermedad renal en pacientes con ERC que no han recibido diálisis • El estudio incluía 12 ensayos clínicos aleatorizados, estudios de cohorte y estudios de casos-control – 9 estudios examinaron los resultados de ECV; 3 estudios examinaron la progresión de la enfermedad renal • Después del ajuste de los factores de riesgo para la mortalidad, el resultado cardiovascular adverso y la progresión de la enfermedad renal, todos los estudios hallaron una asociación calificada, independiente y significativa entre los niveles de fosfato y la mortalidad, el desarrollo de ECV y la progresión de la enfermedad renal Kanbay M, et al. Blood Purif. 2009; 27: 220 -230. 6

Análisis de fosfato en suero y ECV (continuación) Criterio de valoración Estudio Progresión de ERC Schwarz, 2006 Desarrollo de ERC Dhingra, 2007 Desarrollo de ICC Tonelli, 2005 Desarrollo de IM Gravedad de EAC Kestenbaum, 2005 Tonelli, 2005 Narang, 1997 Menon, 2005 Kestenbaum, 2005 Mortalidad Kovesdy, 2008 Tonelli, 2005 Voormolen, 2007 0 0, 5 1 1, 5 2, 0 Riesgo relativo Kanbay M, et al. Blood Purif. 2009; 27: 220 -230. 7

Pautas para el tratamiento del fosfato ‹N. º›

Panorama general del tratamiento del fosfato Consideraciones relacionadas con la dieta • Disminución en la ingesta de fosfato para reducir la HPT y el riesgo de mortalidad Aglutinantes de fosfatos • Los aglutinantes de fosfatos a base de aluminio son muy eficaces pero potencialmente tóxicos • Los aglutinantes de fosfatos a base de calcio son eficaces pero a menudo producen hipercalcemia y una carga de calcio positiva • El sevelamer reduce en forma significativa el fosfato en suero y limita la progresión de la calcificación arterial • El carbonato de lantano controla de manera eficaz el fosfato en suero, pero se desconoce su seguridad a largo plazo Diálisis • Un programa típico de diálisis (240 minutos, 3 veces por semana) no controlará lo suficiente los niveles de fosfato en suero; se necesita un tratamiento adicional Torres PU, et al. J Renal Nutr. 2006; 16: 87 -99. Savica V, et al. Nephrol Dial Transplant. 2006; 21: 2065 -2068. Reichel H. Nephrol Dial Transplant. 2006; 21: 23 -28. 9

Pautas para el tratamiento de fosfatos para K/DOQI Fosfato en la dieta • El fosfato en la dieta se debe limitar a entre 800 y 1000 mg/día con – Fosfato en suero >4, 6 mg/d. L en pacientes con ERC en etapa 3 o etapa 4 – Fosfato en suero >5, 5 mg/d. L en pacientes con ERC en etapa 5 – HPTi en plasma elevada por encima del rango objetivo para la etapa de la ERC • El fosfato en suero se debe monitorear todos los meses después del inicio de las restricciones de fosfato en la dieta Aglutinantes de fosfatos en ERC en etapas 3 y 4 • Los aglutinantes de fosfatos se deben indicar cuando los niveles de HPTi no se pueden mantener dentro del rango objetivo con las restricciones de la dieta • Los aglutinantes de fosfatos a base de calcio son eficaces para reducir el fosfato en suero y se pueden utilizar como terapia de aglutinantes inicial National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003; 42: S 1 -S 201. 10

Pautas para el tratamiento de fosfatos para K/DOQI (continuación) Aglutinantes de fosfatos en ERC en etapa 5 • Tanto los aglutinantes de fosfatos a base de calcio como los agentes aglutinantes que no contienen calcio, aluminio ni magnesio reducen de manera eficaz el fosfato en suero y se pueden utilizar como terapia primaria • Se debe emplear una combinación de aglutinantes de fosfatos en pacientes que reciben diálisis con un nivel de fosfato en suero >5, 5 mg/d. L a pesar del uso de un agente aglutinante • La cantidad de calcio de los aglutinantes de fosfatos a base de calcio debe ser <1500 mg/día, y la ingesta total de calcio debe ser de <2000 mg/día • Los aglutinantes de fosfatos a base de calcio no se deben usar en pacientes que reciben diálisis con un nivel de calcio en suero corregido >10, 2 mg/d. L o cuyos niveles de HPTi en plasma sean <150 pg/m. L en 2 mediciones consecutivas • Los aglutinantes de fosfatos que no contienen calcio se prefieren para los pacientes que reciben diálisis y presentan calcificaciones vasculares graves o calcificaciones en otros tejidos blandos • Los aglutinantes de fosfatos a base de aluminio se pueden usar en una terapia a corto plazo (4 semanas) en pacientes con un nivel de fosfato en suero >7, 0 mg/d. L National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003; 42: S 1 -S 201. 11

