Manejo clnico de los STUI secundarios a HBP

Manejo clínico de los STUI secundarios a HBP Grupo de Nefro. Urología de So. Ma. MFy. C José María Molero García Médico de Familia CS San Andrés. DA Centro Mar Noguerol Álvarez Médica de Familia CS Cuzco. DA Oeste

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HBP Vejiga hiperactiva Tumor vesical, próstata 66% de varones con STUI en AP tienen HBP Estenosis uretral Poliuria nocturna STUI LUTS Detrusor hipoactivo Vejiga neurógena fármacos. . . Los STUI relacionados con HBP son inespecíficos ITU Prostatitis Litiasis Gravas S, et al. Guidelines on the Management of Male LUTS, incl. Benign Prostatic Obstruction (BPO). EUA 2015 Carballido J, et al. Int J Clin Pract 2011; 65: 989 -996 Carballido et al. Eur Urol Suppl 2012; 11(4): 99

Comorbilidad de los STUI Frecuente comorbilidad y superposición en la clínica comorbilidad y superposición 40 -60 % de los pacientes con STUI/HBP presenta disfunción eréctil (DE) 48 -68 % de varones con obstrucción infravesical presenta signos urodinámicos de vejiga hiperactiva por hiperactividad del detrusor HBP Hiperactividad del detrusor Otras (DE, ITU, Prostatitis, fármacos, …)

Clasificación STUI Síntomas de llenado/irritativos • • Urgencia Frecuencia Incontinencia Nocturia Vejiga hiperactiva • • • Síntomas de vaciado/obstructivos Chorro débil Micción en regadera Chorro intermitente Retardo Esfuerzo miccional Goteo terminal Síntomas posmiccionales • • Sensación de vaciado incompleto Goteo posmiccional Obstrucción de la salida de la vejiga Hipoactividad del detrusor HBP EPIC survey (19. 165 hombres y mujeres, ≥ 18 años , 5 países) 62, 5% de los varones presentaban uno o más STUI • 51, 3% STUI de llenado (48% nocturia) • 25, 7% STUI de vaciado (14, 2% goteo terminal) • 16, 9% postmiccionales (13, 5% sensación de vaciado incompleto) Frecuente superposición: triple asociación (25%) Abrams et al. The standardisation of terminology of lower urinary tract function: report of Standardisation Subcommittee of the International Continence Society. Neurourol Urodyn 2002; 21(2): 167 -78 Irwin DE, Milsom I, Hunskaar S, et al. Results of the EPIC study. Eur Urol 2006; 50: 1306 -15

Perfil de STUI en el varón en España Estudio epidemiológico, transversal en 826 varones adultos • ≥ 1 STUI de novo no tratados previamente • 95% de los pacientes procedía de atención primaria El 69% STUI de llenado, vaciado y posmiccionales: • 96% síntomas de llenado • 30% predominan los de llenado (≥ 8 micciones y ≥ 2 episodios de urgencia diarios) STUI llenado fueron el motivo de consulta en el 86% de los casos: • Nocturia (65, 7%) • Frecuencia miccional (57, 5%) 91% síntomas moderados o graves: • 57% STUI moderados • 34% STUI graves Puntuación Media de IPSS: 17 Volumen prostático: 44% entre 20 -40 cc (mediana de 47, 5 cc) Los varones con STUI Llenado presentaban peor impacto en la calidad de vida relacionada con la salud Cambronero J, Arlandis S, Errando C, Mora AM. Actas Urol Esp. 2013; 37(7): 401 -407

Definición de Hiperplasia Benigna de Próstata Ausencia de unos criterios diagnósticos definitivamente consensuados Falta de especificidad de los síntomas La HBP se puede definir como: • Un crecimiento adenomatoso de la glándula, • que puede obstruir gradualmente la uretra y el flujo de salida de la orina de la vejiga, • provocando sintomatología urinaria (LUTS-STUI)

PREVALENCIA DE HBP Prevalencia global 40 -60 años HBP España Chicharro et al 11, 8% Europa Speakman M USA Bushman W > 60 años 80% 14% > 40 años 8% > 70 años 30 -40% >80 años 80%

Epidemiología de la HBP Patología genitourinaria más frecuente en el varón Causa más común de la aparición de síntomas del tracto urinario inferior (STUI) en el varón Edad-dependiente Prevalencia de la HBP histológica: rara en hombres jóvenes (8% varones de 31 a 40 años), 50% varones de 51 a 60 años y más del 80% de varones >80 años El 50% de los pacientes con cambios histológicos van a presentar manifestaciones clínicas prostáticas y solicitar consejo médico Mortalidad escasa Afectación de la calidad de vida Desarrollo de complicaciones importantes a lo largo de su evolución

Anatomía de la Próstata Zona de transición Zona periférica 10% Uretra Zona central Zona periférica Zona central 65% 25%

