MANEJO TERAPEUTICO DE LA OSTEOPOROSIS POSTMENOPAUSICA Santiago Palacios

MANEJO TERAPEUTICO DE LA OSTEOPOROSIS POSTMENOPAUSICA Santiago Palacios MD, Ph. D Director, Palacios Institute of Women’s Health Madrid, Spain President, Spanish Foundation for Woman and Health Past-Chairman, Council of Affiliated Menopause Societies of the International Menopause Society

Punto de vista • Tenemos numerosos tratamientos que reducen el riesgo de fractura • Existe una cierta confusión acerca de que tratamiento prescribir 2

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Fases de la pérdida ósea 1 DMO en femur % de pérdida al año 2 3 0 2 4 50 -54 Fases de la pérdida ósea en la menopausia 2 3 Resorción osea 55 -59 60 -64 65 -69 70 -74 75 -80 Grupos de edades (años) Formación osea PTH en suero 1 Normal 2 3 Normal FN = femoral neck. Burger HG, et al. Am J Epidemiol. 1998; 147: 871 -879. 4

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Baja masa ósea a los : 50 -65 MARIA • Pérdida acelerada de hueso, comienza 1 año antes de la menopausia • Durante 5 -6 años • 52 años • Síntomas vasomotores leves • Historia familiar de osteoporosis • Baja ingesta de calcio • T SCORE =-1. 8 + Fact riesgo • T SCORE -2. 6 • Pérdida anual : C. L. 1%– 2% y cuello de fémur 0. 5%– 1% • Riesgo de fractura es bajo • Calcio y vitamina D, son obligatorios, pero no suficientes para impedir la pérdida ósea 6

Mujer Menopáusica de: 65 -75 • La velocidad de pérdida de masa ósea se reduce a 0. 3%– 0. 6% por año en mujeres sanas y con buena ingesta de calcio LAURA, • 68 años • Resultados de la DMO: L 1 to L 4 = T- Score -2. 9. • 1 Fractura prevalente • Alteraciones en la arquitectura del hueso de forma gradual suceden • Misión prevenir más fracturas. 7

Mujeres mayores de 75 años • La mayoría de las fracturas suceden después de fracturas 1 • Adecuada ingesta de calcio(1200 -1500 mg día) • Adecuada vitamina D 3 (800 -1000 IU diaria)2 • Ejercicio regular y prevención de caidas 3 • Tratamiento en los casos necesarios 4, 5 1. Cummings SR, et al. N Engl J Med. 1995; 332: 767 -773. 2. Bischoff-Ferrari HA, et al. JAMA. 2005; 293: 2257 -2264. 3. Tinetti ME. N Engl J Med. 2003; 348: 42 -49. 4. Kanis JA, et al. Bone. 2002; 31: 26– 31. 5. Mc. Clung MR, et al. N Engl J Med. 2001; 344: 333 -340. 8

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INDICACIONES DE DEXA 1. MUJERES MAYORES DE 65 AÑOS 2. O CON UN RIESGO DE FRACTURA MAYOR POR FRAX IGUAL O MAYOR A UNA MUJER DE 65 AÑOS ( EN ESPAÑA 3. 6%) Palacios S. 2013 10

Situación particular del FRAX en España Infraestimación de la incidencia de fracturas (Arboleya, 2010) Fuente: http: //www. shef. ac. uk/FRAX/index_SP. htm

National Osteoporosis Foundation (US) intervention threshold • Según la FDA a mujeres o hombres mayores de 50 años con: • Una fractura de cadera o vertebral (clinica o morfometrica) • T-score ≤ -2. 5 en el cuello femoral o columna lumbar • Baja masa osea (T-score entre -1. 0 y -2. 5 en cuello femoral op columna ) y una probabilidad de riesgo de fractura de cadera de ≥ 3% o una probabilidad de fractura mayor a los 10 años de ≥ 20% basado en FRAX americano

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Estudios sobre fracturas vertebrales: No fracturas prevalentes PBO Treat RRR ARR NNT RLX 4. 5% (MORE) ALN (FIT 2) 3. 8% 2. 1% 55% 2. 4% 46 2. 1% 44% 1. 7% 60