Pautas para el tratamiento de fosfatos para KDIGO Recomendaciones para ERC en etapas 3 a 5 • Mantener el fosfato en suero dentro del rango normal • Limitar el fosfato en la dieta solo o en combinación con otros tratamientos, para controlar la hiperfosfatemia • Usar aglutinantes de fosfatos para tratar la hiperfosfatemia, y la elección del aglutinante de fosfatos debe tener en cuenta la etapa de la ERC, la presencia de otros componentes de la ERC-AMO, las terapias concomitantes y los efectos adversos • Restringir el uso de aglutinantes de fosfatos a base de calcio o análogos del calcitriol o la vitamina D ante la presencia de hipercalcemia • Restringir el uso de aglutinantes de fosfatos a base de calcio ante la presencia de calcificación vascular, enfermedad ósea adinámica o un nivel bajo continuo de HPT en suero • Evitar el uso a largo plazo de aglutinantes de fosfatos a base de aluminio Para más recursos, ingrese al sitio web de KDIGO en http: //www. kdigo. org KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009; 76(suppl 113). 12

Pautas para el tratamiento de fosfatos para KDIGO (continuación) Recomendaciones para ERC en etapa 5 D • Reducir los niveles elevados de fosfato para llevarlos a un rango normal • Limitar el fosfato en la dieta solo o en combinación con otros tratamientos, para controlar la hiperfosfatemia • Usar aglutinantes de fosfatos para tratar la hiperfosfatemia, y la elección del aglutinante de fosfatos debe tener en cuenta la etapa de la ERC, la presencia de otros componentes de la ERC-AMO, las terapias concomitantes y los efectos adversos • Restringir el uso de aglutinantes de fosfatos a base de calcio o análogos del calcitriol o la vitamina D ante la presencia de hipercalcemia • Restringir el uso de aglutinantes de fosfatos a base de calcio ante la presencia de calcificación vascular, enfermedad ósea adinámica o un nivel bajo continuo de HPT en suero • Evitar el uso a largo plazo de aglutinantes de fosfatos a base de aluminio y evitar la contaminación del dializado con aluminio • Aumentar la eliminación de fosfato mediante diálisis en el tratamiento de la hiperfosfatemia persistente KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009; 76(suppl 113). 13

Consideraciones relacionadas con la dieta en el tratamiento del fosfato ‹N. º›

Restricción de fosfato en la dieta • La restricción de fosfato en la dieta debe comenzar cuando los niveles de HPT en suero empiezan a aumentar (ERC en etapa 2) o cuando los niveles de fosfato en suero se elevan. • Por lo general (aunque no siempre), las dietas con restricción de fosfato son equivalentes a las dietas con restricción de proteínas • El contenido de fosfato promedio por gramo de proteína es 17, 8 mg en todas las fuentes comunes de proteínas • Se debe evitar la restricción excesiva de proteínas en la ERC debido a la pérdida de masa muscular y la desnutrición de energía proteica • El nivel adecuado de fosfato en la dieta debería ser de 10– 12 mg de fosfato por gramo de proteína • La participación activa de un dietista especialista en sistema renal es importante para lograr niveles de fosfato adecuados en la dieta National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003; 42: S 1 -S 201. Sigrist MK, et al. J Ren Care. 2009; 35(suppl 1): 71 -78. Bover J, et al. J Ren Care. 2009; 35(suppl 1): 19 -27. 15

Contenido de fosfato de determinados alimentos Cantidad normal P/g Proteínas (mg) Cangrejo (azul) 85, 05 g 10, 3 16, 1 Camarones 85, 05 g 6, 4 28, 35 g 53, 7 Carne (cuarto trasero) 85, 05 g 8, 1 100 g 13, 0 Muslo de pollo 85, 05 g 6, 7 28, 35 g 20, 7 Huevo 1 grande 14, 3 1 taza 11, 0 Lomo de cerdo 85, 05 g 6, 6 1 cucharada 26, 7 Almendras 28, 35 g 23, 2 1 taza 29, 0 Maní tostado 28, 35 g 18, 4 4 oz 27, 0 Limonada 1 taza 16, 7 Cantidad normal P/g Proteínas (mg) Frijoles 1 taza 16, 7 Frijoles (negros) 1 taza Alimentos Semillas de girasol Tofu blando Queso cheddar Queso cottage, 2% Crema agria Leche, 2% Yogur bajo en grasas Alimentos National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003; 42: S 1 -S 201. Sigrist MK, et al. J Ren Care. 2009; 35(suppl 1): 71 -78. Bover J, et al. J Ren Care. 2009; 35(suppl 1): 19 -27. 16