Anatomía de la HBP Uretra Zona periférica Fibroadenomas: v Epitelio glandular v Estroma v Músculo liso Zona de transición Zona central

Anatomía Zonal en la Próstata normal y en la HBP Fibroadenomas: • Epitelio glandular • Estroma • Músculo liso

Anatomía de la Próstata Normal Vejiga HBP Músculo detrusor hipertrofiado Próstata Uretra Obstrucción del flujo urinario Adaptado de Kirby RS y cols. Benign Prostatic Hyperplasia. Health Press, Oxford, 1999

Historia natural de la HBP Tendencia a la progresión clínica • 17 -20% tasa de progresión clínica global 17 -20% • Más frecuente: empeoramiento de los síntomas (80%) • Menos frecuente: Complicaciones y/o necesidad de cirugía • Empeoramiento anual medio de los síntomas: 0, 34 puntos IPSS • 15 -55% tendrán cambios significativos La HBP no tratada produce con mayor frecuencia HBP no tratada complicaciones • RAO (indicación del 24– 42% de prostatectomías): • Incidencia acumulada de RAO : 2, 7 -5% (4 -5 años) • 23 % de eventos para un varón de 60 años de edad, si sobrevive 20 años • Cirugía relacionada con la HBP: 5 -7% (4 -5 años) Jacobsen SJ, Jacobson DJ, Girman CJ. J Urol. 1997; 158: 481– 7. Fitzpatrick JM. The natural history of benign prostatic hyperplasia. BJU Int. 2006 Apr; 97 Suppl 2: 3 -6

Progresión de la HBP STUI / HBP es una enfermedad progresiva que se asocia a progresiva empeoramiento de la sintomatología y a la presencia de complicaciones como el riesgo de RAO, necesidad de cirugía futura y aumento de gravedad de los síntomas.

Definición de progresión en HBP Histológica: aumento de volumen prostático Deterioro en la tasa de flujo urinario Empeoramiento clínico • Agravamiento de los STUI y /o de la calidad de vida • Mayor incidencia de complicaciones • Episodios de RAO • Necesidad de cirugía • Presencia de otras complicaciones • Infecciones urinarias de repetición • Hematuria mantenida • Insuficiencia renal crónica • Litiasis vesical Mc. Connell JD et al. N Eng J Med 1998; 338: 557– 63. Jacobsen SJ. J Urol 1996; 155: 595– 600 Roberts RO. J Urol 2000; 163: 107– 113

Factores de riesgo de progresión HBP Edad A partir 5ª década Volumen prostático > 30 cc ó II/IV (TR) Intensidad de los síntomas Moderados a graves (IPSS>7) Cifras de PSA > 1, 5 ng/ml

Factores de riesgo modificables de progresión de la enfermedad Aumentan el riesgo de STUI/HBP y/o progresión • Niveles plasmáticos elevados de Dihidrotestosterona • Síndrome metabólico • Obesidad • DM • Dieta: aumento de la ingesta total de energía, del consumo total de proteínas , carnes rojas, grasas, leche y productos lácteos, cereales, pan, aves de corral, almidón • Inflamación Disminuyen el riesgo de LUTS/HBP y/o progresión • • Consumo de verduras Ejercicio regular Consumo regular de alcohol AINE Factores genéticos: se estima que los factores genéticos pueden contribuir en un 72% Factores genéticos: riesgo de desarrollar STUI moderados o graves entre los hombres mayores Parsons JK. Curr Bladder Dysfunct Rep, 2010; 5: 212– 218

Criterios de Progresión de la HBP Parámetro Características Edad La incidencia de RAO en hombres de 70 -79 años es casi 8 veces mayor que en hombres de 40 -49 años, y 3 veces mayor entre 60 y 69 años. Volumen prostático Volumen > 30 cc se asocia con un riesgo 3 veces mayor de RAO y de cirugía para tratar la HBP. Valor de PSA ≥ 1, 5 ng/ml se asocia a un riesgo de progresión de la HBP entre 2 -4 veces. Umbrales de PSA para detectar volúmenes prostáticos superiores a 30 cc. ≥ 1, 4 ng/ml en hombres de 50 -59 años ≥ 1, 5 ng/ml en hombres de 60 -69 años ≥ 1, 7 ng/ml en hombres de 70 -79 años Intensidad de los síntomas Síntomas moderados a graves, riesgo 3 veces mayor de RAO. El avance de la HBP suele asociarse con un agravamiento de los síntomas (aumento ≥ 4 puntos en la IPSS). Flujo Qmax (≤ 12 ml/s) aumenta 4 veces el riesgo de RAO. Volumen residual posmiccional Niveles altos iniciales de orina residual posmiccional se asocian con un aumento en el riesgo de agravamiento de los síntomas.