Fracturas No vertebrales: BZA vs BP (network meta-análisis – Reginster, IOF) Pacientes con FRAX ≥ 20% ALN vs PBO IBAN vs PBO RISED vs PBO BZA 20 mg vs PBO BZA 40 mg vs PBO Favors treatment Favors PBO BZA es tan efectivo como BP orales en la prevención de FNV en mujeres posmenopáusicas con OP y con alto riesgo de fractura. PBO, placebo; ALN, alendronate; IBAN, ibandronate; RISED, risedronate; BZA, bazedoxifene; Cr. I, credible interval.

Porcentaje de reducción de fractura explicado por los cambios en la DMO • FIT (ALN) 16% • MORE (RLX) 4% • VERT (RIS) 28%

RESISTENCIA OSEA CANTIDAD DE HUESO Macroarquitecture Microarquitecture Ultraestructura CALIDAD DEL HUESO

SERMs Mechanism of Action Blocks Osteoclast Formation 18

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Consideraciones sobre los bifosfonatos • Uso por largo tiempo (>5 años) de bifosfonatos incrementa significativamente la incidencia de fracturas atípicas en mujeres mayores 4 OR: 2. 74, 95% CI: 1. 25― 6. 02 • The European Medicine Agency’s Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) ha concluido que las fracturas atípicas son un efecto de clase de los bifosfonatos 5 – Médicos que prescriben bifosfonatos deben revisar regularmente la necesidad de continuar con el tratamiento 1. Fosamax® prescribing information. Merck & Co , Inc. 2006. 2. Actonel® prescribing information. Procter & Gamble Pharmaceuticals. 2007. 3. Boniva® prescribing information. Roche Laboratories Inc. 2006. 4. Park-Wyllie LY, et al. JAMA. 2011; 305: 783 -789. 5. European Medicines Agency [press 20 release]. Available at: http: //www. ema. europa. eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2011/04/WC 500105281. pdf Accessed April 27, 2011.

http: //www. aemps. gob. es/informa/notas. Informa tivas/medicamentos. Uso. Humano/seguridad/201 2/docs/NI-MUH_04 -2012. pdf Último acceso 03. 06. 12

¿CUAL ES LA ÓPTIMA REDUCCIÓN DEL REMODELADO ÓSEO AL DAR UN ANTIRESORTIVO? Resistencia ósea Remodelado excesivo Remodelado insuficiente • Adelgazamiento de las trabeculas (zonas • Acumulación de microdaños débiles) • Incremento de la fragilidad debida a • Aumento de las perforaciones la excesiva mineralizacion • Perdida de la conectividad Rango fisiologico Remodelado óseo Sourced from Weinstein RS, J Bone Miner Res 2000; 15: 621 -625

TELOPEPTIDO C CTX Risk DENOSUMAB BIFOSFONATOS SERMs 50 60 80 Palacios S. Drugs of Today 2011, 47(3): 187 -195 % 23

RIESGOS DE LOS BISFOSFONATOS • OSTEONECROSIS DE MANDIBULA ………. 1/100. 000 • FRACTURA ATIPICA ----------- 1/1000. • EVITAN fracturas…………………. 350/100. 000

Venous Thromboembolism Risk With HRT and SERMs 16 Relative Risk 14 HRT 12 10 8 HERS 6 Tam BCPT MORE BAZEDOXIFENE LASOFOXIFENE 4 2 Jick 1996 Case age range (50 -74) (years) DVT/PE incidence rate (per 1000 patient-years)† Perez-Gutthann 1997 Hulley 1998 Fisher 1998 Cummings 1999 Cummings 2010 Christiansen 2010 (50 -79) (44 -79) 50* (35 -80) (59 -90) (55 -85) 6. 3 2. 5 3. 1 2. 06 2. 8 *Analysis restricted to age group. †Actively treated patients. HRT = hormone replacement therapy; Tam = tamoxifen; DVT = deep vein thrombosis; PE = pulmonary embolism. 25