Aditivos alimenticios que contienen fosfato y restricción de fosfato en la dieta • Los alimentos procesados suelen contener aditivos ricos en fosfatos, que pueden limitar la eficacia de las restricciones en la dieta • El fósforo contenido en los aditivos alimenticios es absorbido más fácilmente que en los alimentos que son ricos en fósforo por naturaleza • Las etiquetas de información nutricional no incluyen la cantidad de fósforo que aportan los aditivos • Los aditivos alimenticios que contienen fosfato son comunes en carnes, quesos, condimentos, bebidas y alimentos horneados, y pueden aumentar la ingesta de fósforo en hasta 1 g/día • Informar mejor el contenido de fósforo de los alimentos procesados ayudaría a mejorar el control del fósforo en la dieta sin reducir la ingesta de proteínas a niveles que podrían tener como resultado la desnutrición Uribarri J. Clin J Am Soc Nephrol. 2009; 4: 1290 -1292. 17

Aditivos alimenticios que contienen fosfato y restricción de fosfato en la dieta (continuación) Producto no mejorado Fósforo/Proteínas (mg/g) Producto mejorado Chuletas de cerdo Costillas de cerdo Bistec de lomo Cuarto trasero Producto de la carne Sherman RA, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2009; 4: 1370 -1373. Tocino Patas de pollo 18

Aglutinantes de fosfatos ‹N. º›

Aglutinantes de fosfatos Agente aglutinante Ventajas potenciales Desventajas potenciales Hidróxido de aluminio y carbonato de aluminio Gran capacidad y eficacia para aglutinar fosfatos; variedad de formas; uso limitado en cuanto al tiempo y la dosis para hiperfosfatemia que no responde a otros aglutinantes Potencial de toxicidad por aluminio; mineralización ósea alterada; demencia; efectos secundarios gastrointestinales Acetato de calcio Aglutinante de fosfatos eficaz, potencial capacidad de aglutinar fosfatos mejorados con respecto al Ca. CO 3; potencial de menor absorción de calcio Potencial de riesgos asociados con la hipercalcemia, incluidas la calcificación extraesquelética y la supresión de la HPT; más costoso que el Ca. CO 3; efectos secundarios gastrointestinales Carbonato de calcio Eficaz; económico; disponible con facilidad Potencial de riesgos asociados con la hipercalcemia, incluidas la calcificación extraesquelética y la supresión de HPT; efectos secundarios gastrointestinales Citrato de calcio No recomendado en ERC Mejora de la absorción de aluminio; efectos secundarios gastrointestinales KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009; 76(suppl 113). National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003; 42: S 1 -S 201. 20

Aglutinantes de fosfatos (continuación) Agente aglutinante Cetoglutarato de calcio Ventajas potenciales Potencialmente menos hipercalcémico que el carbonato de calcio o el acetato de calcio Desventajas potenciales Similar a otras sales de calcio; costoso; efectos secundarios gastrointestinales; no estudiado en profundidad Gluconato de calcio Similar a otras sales de calcio; no estudiado en profundidad Citrato férrico Efectos secundarios gastrointestinales; no estudiado en profundidad Carbonato de magnesio/calcio Eficaz; potencial de menor carga de calcio que los aglutinantes puros a base de calcio Carbonato de magnesio/acetato de calcio KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009; 76(suppl 113). efectos secundarios gastrointestinales; potencial de hipermagnesemia; no estudiado en profundidad Falta de disponibilidad en todo el mundo; se presume que tiene efectos similares a los de sus componentes 21

