Mdicaments antipsychotiques neuroleptiques Pr Skou BAH Plan Introduction
Médicaments antipsychotiques (neuroleptiques) Pr Sékou BAH
Plan • • Introduction Rappel sur Schizophrénie Classification Mécanismes d’action Effets pharmacologiques Aspects pharmacocinétiques Usage clinique et efficacité
Introduction • La maladie psychotique regroupe plusieurs troubles • Les antipsychotiques (antischizophréniques, neuroleptiques, tranquillisants majeurs) sont ceux qui sont utilisés pour traiter la schizophrénie • Antagonisme des récepteurs dopamine, récepteurs 5 -HT (sérotonine) • Présence de plusieurs limites en terme d’efficacité et d’effets adverses • Améliorations graduelles sont obtenues au fur et à mesure du développement des nouvelles molécules • Meilleur compréhension de la nature biologique de la maladie pourrait permettre d’obtenir des résultats radicaux
Schizophrénie • Epidémiologie: forme des maladies psychiatriques la plus importante affectant les jeunes et handicapant; 1% de la population • Facteur héréditaire et trouble biologique fondamental
Clinique • Les principales formes cliniques • Symptômes positifs – Délusions (souvent de nature paranoïaque) – Hallucinations, habituellement dans la forme de voies – Trouble de pensée: larges trains de pensée, phrases confuses, conclusions irrationnelles, souvent associées au sentiment que les phrases sont insérées ou sorties par une agence externe – Comportements anormaux tels les mouvements stéréotypés et souvent des comportements agressifs
Clinique (suite) • Les symptômes négatifs – Mise a l’écart des contacts sociaux – Démolition des réponses émotionnelles
Etiologie et pathogénèse de la schizophrénie • Facteurs environnementaux et génétiques – Cause pas connue mais implique environnement et génétique – Gene neuregulin-1 - NMDA (souris Knock out- schizophrénie semblable humaine) – 8 autres gènes, tous impliquent NMDA; d-amino acid oxidase (DAAO) enzyme pour synthèse de Dserine (modulateur allostérique des récepteurs NMDA)
Théories neurochimiques • L’ évidence pharmacologique consistante avec une hyperactivité dopaminergique et une sous activité du glutamate. Les résultats des études biochimiques et d’images suggèrent l’implication du 5 -HT (5 hydroxytryptamine= sérotonine) – Théorie de la dopamine – Théorie du glutamate – Théorie de la sérotonine
Théorie de la dopamine • Théorie proposée par Carlson (prix Nobel 2000) basée sur une évidence pharmacologique indirecte chez l’homme et les expérimentations animales – Agonistes des D 2 -récepteurs (amphétamine, bromocriptine, apomorphine) produisent des effets similaires a ceux de la schizophrénie – Antagonistes des D 2 -récepteurs (réserpine) efficaces contre les symptômes positifs – Forte corrélation entre l’efficacité clinique antipsychotique et le blocage des D 2 -récepteurs (exception: clozapine forte affinité pour D 4) – Autres études suggèrent: déséquilibre entre activation excessive des D 2 dans les régions subcorticales (positifs) et déficit d’activation des D 1 corticales (symp négatifs) • Dopamine sans doute impliquée, détails a clarifier
Théorie du glutamate • Glutamate joue un rôle important dans la maladie schizophrénie: les antagonistes des récepteurs NMDA (phencyclidine, ketamine et dizocilpine) produisent des symptômes psychotiques: hallucinations, troubles de la pensée) • Souris transgéniques exprimant peu de NMDA récepteurs, produisent des comportements stéréotypiques et une interaction sociale réduite suggestifs de la schizophrénie en plus ils répondent au traitement par les neuroleptiques
Définition des neuroleptiques • Action sédative sur le psychisme sans action hypnotique - Action inhibitrice à l’égard de l’excitation de l’agressivité - Une réduction des états maniques - Une action réductrice vis-à-vis de certaines psychoses aiguës ou chroniques - Une importante manifestation psychomotrice, neurologique, neurovégétative - Une prédominante action sur les centres sous corticaux. 11
Classification des antipsychotiques ou neuroleptiques • Principales catégories sont: selon Delay et Deniker – Neuroleptiques de 1ère génération (typiques): chlorpromazine, halopéridol, fluphenazine, flupentixol, clopentixol – Neuroleptiques de 2ème génération (atypiques): clozapine, risperidone, sertindole, quetiapine, amisulpride, aripiprazole, zotepine
