Matematica il nuovo microscopio dei biologi Roberto Natalini

Matematica: il nuovo microscopio dei biologi Roberto Natalini Istituto per le Applicazioni del Calcolo “M. Picone” Consiglio Nazionale delle Ricerche Matematica in classe/2 - Storia, modelli, giochi e dintorni per l'insegnamento della matematica Roma, 31 ottobre 2009

In che senso diciamo che la matematica è un microscopio? Il microscopio alla fine del XVII secolo provocò una rivoluzione facendo conoscere i microorganismi che prima erano Darwin aveva capito questo potere della matematica: invisibili. le persone che capiscono “i grandi principi della matematica sembrano avere un senso supplementare” La matematica oggi fornisce nuovi tipi di microscopio. Permette di vedere strutture e processi altrimenti inaccessibili.

La biologia ha bisogno della matematica La biologia studia l’emergere di strutture complesse da un’enorme quantità di individui eterogenei e per farlo avrà bisogno della matematica La matematica si sviluppa grazie alla biologia La biologia è la nuova fisica dei matematici. Pone dei problemi di una complessità incomparabile. Vi sono tra i 3 e i 20 milioni di specie viventi.

Alcune interazioni del passato tra matematica e biologia Struttura per età delle popolazioni Eulero Equazione logistica per la Verhulst popolazione 1760 1838 Equilibrio in genetica delle Hardy–Weinberg popolazioni 1908 Dinamica di interazione tra le specie Lotka-Volterra 1925 -1931 Onde viaggianti in genetica Morfogenesi Fisher, Kolmogorov 1937 Turing 1952 Modello del segnale nel neurone Hodgkin-Huxley 1952

Settori in cui oggi la matematica contribuisce alla biologia Funzionamento della cellula Capire le catene di reazioni chimiche avvengono nel citoplasma e nel nucleo. Trasporto del segnale chimico. Genomica Espressione genica Sequenziamento del DNA Geometria e topologia delle macromolecole Le proteine sono caratterizzate non solo dalla composizione, ma anche dalla geometria che permette di nascondere o esibire certe proprietà Fisologia Modellizzare il funzionamento degli organi, accoppiando la biologia, alla fisica, meccanica, idrodinamica etc. . . (polmoni, cuore, flusso sanguigno). Neurobiologia Trasmissione dei segnali nervosi. Manca una teoria del funzionamento del cervello. Biologia delle popolazioni Come si evolvono, si muovono e interagiscono le diverse popolazioni. Come ricostruire l’evoluzione all’indietro confrontando i diversi patrimoni genetici. Filogenetica Come avviene l’interazione tra geni e proteine

Di cosa parliamo oggi? Come si muovono i segnali nelle cellule Come si muovono le cellule v Modelli diffusivi: Amebe, TBC, ISCHEMIE v Modelli di trasporto: Amebe 2, Biofilms

Come nasce un modello macroscopico Nell’ipotesi che la massa (proteine, fluidi, cellule, . . . ) si conservi, si ha che la variazione di massa nel tempo in un certo volume è uguale al flusso di massa entrante meno quello uscente.

Determinare il FLUSSO (I): la Legge di Fick Il flusso di materia (proteine, liquidi, batteri) trasportata verso l'esterno è proporzionale al gradiente della concentrazione. D è la diffusività. Il segno “–” indica che la materia si sposta da una concentrazione più alta verso quella più bassa

Modelli diffusivi Equazione del calore (interpretazione probabilistica) Ø Ø Ø Reazione diffusione Traveling waves, Turing instabilities, pattern formation. Prototipo: Eq. Fisher. Kolomogorov ∂t. U=∆U+f(U)

Applicazione: trasporto di segnali intracellulari (A. Cangiani, R. Natalini, in collab. con P. Lavia) Che cos’è un segnale? PROTEINE FATTE DA ALTRE CELLULE (ES. ORMONI) AGENTI ESTERNI (BATTERI, VIRUS) ALCUNE SOSTANZE CHIMICHE SEMPLICI (CALCIO) I segnali determinano l’attivazione di pochi geni che segnano il destino della cellula FIBROBLASTO NEURONE MIOTUBI

Gunter Blobel, Nobel Biomedicina, 1999 Meccanismo di trasporto della Ran GTP cargo GDP RCC 1 14 GTP cargo 13 Nucl Cyto GTP 6 GDP GAP GTP 4 5 cargo 4 1 cargo

Modelli matematici del trasporto Modelli a compartimenti: equazioni differenziali ordinarie Modelli spaziali: alle derivate parziali

Il sistema di trasporto della Ran (Citoplasma) (Nucleo) + CONDIZIONI DI TRASMISSIONE SULLA MEMBRANA NUCLEARE

Altri meccanismi: i microtubuli, le autostrade della cellula I microtubuli sono strutture cellulari che fanno parte del citoscheletro, proteine filamentose formate da dimeri di α-tubulina e β-tubulina

La simulazione numerica può aiutare a quantificare il ruolo dei microtubuli nel trasporto cellulare

Movimenti di cellule Movimento natatorio Movimento ameboide

Movimenti chemotattici La chemotassi è il movimento di cellule o batteri in risposta a stimoli chimici.

la chemotaxis aggrega la diffusione. . . diffonde

Modello di Keller-Segel (1970) diffusione biologica trasporto per chemotaxis u=concentrazione di batteri c=concentrazione di chemoattraente Diffusione chimica termine di reazione

Applicazione: un modello della crescita dei granulomi della TBC F. Clarelli & R. Natalini (2008) Il Micobatterio della tubercolosi è uno dei patogeni umani più antichi. 30% della popolazione umana è infetto e di questi il 90 % hanno una forma latente e asintomatica. Se l'infezione si sviluppa mortalità del 50%. Ogni anno muoiono nel mondo circa 2 milioni di persone a causa della TBC.