Aglutinantes de fosfatos (continuación) Agente aglutinante Ventajas potenciales Desventajas potenciales Sevelamer HCl Eficaz; no contiene calcio/metal; no se absorbe; potencial de reducción de calcificación coronaria/aórtica en comparación con aglutinantes a base de calcio; reduce la concentración de colesterol LDL en plasma Costo; potencial de reducción en los niveles de bicarbonato; puede requerir un suplemento de calcio ante la presencia de hipocalcemia; efectos secundarios gastrointestinales Carbonato de sevelamer Eficaz; no contiene calcio/metal; no se absorbe; se presume que tiene ventajas similares a las del sevelamer HCl; equilibrio ácidobase potencialmente mejorado Costo; puede requerir un suplemento de calcio ante la presencia de hipocalcemia; efectos secundarios gastrointestinales Carbonato de lantano Eficaz; no contiene calcio; masticable Costo; potencial de acumulación de lantano debido a la absorción gastrointestinal, si bien los efectos clínicos a largo plazo son desconocidos; efectos secundarios gastrointestinales KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009; 76(suppl 113). 22

Aglutinantes de fosfatos a base de aluminio • Los aglutinantes de fosfatos a base de aluminio incluyen el hidróxido de aluminio y el carbonato de aluminio • Extremadamente eficaces para reducir los niveles de fosfato en suero • Útiles en pacientes con hiperfosfatemia que no responden a otros agentes aglutinantes de fosfatos • Se utilizan sólo durante períodos cortos debido a la toxicidad relacionada con la acumulación de aluminio en el plasma, el cerebro y los huesos, que puede provocar – Anemia microcítica – Neurotoxicidad aguda por aluminio – Miopatías – Hipercalcemia – Demencia (encefalopatía por aluminio) – Osteomalacia (enfermedad ósea relacionada con el aluminio) Savica V, et al. Nephrol Dial Transplant. 2006; 21: 2065 -2068. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003; 42: S 1 -S 201. 23

Recomendaciones para K/DOQI con respecto a la toxicidad por aluminio en la ERC • Se debe evitar la administración regular de aglutinantes de fosfatos a base de aluminio, y la concentración de aluminio dializado debe ser <10 µg/L • Los pacientes con ERC que reciben aluminio no deben recibir citratos simultáneamente • El aluminio en suero se debe medir al menos una vez al año y cada 3 meses cuando se reciben medicamentos que contienen aluminio • Los niveles de referencia de aluminio en suero deben ser <20 µg/L • Se debe realizar una prueba de deferoxamina si los niveles de aluminio son elevados (60– 200 µg/L), si el paciente tiene síntomas de toxicidad por aluminio o antes de una paratiroidectomía si el paciente ha estado expuesto al aluminio • El procedimiento de preferencia para el diagnóstico de la enfermedad ósea por aluminio es una biopsia ósea que muestra un aumento en la coloración del aluminio (>15% a 25%) y, a menudo, una enfermedad ósea adinámica u osteomalacia National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003; 42: S 1 -S 201. 24

Aglutinantes de fosfatos a base de calcio Carbonato de calcio • Eficaz como agente aglutinante de fosfatos • Un potencial efecto adverso es la calcificación de las arterias coronarias • La combinación de los suplementos de la vitamina D con aglutinantes de fosfatos a base de calcio puede provocar una enfermedad ósea con recambio óseo bajo e hipercalcemia • Se requieren dosis elevadas (6 g/día) debido a una menor capacidad para aglutinar fosfatos que en el caso de los aglutinantes a base de aluminio • Bajo funcionamiento debido a la gran cantidad de pastillas que se deben tomar Acetato de calcio • Eficacia similar a la del carbonato de calcio como agente aglutinante de fosfatos, con una dosis de calcio aproximadamente 50% más baja • Menor incidencia de la hipercalcemia en comparación con el carbonato de calcio • Ha demostrado tener mejor capacidad aglutinante de fosfatos que el carbonato de calcio debido a una mayor solubilidad y a una menor absorción de calcio Savica V, et al. Nephrol Dial Transplant. 2006; 21: 2065 -2068. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003; 42: S 1 -S 201. 25

Aglutinantes de fosfatos a base de magnesio • El uso adyuvante y a corto plazo de aglutinantes de fosfatos a base de magnesio parece ser seguro y eficaz • El carbonato de magnesio puede ser el aglutinante a base de magnesio más eficaz • Su uso puede reducir la exposición del paciente al calcio • Puede atenuar la progresión de la calcificación vascular • Los efectos a largo plazo en la calcificación vascular, la histología ósea y la mortalidad todavía no se conocen • Los efectos adversos incluyen diarrea e hipermagnesemia • La hipermagnesemia se puede controlar al reducir la concentración de magnesio dializado Spiegel DM, et al. Semin Dial. 2007; 20: 333 -336. 26

