MARCADORES BIOLOGICOS QUE PREDICEN EL ESTADIO DE FIBROSIS

MARCADORES BIOLOGICOS QUE PREDICEN EL ESTADIO DE FIBROSIS Dr. Fernando Contreras, FACP, FACG, AGAF Semana Nacional de Gastroenterologia Mazatlan, Mexico, 21 Noviembre 2016

PLAN PRESENTACION • Estadios de fibrosis • Porque es importante conocer grado de fibrosis • Limitaciones de la biopsia de higado • Marcadores serologicos de fibrosis • Indirectos • Directos • Eficacia • Algoritmos de uso

ESTADIOS DE FIBROSIS • F 0: No fibrosis • F 1: Fibrosis portal sin septos • F 2: Fibrosis portal con algunos septos* • F 3: Fibrosis portal con septos numerosos* • F 4: Cirrosis** * Fibrosis Significativa **Cirrosis

FIBROSIS HEPATICA Y CIRROSIS Hepatitis Viral NASH Alcohol Injuria Cicatriz Normal HCC HAI Cirrosis Cu Otras Fallo Hepatica* Carcinoma Hepatocelular Hipertensión Portal

IMPORTANCIA DE LA FIBROSIS § Importancia pronostica • • Función sintética deteriorada Hipertensión portal El carcinoma hepatocelular (CHC) Reducción de la supervivencia Estrategia seguimiento § • • Gastroscopia Sonografía Estrategias del tratamiento § • Tratamiento de Hepatitis C • Tratamiento de Hepatitis B • Tratamiento de NASH

BIOPSIA HEPATICA • Estándar de oro para clasificar y estratificar la enfermedad • • • Invasiva Cara Mortalidad Sangrado <1% Dolor 25% Perforar el órgano equivocado (pulmón, GB, colon) • Muestras de biopsia de hígado de aguja <1 / 50. 000º del hígado • Incorrecta estratificación de 1 etapa en hasta el 25% de los casos • • • Longitud de la biopsia - 20 mm óptima (16%) Cantidad de biopsias realizadas Tipo de aguja de biopsia utilizada Etiología de la enfermedad hepática Variabilidad inter e intra observadores

FIBROSIS PROCESO DINÁMICO NO REFLEJADO BIOPSIA HEPÁTICA La estratificación de la fibrosis no es lineal Formación Degradación

MARCADOR IDEAL DE FIBROSIS • Específico del hígado • Fácil de realizar • Reflejar: • Fase de fibrosis • Actividad deposición de matriz • Actividad eliminación de matriz • Niveles no alterados por cambios • Función hepática • Función renal • RES • Características de rendimiento reproducibles • Evaluación directa o indirecta de la fibrosis

PRUEBAS SEROLOGICAS Leve Intermedio Avanzada Se necesita hacer dos preguntas VPN VPP

MARCADORES INDIRECTOS FIBROSIS • AST y ALT • Inflamación hepática y fibrosis, • DILI • Esteatosis alcohólica • AST> ALT sugiere cirrosis (en ausencia de alcohol) • Bilirrubina (directa) • Recuento de plaquetas • Función sintética • Albúmina • PT / INR

MARCADORES DIRECTOS FIBROSIS CÉLULA ESTELAR ACTIVADA Matrix Glycoproteins (Fibronectin, Laminin, YKL-40, etc…) Procollagen MMPs Propeptidase (Stromelysins) N-terminal propeptide C-terminal propeptide TIMPs GLYCOPROTEIN FRAGMENTS Collagen fibril MMPs (Collagenases) Blood TIMPs Collagen Fragments (Rockey and Bissel. Hepatology. 2006) Urine MMP - Matrix metalloproteinase TIMP - Tissue inhibitor of metalloproteinase

MARCADORES SÉRICOS DIRECTOS DE FIBROSIS • Ácido hialurónico • Colágeno tipo III • Matriz metaloproteinasa-1 • Inhibidor tisular de metaloproteinasas • Fibronectina • Laminina YKL-40 • Propetide N-terminal