Proporción de mujeres osteoporóticas con alto riesgo de fractura (2 o más factores de riesgo), alto riesgo endometrial (espesor endometrial ≥ 5 mm), alto riesgo de desarrollar cáncer de mama en los próximos 5 años (Gail índex ≥ 1. 66% [42]) y riesgo alto cardiovascular (3 o más factores de riesgo)(n=4. 157) 25 Sujetos de alto riesgo (%) 20. 1% (n=835) 20 16. 6% (n=692) 14. 5% (n=423) 15 10 9. 2% (n=301) 5 0 Alto riesgo de fractura Alto riesgo endometrial Alto riesgo de cáncer de mama Alto riesgo cardiovascular El número de sujetos que contribuyeron con datos dentro de cada categoría varió: - Alto riesgo de fractura, n=4, 157 - Alto riesgo endometrial, n=3, 268; - Alto riesgo de desarrollar cáncer de mama en los próximos 5 años (Gail índex ≥ 1. 66%), n=2, 920 - Y alto riesgo cardiovascular, n=4, 157 Palacios S. et al Menopause. 2013 Mar 11 26

Incidencia de AAs ginecológicos BZA 20 mg (n = 1, 886) BZA combined (n = 3, 758) PBO (n = 1, 885) 0 a 3 (0. 1)b 7 (0. 4) Hiperplasia endometrial 1 (0. 1) 2 (0. 1) 1 (0. 1) Neoplasia Eedometrial (polipos) 16 (0. 8) 34 (0. 9) 15 (0. 8) Cáncer de ovarios 3 (0. 2) 4 (0. 1) 0 Quistes ováricos 23 (1. 2) 35 (0. 9) 17 (0. 9) Hemorragia uterina 4 (0. 2) 10 (0. 3) 5 (0. 3) Hemorragia vaginal 22 (1. 2) 45 (1. 2) 28 (1. 5) Vaginitis 117 (6. 2) 229 (6. 1)b 143 (7. 6) Pacientes, n (%) Cáncer de endometrio BZA, bazedoxifene; PBO, placebo. a. P <0. 01 vs PBO (Fisher exact test). b. P <0. 05 vs PBO (Fisher exact test). Palacios et al. Abstract NAMS 2011 (Whasington, ; septiembre 2011)

Incidencia de AAs mamarios Pacientes, n (%) BZA 20 mg (n = 1, 886) BZA combined (n = 3, 758) PBO (n = 1, 885) Cáncer de mama 13 (0. 7) 22 (0. 6) 11 (0. 6) Quistes mamarios 11 (0. 6) 22 (0. 6) 16 (0. 8) Enfermedad fibroquística 8 (0. 4) 19 (0. 5) 16 (0. 8) Neoplasia de mamaa 16 (0. 8) 38 (1. 0) 22 (1. 2) Dolor mamario 58 (3. 1) 112 (3. 0) 52 (2. 8) BZA, bazedoxifene; PBO, placebo. a. Includes breast mass, breast lump, solid formation, lipoma, fibroadenoma, tumor, nodule, microcalcification, intracanalar papilloma, and cyst.

Perfil del paciente para elegir el tratamiento Órgano Estrógeno/ Progestag Hueso Largo plazo Mama Útero Sofocos Vagina Neutral Positivo Negativo SERMs Bifosfonato

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Conclusión • Tenemos suficientes herramientas para identificar a la persona de riesgo que necesita tratamiento • Tenemos tratamientos que reducen el riesgo de fractura • Individualizar el tratamiento del paciente – Considerar las características del paciente y del fármaco • El principal objetivo es prevenir los riesgos asociados en la mujer posmenopáusica 31

Conclusión • Hay que pensar en fármacos que mejoren la enfermedad y otras posible comorbilidades (riesgo de cáncer de mama, enfermedad CV etc. ). • Ciertos tratamientos son más apropiados que otros dependiendo de la edad, factores de riesgo y las específicas necesidades del paciente.

Tratamiento secuencial: Una estrategia a largo plazo Risk PTH Bisfosfonatos Denosumab R ESTRONCIO THS SERMs 50 65 75 Palacios S. Drugs of Today 2011, 47(3): 187 -195 Edad 33