Carbonato de magnesio versus carbonato de calcio en pacientes que reciben hemodiálisis (HD) • Seguridad y eficacia evaluadas del carbonato de magnesio (Mg. CO 3) como aglutinante de fosfatos en pacientes que reciben HD • Comparación de Mg. CO 3 (n=25) con carbonato de calcio (Ca. CO 3; n=21) en un período de 6 meses • El control del fosfato en suero fue el criterio principal de valoración • El calcio en suero, el magnesio, el Ca X P y la HPT se evaluaron como criterios secundarios de valoración • A los 6 meses, se halló una diferencia significativa en el calcio en suero entre el grupo Mg. CO 3 y el grupo Ca. CO 3 (8, 97 mg/d. L versus 9, 72 mg/d. L; P<0, 05) • No se observaron diferencias significativas en el fosfato, el Ca X P y el magnesio entre los grupos Tzanakis IP, et al. Int Urol Nephrol. 2008; 40: 193 -201. 27

Ca. CO 3 Mg. CO 3 Calcio en suero (mg/d. L) Fosfato en suero (mg/d. L) Carbonato de magnesio versus carbonato de calcio en pacientes que reciben HD (continuación) P = ns Ca. CO 3 Mg. CO 3 P <0, 001 Mes (valores medios durante los meses 1– 6) Ca X P (mg 2/d. L 2) Magnesio (mg/d. L) Mg. CO 3 Ca. CO 3 Valor. P 50, 35 50, 70 n. s. 2, 57 2, 41 Tzanakis IP, et al. Int Urol Nephrol. 2008; 40: 193 -201. n. s. HPTi en suero (pg/m. L) Otras mediciones Mg. CO 3 Ca. CO 3 P <0, 01 Mes 28

Carbonato de lantano • Libre de calcio y aluminio, con una actividad aglutinante de fosfatos similar a la del aluminio • Absorción mínima, baja acumulación en los tejidos y eliminación principalmente a través de las heces • El tratamiento con hasta 3, 8 g/día en pacientes con enfermedad renal terminal reduce efectivamente el fosfato en suero • Reduce significativamente el Ca X P y la HPT y ha demostrado mejorar la salud ósea • No asociado a la hipercalcemia o a la progresión de la enfermedad ósea con bajo recambio óseo • Posee efectos secundarios gastrointestinales, y no se ha establecido la seguridad a largo plazo en estudios a gran escala Savica V, et al. Nephrol Dial Transplant. 2006; 21: 2065 -2068. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003; 42: S 1 -S 201. 29

Sevelamer • Polímero con actividad aglutinante de fosfatos que no contiene calcio o aluminio y no es absorbido por el intestino • Reduce de manera eficaz el fosfato en suero en pacientes con ERC que reciben diálisis • No se asocia con la hipercalcemia o la toxicidad por aluminio • Los niveles más bajos de HPT y la falta de hipercalcemia permiten mayores dosis de vitamina D o sus análogos para un mejor control del HPTS • Reduce el colesterol LDL y aumenta el colesterol HDL • Atenúa las calcificaciones vasculares y coronarias en comparación con los aglutinantes de fosfatos a base de calcio • Se necesitan dosis elevadas (3, 2– 8, 0 g/día), lo que puede afectar el cumplimiento • Posee efectos secundarios gastrointestinales y tiene un costo elevado en comparación con otros aglutinantes de fosfatos Savica V, et al. Nephrol Dial Transplant. 2006; 21: 2065 -2068. Savica V, et al. Ther Clin Risk Manag. 2008; 4: 821 -826. 30

Revisión de resultados clínicos de la diálisis (RRCD) • Ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado y abierto realizado en pacientes que reciben HD en 75 centros de diálisis en los Estados Unidos • Comparó los aglutinantes de fosfatos a base de calcio con el sevelamer para evaluar los resultados del tratamiento en condiciones de atención normales • Los pacientes se aleatorizaron para recibir sevelamer o un aglutinante a base de calcio (carbonato de calcio o acetato de calcio) • Se midieron los niveles en suero de fosfato, calcio, HPTi, colesterol total, colesterol LDL y colesterol HDL • Se estudiaron los resultados, incluidos – Mortalidad por diversas causas – Mortalidad por causas específicas (cardiovascular, infección y otras causas) – Hospitalizaciones – Días de hospitalización por paciente-año de seguimiento Suki WN, et al. Kidney Int. 2007; 72: 1130 -1137. 31