Soresi et al, World Jour Gastroent, 2014

PANELES BIOLOGICOS DE FIBROSIS • APRI • AST, Plt • FIB-4 • Age, Plt, AST, ALT • Fibro. Test / Fibro. Sure • Bilirrubina, A 2 MG, Haptoglobina, GGT, globulinas • Fibro. Spect • HA, TIMP - 1, A 2 MG • Examen de ELF (Bayer) • HA, TIMP-1, PIIINP • Índice SHASTA - específico del VIH • HA, AST, ALB • Índice Lok

APRI • (Elevación de AST / Plaquetas) x 100 • Simple y barato • Un metanálisis de 40 estudios • Corte de 0, 7; Fibrosis significativa (F 2 a F 4), • Sensibilidad del 77% • Especificidad del 72% • Corte de 1, 0; Cirrosis (F 4) • Sensibilidad del 76% • Especificidad del 72% • Predice resultados en NAFLD- serie retro: 320 pacientes • ROC eventos hepaticos 0. 80, Mortalidad y TH 0. 63 • HCV, VIH y HCV coinfección, ASH y NAFLD Way Hepatology 2003; Angulo, Gastroenterology. 2013

FIB-4 • Combina: Plaquetas, ALT y AST y edad • (Edad x AST) / (plaquetas x √ALT) • Desarrollado en VIH / VHC • Un corte de <1. 45; • VPN F 4: 90% • Sensibilidad del 70% • Un corte de > 3, 25 • VPP F 4: 65% • Especificidad del 97% • El valor FIB-4 <1. 45 o > 3. 25 • 87% se clasificarían correctamente • 64. 6% Concordante con los resultados de Fibro. Test • Valor predictivo NASH para eventos hepaticos 0. 8; mortalidad y TH 0. 67 Sterling RK, Hepatology 2006; Vallet-Pichard A, Hepatology 2007

FIBROSURE/TEST • Edad y sexo • Mide • Alfa-2 macroglobulina, alfa-2 globulina (haptoglobina) • Gammaglobulina, apolipoproteína A 1, GGT, bilirrubina total • Resultados clasificados • Fibrosis leve (F 0 a F 1), • Fibrosis significativa (F 2 a F 4) • Estadio indeterminado de fibrosis • Meta-análisis de 1. 570 pacientes • Sensibilidad fibrosis significativa: 60 al 75% • Especificidad: 80 al 90% • Correctamente clasificado 46% • HBV / HCV Imbert-Bismut F, Lancet. 2001 Poynard , Comp Hepatol. 2004

REVISIÓN SISTEMÁTICA DE 172 ESTUDIOS Test Sensitivity Specificity AUROC Platelet < 140 0. 56 0. 91 0. 71 APRI >0. 5 APRI > 1. 5 0. 81 0. 37 0. 55 0. 95 0. 77 AST/ALT > 1 0. 35 0. 77 0. 59 ELF >8. 75 0. 85 0. 70 0. 81 FIB-4 > 1. 45 FIB-4 >3. 25 0. 64 0. 50 0. 68 0. 79 0. 74 Fibrotest > 0. 1 Fibrotest > 0. 7 0. 92 0. 22 0. 38 0. 96 0. 79 Forns > 4. 2 Forns > 6. 9 0. 88 0. 36 0. 52 0. 94 0. 76 Hepascore > 0. 46 0. 79 Chou and Wasson Ann Int Med 2013; 158: 807 -820

EVALUACIÓN NO INVASIVA DE NAFLD Model Components Cutoffs AUROC PPV NPV 80 90 47 100 APRI AST, PLT <0. 5 & >1. 5 0. 73 FIB-4 AST, ALT, Age, PLT <1. 3 & >2. 67 0. 80 BAAT ALT, BMI, age, TG <2 BARD AST/ALT>. 8, BMI>28, DM 2 -4 0. 70 -0. 82 35 96 <-1. 45 & >0. 67 0. 76 -0. 88 90 93 NAFLDscore* AST, ALT, Age, PLT, BMI, Albumin European Liver Fibrosis Age, TIMP 1, PIIINP, HA 0. 37 80 98 -82 Fibrosure Α 2 macroglobulin, apolipoprotein A 1, haptoblobi 9 n, bilirubin, GGT 0. 3 54 90 Fibroscan Liver stiffness 92 56 * >50% will have intermediate range 10 k. Pa 0. 84