La caccia del macrofago

Un Modello diffusivo (una specie di Lotka-Volterra + chemotaxis) Batteri Macrofagi Chemoattr. Velocità

La (ir? )resistibile ascesa del granuloma BATTERI MACROFAGI

Movimenti di staminali cerebrali D. Vergni, M. Briani, F. Castiglione, F. Cavaliere, R. Natalini, (PLOS ONE 2009) In caso di ISCHEMIA, le cellule staminali della zona subventricolare si attivano per riparare il danno cerebrale. I neuroni morti liberano delle sostanze, l'SDF 1, che attirano i precursori che si muovono lungo la struttura degli astrociti. Si liberano anche grandi quantità di ATP (adenintrifosfato), che a basse densità attiva le staminali, ma ad alte densità le inibisce.

Obiettivo: capire l’attivazione e l’inibizione della neurogenesi Risultati: Proliferazione e comportamento migratorio di neuroblasti attivati da un evento di deprivazioni di ossigeno/glucosio in un modello della zona subventricolare neurogenica e la corteccia q Localizzazione di fattori biologici, “attraenti” e “repellenti”, che modulano l’attività dei neuroblasti, qui esemplificati dalla chemochina SDf 1 - , e dall’ATP extracellulare q q Analisi del’effetto dei farmaci

Regione ischemica Regione subventr. Staminali

CHEMOTASSI p = p(x, t), conc. of precursor c = c(x, t), conc. of SDf 1 -α, a = a(x, t), conc. of ATP, s = s(x, t), conc. of (active) stem cells r = r(x, t), conc. of (inactive) stem cells

Spostemento dei precursori senza farmaco

Spostemento dei precursori con un farmaco (PPADS)

Problemi dei modelli diffusivi Crescita di cellule endoteliali nella vasculogenesi (Preziosi & co. ) Non si riesce a riprodurre queste strutture con modelli diffusivi (che tendono a appiattirle o a esplodere)

Un Modello di trasporto (passeggiata aleatoria correlata) Greenberg-Alt 1987, F. Guarguaglini, C. Mascia, R. Natalini, M. Ribot (DCDS-B 2009) Sia u+e u- la densità dei batteri che si spostano verso destra e sinistra rispettivamente 1) a velocità di spostamento 2) m- e m+ tasso di cambiamento di direzione

Conservazione della massa Bilancio della q. tà di moto Diffusione chimica

Aggregazione di amebe in 2 D (C. Di Russo, R. Natalini, M. Ribot)

Modelli iperbolici della formazione di biofilms (F. Clarelli, C. Di Russo, R. Natalini, M. Ribot, in progress) Un biofilm è un aggregato di microorganismi (batteri, cianobatteri, alghe, protozoi e funghi) immersi in una matrice polimerica, che colonizzano determinate superfici.

I biofilms sono ovunque: il 95% dei batteri sono organizzati in biofilms

Il sistema dei biofilms

Il biofilm in fondo a una vasca

Collaboratori: Fabrizio Clarelli, Maya Briani, Filippo Castiglione, Davide Vergni, Corrado Mascia, Francesca Guarguaglini, Magali Ribot, Cristiana Di Russo, Andrea Cangiani. . . Riferimenti: [1] F. Guarguaglini, C. Mascia, R. Natalini, M. Ribot, Global stability of constant states And qualitative behavior of solutions to a one dimensional hyperbolic model of chemotaxis, DCDS-B 2009 [2] R. Natalini, M. Ribot, Mass preserving schemes for inhomogeneous systems of Dissipative hyperbolic equations, in preparazione. [3] C. Di Russo, F. Clarelli, R. Natalini , M. Ribot, Mathematical models for biofilms on the surface of monuments, proceeding convegno SIMAI-2008 e lavoro in preparazione. [4] F. Clarelli, R. Natalini, A pressure model of immune response to Mycobacterium Tuberculosis infection in several space dimensions, to appear in Mathematical Biosciences and Engineering [5] D. Vergni et al. , A Model of Ischemia-Induced Neuroblast Activation in the Adult Subventricular Zone, PLo. S One 2009 [6] A. Cangiani, R. Natalini, A Spatial model of cell signal transduction including active transport along microtubules, preprint 2009.

Nuovo sito per la divulgazione della SIMAI Società italiana di matematica applicata e industriale http: //maddmaths. simai. eu/

Matematica: il nuovo microscopio dei biologi Roberto Natalini Istituto per le Applicazioni del Calcolo "M. Picone“ Consiglio Nazionale delle Ricerche E-mail: roberto. natalini@cnr. it Web site: http: //www. iac. rm. cnr. it/~natalini/