Resultados de la RRCD Sevelamer (n=1053) A base de calcio (n=1050) Índice de peligro (IC de 95%) Valor. P Mortalidad por diversas causas 15, 0/100 P-A 16, 1/100 P-A 0, 93 (0, 79 -1, 10) 0, 40 Mortalidad por diversas causas, sujetos de ≥ 65 años de edad 18, 2/100 P-A 23, 4/100 P-A 0, 77 (0, 61 -0, 96) 0, 02 Mortalidad por diversas causas, sujetos de <65 años de edad 12, 5/100 P-A 10, 6/100 P-A 1, 18 (0, 91 -1, 53) 0, 21 Mortalidad por motivos cardiovasculares 8, 0/100 P-A 8, 6/100 P-A 0, 93 (0, 74 -1, 17) 0, 53 Mortalidad por motivos cardiovasculares, sujetos de ≥ 65 años de edad 10, 5/100 P-A 13, 3/100 P-A 0, 78 (0, 58 -1, 05) 0, 10 Mortalidad por motivos cardiovasculares, sujetos de <65 años de edad 6, 1/100 P-A 5, 1/100 P-A 1, 19 (0, 82 -1, 73) 0, 37 Mortalidad debido a infecciones 2, 6/100 P-A 2, 4/100 P-A 0, 68 Otras causas de mortalidad 4, 4/100 P-A 5, 1/100 P-A 0, 33 Hospitalizaciones 2, 1/P-A 2, 3/P-A 0, 07 Días en el hospital 14, 8/P-A 17, 4/P-A 0, 09 Resultados clínicos Suki WN, et al. Kidney Int. 2007; 72: 1130 -1137. P-A = Paciente-años 32

Datos de laboratorio de la RRCD Medición n Sevelamer Media ± de d. e. n A base de calcio Media ± de d. e. Valor. P Fosfato (mmol/L) 843 1, 87 ± 0, 42 843 1, 84 ± 0, 42 <0, 01 Calcio (mmol/L) 835 2, 30 ± 0, 18 837 2, 38 ± 0, 18 <0, 0001 Ca X P (mmol 2/L 2) 835 4, 33 ± 0, 98 833 4, 33 ± 1, 04 0, 60 HPT intacta (pg/m. L) 774 278 (200, 476) 768 226 (142, 387) <0, 0001 Colesterol total (mmol/L) 526 3, 77 ± 0, 87 529 4, 16 ± 0, 90 <0, 0001 Colesterol LDL (mmol/L) 197 1, 78 ± 0, 67 202 2, 20 ± 0, 80 <0, 0001 Colesterol HDL (mmol/L) 247 1, 17 ± 0, 39 248 1, 15 ± 0, 41 0, 62 Suki WN, et al. Kidney Int. 2007; 72: 1130 -1137. 33

Resumen de la RRCD • No se observaron diferencias significativas entre los grupos con respecto a la mortalidad por causas cardiovasculares o la mortalidad por diversas causas • La mortalidad por diversas causas se vio reducida de manera significativa en pacientes de ≥ 65 años de edad tratados con sevelamer • Los pacientes que recibían sevelamer tendieron a sufrir menos hospitalizaciones y menos días de hospitalización • Los pacientes que recibían sevelamer presentaron menores niveles de calcio, colesterol total y colesterol LDL en suero • Los pacientes que recibían aglutinantes a base de calcio presentaron niveles menores de fosfato y HPTi en suero • Se observaron escasos efectos adversos en ambos grupos de tratamiento Suki WN, et al. Kidney Int. 2007; 72: 1130 -1137. 34

Fosfatoninas en la regulación del fosfato en suero ‹N. º›

Fosfatoninas y regulación de fosfatos FGF-23 • Inhibe la reabsorción de fosfato en los túbulos proximales • Inhibe la síntesis de vitamina D y reduce la absorción intestinal de fosfato • Inhibe la expresión y secreción de HPT • Las elevaciones crónicas se asocian con alteraciones en el metabolismo de la vitamina D, la homeostasis del calcio y un aumento en los niveles de HPT • Los niveles aumentan en los pacientes que sufren de ERC y otras enfermedades asociadas con la reabsorción de fosfato alterada Kloto • Co-receptor del FGF-23; contribuye al mantenimiento de los niveles de fosfato por medio de la interacción con el FGF-23 • Expresado principalmente en los túbulos renales, pero hallado también en la glándula paratiroides • La expresión se reduce en los pacientes con ERC Kuro-o M. Nephrol Dial Transplant. 2009; advance access. Razzaque MS, et al. J Endocrinol. 2007; 194: 1 -10. 41