Distinction entre typiques et atypiques • Basée sur – Profil des récepteurs – Incidence des effets extrapyramidaux (moindres avec le groupe atypique) – Efficacité (clozapine) dans les groupes de patients résistants – Efficacité des symptômes négatifs
CLASSIFICATION CLINIQUE ACTION SEDATIVE • NEUROLEPTIQUE S SEDATIFS EFFET VEGETATIF LEVOPROMAZINE RESERPINE CHLORPROMAZINE • NEUROLEPTIQUE S MOYENS CLOTIAPINE PROPERITHIAZINE THIORIDAZINE • NEUROLEPTIQUE S POLYVALENTS HALOPERIDOL FLUPHENAZINE PIPOTHIZINE • NEUROLEPTIQUE S DEHIBITEURS PROCHLORPROMAZINE TRIFLUPERIDOL THIOPROPERAZINE = MAJEPTIL® ACTION DESHIIBITRICE EFFET HYPERKINETIQUE DOMINANT 14
NEUROLEPTIQUES RETARD NEUROLEPIQUES POLYVALENTS HALOPERIDOL HALDOL DECANOAS PIPOTIAZINE PIPORTIL RETARD L 4 FLUPENTHIXOL FLUANXOL LP ZUCLOPENTHIXOL CLOPIXOLINJ LP ACT. PROLONGEE 5 amp de 1 ml = 50 mg 1 amp 4 ml = 100 mg 3 amp 1 ml = 25 mg 1 amp = 1 ml = 100 mg 4 amp = 1 ml = 20 mg 1 amp = 1 ml = 200 mg IM profonde 50 à 300 mg ttes les 4 semaines = 1 mois IM profonde 25 – 200 mg/ mois IM profonde 20 à 300 mg/2 -3 semaines IM profonde 200 – 400 mg/4 semaines 15
NEUROLEPTIQUES DESHINIBITEURS FLUPHENAZINE MODECATE FLUPHENAZINE MODITEN RETARD FLUPHENAZINE TRILIFAN RETARD 1 FL 10 ml = 250 mg 3 amp 1 ml = 25 mg IM profonde 25 - 250 mg/ 4 semaines 1 amp 4 ml = 100 mg 3 amp 1 ml = 25 mg IM profonde 25 – 250 mg/ 4 semaines 1 amp = 1 ml = 100 mg IM profonde 50 - 300 mg 2 - 4 semaines C I: Anti-arythimiques; Antidépresseurs; imipramine; B 16
NEUROLEPTIQUES DIBENZODIAZEPINES Loxapine L. OXAPAC® 30 C à 50 mg gtte 1 mg/gtte AD: 50 à 150 mg/j NEUROLEPTIQUES DIBENZO-OXAZEPINES Clozapine LEPONE 8® 30 c secab 100 mg AD : dose progressive de 150 à 450 mg/ j à raison 1 -3 prises 17
§ NEUROLEPTIQUES BENZISOXAZOLES Risperidone RISPERDAL® 60 c secab 1 mg AD: 1 mg – 1 er j 2 mg x 2 2ème j 3 mg x 2 3ème j Puis 2 – 4 mg/jour CI: allergie comme à ce produit enfant <15 ans ; allaitement. Propriétés: antagonistes des récepteurs α adrénergiques, sérotoninergique SH T 3 et dopaminergiques D 2 Il possède un effet modéré sur l’activité motrice, provoquant peu d’impact sur le niveau extrapyramidal. 18
§ Pharmacocinétique Clas. Thérap. DCI Voie d’administration Délai d’obtention du taux sérique maxi (prise unique) Demi-vie (h) Posologie quotidienne (mg/j) Phénothiazines aliphatiques Chlorpromazine Orale ou IM 2 -4 h (orale) 15 -30 mn (IM) 15 – 30 25 – 600 < 150 Lévopromazine Orale ou IM 1 -3 h (orale) 30 -90 mn (IM) 15 – 80 25 – 200 75 – 250 Phénothiazines pipéridinées Pipothiazine Orale ou IM 1 h 30 mn 7 – 12 5 – 30 10 - 20 Thioridazine Orale 2 -4 h 10 – 17 10 -400 risq. cardiaque > 300 15 25 – 500 Phénothiazines pipérazinées Fluphénazine Orale 3 h Butyrophénone et substances apparentées Halopéridol Orale ou IM 2 -6 h (orale) 30 mn (IM) 12 – 38 1 – 20 5 – 20 Pimozide Orale 8 h 53 – 55 1 – 10 ris. Card. ( < 4 mg antidéficit) Thioxanfènes Flupenthixol Orale 3 -8 h 24 - 35 15 - 200 Clopenthixol Orale 4 h 20 20 - 100 19
Monographies de quelques molécules • Chlorpromazine S CL N CH 2 CH 3 N CH 3 C’est le premier neuroleptique de référence. 20
Mécanisme d’action • Inhibition des mécanismes activateurs du mésencéphale et stimulation des éléments inhibiteurs. Il s’agit d’une stimulation du seuil de la substance réticulée. • Inhibition des zones mesolimbiques et migrostriatales. • Blocage des récepteurs dopaminergiques centraux surtout les D 2 21
• Propriété Pharmacologiques: • Dépression du SNC par une inhibition psychomotrice avec perte d’initiative. • Elle ralentit la pensée avec allongement du temps de la réaction. • L’effet cataleptique (conservation des attitudes imposées) est accompagné d’une diminution du tonus musculaire. • Elle provoque la blépharoptose (fermeture des paupières). • Elle stimule la substance réticulée. • Elle provoque l’hypothermie; potentialise l’action des hypnotiques, l’action analeptique de la morphine et dérivés (anesthésiques générale). 22