MARCADORES SERICOS PARA PRONÓSTICO : NASH Area under the ROC curve ± SE (95% CI) [P value] Score Liver-related events Death/liver transplantation NAFLD fibrosis score 0. 86 ± 0. 03 (0. 80– 0. 92) [<. 001] 0. 70 ± 0. 04 (0. 62– 0. 78) [<. 001] APRI 0. 80 ± 0. 03 (0. 73– 0. 86) [<. 001] 0. 63 ± 0. 05 (0. 53– 0. 72) [. 006] FIB-4 0. 81 ± 0. 03 (0. 76– 0. 87) [<. 001] 0. 67 ± 0. 05 (0. 58– 0. 76) [. 01] BARD 0. 73 ± 0. 04 (0. 66– 0. 80) [<. 001] 0. 66 ± 0. 04 (0. 58– 0. 74) [. 001] Angulo et al. Gastroenterology 2013: 145: 782 -789

MARCADORES SERICOS FIBROSIS VENTAJAS • Alto valor predictivo negativo para la fibrosis • Buenos para descartar fibrosis significativa • Valor predictivo positivo moderado • Normalmente significa que necesita otra prueba (Elastografia) • APRI y FIB-4 son Gratis • Si no son diagnósticos y la elastógrafía no está disponible • Fibrosure o ELF • Pueden tener valor pronóstico

MARCADORES SERICOS FIBROSIS DESVENTAJAS • Aplicabilidad aún no uniforme • Miden matrix turnover no deposicion • Influenciados por grado inflamacion • No especificos de higado • 50% de pacientes no determinados • Mayor efectividad en la Etapa 0 y Etapa 4 • Estudios colaborativos y comparativos inadecuados • Algoritmos definitivos no han sido evaluados prospectivamente para uso clínico

DIAGNÓSTICO ALGORITMO PROPUESTO PARA LA PRÁCTICA CLÍNICA Sospecha clínica Pruebas laboratorio para establecer la(s) causa(s) de enfermedad hepática FIB-4 < 1. 5 y APRI < 0. 5 Baja probabilidad de fibrosis Monitoreo periódico FIB-4 >1. 5<3. 25 o APRI>0. 5<1. 5 Evaluación no invasiva (Fibroscan) Considerar biopsia hígado FIB-4 > 3. 25 y APRI > 1. 5 Alta probabilidad de fibrosis Evaluación no invasiva Referir hepatólogo

DIRECTRICES AGA SOBRE EVALUACIÓN NO INVASIVA (2016) 1. ¿Se deberia utilizarse elastografía, APRI y FIB 4 para diagnosticar cirrosis en el VHC? Sensibilidad Especificidad TE 0. 89 0. 91 APRI 0. 77 0. 78 FIB-4 0. 87 0. 91 Recomendación: TE en lugar de APRI o FIB-4

DIRECTRICES AGA SOBRE EVALUACIÓN NO INVASIVA 4. ¿Debe el elastography, APRI, y FIB 4 ser utilizado para diagnosticar la cirrosis en HBV? Sensibilidad Especificidad TE 0. 86 0. 85 APRI 0. 66 0. 74 FIB-4 0. 87 0. 65 Recomendación: TE en lugar de APRI o FIB-4(Condicional, de baja calidad)

DIRECTRICES AGA SOBRE EVALUACIÓN NO INVASIVA 6. ¿Debe el elastography, APRI, y FIB 4 utilizado para diagnosticar cirrosis en NAFLD? Sensibilida Especificid d ad TE 0. 90 0. 87 APRI 0. 78 0. 71 FIB-4 0. 71 Recomendación: Debido a los limitados datos sobre XL Sonda y dificultades en pts obesos, ninguna recomendación

PARA LLEVAR A CASA • Conocer grado fibrosis es importante en el manejo de enfermedad hepática crónica • Múltiples herramientas no invasivas disponibles para evaluar fibrosis y esteatosis • Todas tienen sus limitaciones • Comprender qué herramienta usar y cuándo • Está en evolucion • La biopsia del hígado sigue siendo necesaria en algunas situaciones

MUCHAS GRACIAS SEPTIEMBRE 2018 – PUNTA CANA, REPUBLICA DOMINICANA