Fosfatoninas y regulación de fosfatos (continuación) Proteína secretada relacionada a frizzle 4 (s. FRP-4) • Inhibe la reabsorción de fosfato en los túbulos proximales y aumenta la excreción • Inhibe la síntesis de vitamina D y reduce la absorción intestinal de fosfato Factor de crecimiento de fibroblastos 7 (FGF-7) • Inhibe el transporte de fosfato en las células epiteliales renales • No parece inhibir la síntesis o la actividad de la vitamina D Fosfoglicoproteína de matriz extracelular (FME) • Inhibe el transporte de fosfato en las células epiteliales renales • No parece inhibir la síntesis o la actividad de la vitamina D • Induce la fosfaturia en ratones • Las concentraciones en personas normales parecen corresponderse con la densidad mineral ósea y los niveles de fosfato en suero Berndt TJ, et al. Am J Physiol Renal Physiol. 2005; 289: F 1170 -F 1182. Razzaque MS, et al. J Endocrinol. 2007; 194: 1 -10. 42

Modelo sugerido de participación de la fosfatonina en la regulación de fosfatos • La HPT reduce la retención general de fosfatos mediante su efecto fosfatúrico en los riñones • Las fosfatoninas (FGF-23, s. FRP 4, FME, FGF-7) reducen los niveles de fosfato mediante – el aumento de la excreción renal de fosfatos – la inhibición de la actividad de la 1α-hidroxilasa, que disminuye la síntesis de 1, 25(OH)2 D • La 1, 25(OH)2 D aumenta la Fosfato total del cuerpo HPT FGF-23 s. FRP-4 FME FGF-7 1, 25(OH)2 D retención de fosfatos al mejorar la eficacia de absorción en el intestino y los riñones Berndt TJ, et al. Am J Physiol Renal Physiol. 2005; 289: F 1170 -F 1182. Shaikh A, et al. Pediatr Nephrol. 2008; 23: 1203 -1210. 43

Pi 1, 25 D Posiblemente inhibe la mineralización Paratiroides Posiblemente estimula Estimula FGF-23 Kloto FG Inhibe la transcripción de ARNm de la HPT y la secreción de proteínas Esqueleto FR FGF-23 y Kloto en la regulación de fosfatos y la ERC P P Kloto + Inhibe 1α-hidroxilasa Fosfaturia Riñón Cozzolino, M, et al. Blood Purif. 2009; 27: 338 -344. El receptor de FGF-23 (FGFR) forma un complejo con el gen Kloto para unirse al FGF-23 y activar el FGFR. 44

Diálisis en el tratamiento de fosfatos ‹N. º›

Diálisis peritoneal (DP) en el tratamiento de fosfatos • Los pacientes que reciben DP presentan un equilibro positivo de fosfatos sin una terapia aglutinante de fosfatos • Noordzij, et al (2005) hallaron niveles mucho mayores de fosfato en plasma y Ca X P en pacientes que recibían HD en comparación con los pacientes que recibían DP después de 3 meses de diálisis, y muchos menos pacientes que recibían HD alcanzaron su nivel objetivo de fosfato de K/DOQI con respecto a los pacientes que recibían DP • La DP sola parece ser inadecuada para lograr un control aceptable del fosfato en pacientes anúricos • En comparación con la HD, los pacientes que reciben DP parecen experimentar una mayor incidencia de la enfermedad ósea con bajo recambio óseo Cozzolino, M, et al. Contrib Nephrol. 2006; 150: 214 -225. Wang AYM. Perit Dial Int. 2007; 27(suppl 2): S 223 -S 227. 46

HD en el tratamiento de fosfatos • Varias estrategias de HD, incluida la convencional (HDC), la diaria corta (HDDC), la nocturna larga diaria (HDNLD) y la convencional larga (HDL) • Los estudios han demostrado que la cantidad de fosfato que se elimina durante la HD depende del tiempo (es decir, la cantidad de fosfato que se elimina aumenta cuando aumenta la duración de la sesión de diálisis) • El equilibrio de fosfatos tiende a ser positivo en las sesiones de 3– 4 horas de HDC • Equilibro de fosfatos neutro y reducción en la incidencia de HPTS con la HDL • Lindsay, et al (2003) no hallaron cambios significativos en el nivel de fosfato en suero o en el uso de aglutinantes de fosfatos luego de cambiar de HDC a HDDC y observaron un nivel normal de fosfato en suero e interrupción de aglutinantes de fosfatos luego del cambio de HDC a HDLND En general… • La HDL y la HDLND ofrecen un control adecuado del metabolismo mineral óseo y reducen la necesidad de aglutinantes de fosfatos Chazot C, et al. Nature Clin Prac Nephrol. 2009; 5: 34 -44. Kuhlmann MK. Hemodial Int. 2006; 10: 338 -345. 47