• Au niveau du SNC elle diminue les réactions émotionnelles neurovégétatives par un mécanisme spasmolytique (parasympatholytique). • La chlorpromazine sérotoninergique. • Au niveau endocrinien : elle libère les gonadostimulines (FSH – LH – TSH – ACTH). Elle stimule la prolactine entrainant la galactorrhée avec gynécomastie. • Elle stimule l’ADH en bloquant sa libération à forte dose. • Sur le système card v. vasomoteurs. antagonise les effets histaminergiques et Hypotension par Vd et blocage des centres 23
Indications thérapeutiques Chlorpromazine: Médicament essentiel (DCI) OMS ü Pré anesthésie associée aux analgésiques et ü Obstétrique comme anti-éclamptique ü En psychiatrie contre les états de schizophrénie, de manies dépressives, de confusion, l’anxiété, l’angoisse. Doses: 0, 025 – 0, 100 g 24
Lithium Mécanisme d’action: • Elément existe sous forme de cation en solution. • Plusieurs propriétés pharmacologiques – sur la fonction des monoamines dans le cerveau (canaux sodiques) – sur l’inhibition des second messagers (phosphatidylinositides) 25
Lithium • Indications – Dépression maniaque – Dépression unipolaire – Manie • Pharmacocinétique: – Bien absorbé: éliminé sous forme inchangée avec t 1/2 en fonction de l’âge: 20 h (jeune adulte) et 36 h pour personnes âgées – Index thérapeutique étroit: conc cibles 0. 4 -0. 8 mmol/l – Toxicité: 1. 5 mmol/l – Dosage plasmatique: 12 h après la dernière prise (après 4 et 7 jours de traitement) 26
Lithium • Effets indésirables – Troubles gastro-intestinaux: nausée, vomissements, diarrhées, anorexie) – Troubles nerveux centraux: léthargie, ataxie, tremblement, manque de coordination, dysarthrie) – Coma, crise, psychoses toxiques, oligurie, occasionnellement mort • Interactions médicamenteuses: – Diurétiques thiazidiques et furosémide: diminuer de moitié la dose de lithium et surveillance – Neuroleptiques: butyrophénones, phénothiazines – IMAO et SSRI • CI: grossesse effet tératogène 27
VI. INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES MAJEURES 1 - propres à tous les NL - Alcool : association déconseillée (majoration par l’alcool de l’effet sédatif des NL). 2 - propres à tous les NL antipsychotiques (sauf la clozapine) - Agonistes dopaminergiques (sauf lévodopa) : association contre-indiquée (ou déconseillée chez le patient parkinsonien) car antagonisme réciproque de l’agoniste dopaminergique et du neuroleptique. - Lévodopa : association déconseillée pour les mêmes raisons que ci-dessus. 28
3 - propres aux phénothiaziniques - Médicaments donnant des torsades de pointes* : association déconseillée avec les NL phénothiaziniques. - Lithium : association déconseillée avec la chlorpromazine, la fluphénazine et la thioridazine car risque de syndrome confusionnel + hypertonie + hyper -réflexivité avec, parfois, augmentation rapide de la lithémie. 4 - propres aux dérivés de la butyrophénone - Médicaments donnant des torsades de pointes *: association déconseillée avec l’halopéridol et le dropéridol - Lithium : association déconseillée avec l’halopéridol en raison du risque d’apparition d’un syndrome confusionnel avec hypertonie et hyper-réflexivité. 29
5 - propre à la clozapine - Carbamazépine : association déconseillée en raison du risque de majoration des effets hématologiques graves. 6 - propres au pimozide - Associations contre-indiquées : en raison de la majoration du risque de torsades de pointes avec les antifongiques azolés, les antiprotéases, la délavirdine, les macrolides, les médicaments donnant des torsades de pointes*, le SYNERCID (dalfopristine + quinupristine). 30
VII. CONCLUSION - Les NL constituent la base du traitement chimiothérapeutique des psychoses. Leur usage doit être pondéré et la surveillance du traitement rigoureuse. - Actuellement, on utilise de plus en plus, et en première intention, les neuroleptiques atypiques mieux tolérés que les neuroleptiques typiques, notamment sur le plan neurologique : ils entraînent pas ou peu d’effets extrapyramidaux aigus ou chroniques. De plus, s’ils sont au moins aussi efficaces sur les symptômes positifs que les produits typiques, ils sont certainement plus efficaces sur les symptômes négatifs, les troubles de l’humeur et les troubles cognitifs qui accompagnent la schizophrénie. 31
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