HD nocturna frecuente versus HD convencional • Ensayo clínico aleatorizado que incluyó a 51 pacientes que recibían HD en 2 centros universitarios de Canadá • Pacientes asignados en forma aleatoria para recibir HD nocturna frecuente en sus hogares durante un mínimo de 6 horas por noche, 6 veces por semana (n=26); o HD convencional 3 veces por semana (n=25) • Comparación de HD nocturna frecuente con HD convencional en un período de 6 meses para evaluar – Cambio en la masa ventricular izquierda (criterio de valoración principal) – Calidad de vida descrita por el paciente – Presión sanguínea – Metabolismo mineral – Uso de medicamentos Culleton BF, et al. JAMA. 2007; 298: 1291 -1299. 48

HD nocturna frecuente versus HD convencional – Resultados HD nocturna (n=26) HD convencional (n=25) Valor. P -13, 8 (23, 0) 1, 5 (24, 0) <0, 05 Cambio medio en la PS sistólica, mm Hg (DE) -7 (29) 4 (17) n. s. Cambio medio en la PS diastólica, mm Hg (DE) -7 (16) -2 (12) n. s. Cambio medio en el calcio en suero, mg/d. L (DE) -0, 1 (0, 8) -0, 2 (0, 5) n. s. Cambio medio en el fosfato en suero, mg/d. L (DE) -1, 1 (1, 8) 0, 4 (1, 8) <0, 01 Cambio medio en el Ca X P, mg 2/d. L 2 (RIC) -11, 2 (16, 2) 2, 4 (16, 8) <0, 01 Cambio medio en la HPT, pg/m. L (RIC) -84 (-155 a 125) 15 (-6 a 122) 0, 05 Característica Cambio medio en la masa ventricular izquierda, g (DE) Culleton BF, et al. JAMA. 2007; 298: 1291 -1299. 49

Conclusiones • El control de los niveles de fosfatos incluye la restricción de la ingesta de fosfatos en la dieta, el tratamiento con agentes aglutinantes de fosfatos y la diálisis • Los aglutinantes de fosfatos a base de aluminio son muy eficaces pero sólo se deben usar durante períodos breves debido a su potencial toxicidad • Los aglutinantes de fosfatos a base de calcio son eficaces, pero se requieren dosis elevadas y pueden promover la hipercalcemia y la calcificación vascular • El carbonato de lantano y el carbonato de magnesio parecen ser agentes aglutinantes de fosfatos eficaces, pero sus efectos a largo plazo se desconocen • El sevelamer es un aglutinante de fosfatos eficaz que parece tener varios efectos beneficiosos pero tiene un costo mucho más elevado • Las fosfatoninas (FGF-23, FGF-7, FME, s. FRP-4) son factores nuevos que pueden lograr una mejor comprensión de la patofisiología de la hiperfosfatemia y el metabolismo mineral en su totalidad • La HD convencional larga y la HD larga nocturna diaria ofrecen un control adecuado del metabolismo mineral óseo y reducen la necesidad de aglutinantes de fosfatos 50

Post-Test del Módulo 4 6. En comparación con el carbonato de calcio, ¿qué aglutinante de fosfatos a base de calcio posee una eficacia similar con casi 50% menos de calcio, una menor incidencia de hipercalcemia y mejor capacidad aglutinante de fosfatos debido a una mayor solubilidad y una menor absorción de calcio? 1. Acetato de calcio 2. Citrato de calcio 3. Cetoglutarato de calcio 4. Todas las opciones anteriores

Recursos adicionales KDIGO Página de inicio • http: //www. kdigo. org Publicaciones educativas seleccionadas • Hepatitis C en pacientes con ERC – http: //www. kdigo. org/ASN 08_Hep. C/12 -10 -1703. php • Activadores de los receptores de la vitamina D – http: //www. kdigo. org/Vit. DRA_Tool/02 -10 -0423. pdf K/DOQI Página de inicio • http: //www. kidney. org/Professionals/kdoqi/