Autores Francisco José Brenes Bermúdez Francisco Brotons Muntó SEMERGEN sem. FYC Jesús Castiñeiras Fernández AEU José Manuel Cozar Olmo AEU Antonio Fernández-Pro Ledesma SEMG Juan Antonio Martín Jiménez SEMG Mª Lourdes Martínez-Berganza Asensio SEMERGEN Bernardino Miñana López AEU José María Molero García sem. FYC

Clasificación de las recomendaciones en función del nivel de evidencia disponible según la Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) Niveles de Evidencia Ia. La evidencia científica procede de metaanálisis de ensayos clínicos controlados y . aleatorizados. Ib. La evidencia científica procede de al menos un ensayo clínico controlado y aleatorizado. Ib. IIa. La evidencia científica procede de al menos un estudio prospectivo controlado, bien IIa. diseñado y sin aleatorizar. IIb. La evidencia científica procede de al menos un estudio casi experimental, bien diseñado IIb. III. La evidencia científica procede de estudios descriptivos no experimentales, bien III. diseñados como estudios comparativos, de correlación o de casos y controles IV. La evidencia científica procede de documentos u opiniones de expertos y/o experiencias IV. clínicas de autoridades de prestigio Grados de Recomendación A. - Existe buena evidencia en base a la investigación para apoyar la recomendación. Recoge A. - niveles de evidencia Ia y Ib B. - Existe moderada evidencia en base a la investigación para apoyar la recomendación. B. - Recoge niveles de evidencia IIa, IIb y III. recoge el nivel de evidencia IV C. - La recomendación se basa en la opinión de expertos o en un panel de consenso. C. - X. - Existe evidencia de riesgo para esta intervención X. -

Varón con Síntomas Tracto Urinario Inferior (STUI) Diagnóstico inicial en varón con STUI/HBP y criterios de derivación entre AP y Urología ESTUDIO DIAGNÓSTICO INICIAL BÁSICO: • Anamnesis general y urológica • IPSS y calidad de vida • Exploración general, abdomino-pélvica y TR • Análisis de orina • PSA • Función renal (creatinina) • Residuo postmiccional (ecografía abdominal): IPSS moderada a grave, micro-macrohematuria, sospecha de proceso obstructivo SI • • • Vejiga hiperactiva Poliuria nocturna Infecciones tracto urinario Prostatitis Detrusor hipoactivo Tumor vesical Litiasis ureteral Estenosis uretral Disfunción neurógena vesical Cuerpo extraño Consumo de tóxicos (alcohol, tabaco), café, fármacos (diuréticos, etc) MANEJO ESPECÍFICO • • ¿Sospecha de otras causas de STUI distintas de HBP? • • NO ¿Sospecha de Cáncer de próstata y/o complicaciones por HBP? NO DIAGNÓSTICO DE STUI/HBP SI • • • Tacto rectal patológico PSA >10 ng/ml PSA >4 ng /ml y PSA Libre <20% Gran afectación de calidad de vida y limitaciones por los STUI Litiasis vesical Divertículos vesicales Uropatia obstructiva Micro-macrohematuria persistente Retención aguda de orina Residuo postmicional >150 ml Creatinina >1, 5 mg/dl y sospecha de uropatía obstructiva Sospecha de secuelas uretrales por ITS Sospecha de vejiga neurógena Antecedentes de cirugía radical y/o irradiación, traumatismo/fractura pélvicos Sospecha de HBP en varones <50 años STUI y dolor pélvico REMITIR A UROLOGIA

Clasificación según su prioridad de las pruebas diagnósticas de HBP en AP Obligatorias Recomendadas Opcionales No recomendada inicialmente Historia Clínica: general y urológica IPSS y calidad de vida Flujometría Citología PSA Diario miccional Cistoscopia Función renal Valorar la función sexual: (Cuestionarios SHIM- IIFE 5) Eco transrectal Examen Físico: general y abdomino-genital Tacto rectal Medición del residuo postmiccional Urianálisis Eco abdominal (STUI moderados a graves) Urografía endovenosa TAC RM transrectal

Valor de las pruebas en valoración diagnóstica inicial de STUI/HBP Prueba complementaria Nd. E/Gd. R Anamnesis general y de los STUI IV/A Evaluación de la intensidad y afectación de calidad de vida de los STUI III/A Exploración física general y abdomino-pélvico-genital, con tacto rectal (TR) III/B Urinoanálisis (tira reactiva o sedimento) III/A Función renal III/A PSA (Antígeno Prostático Específico) Ib/A Hábitos miccionales y de ingesta de líquidos: diario miccional IIb/B Valoración de la función eréctil IV/B Flujometría IIb/B

Pacientes con sospecha de patología prostática Síntomas Trato Urinario Inferior DIAGNÓSTICO: v. Anamnesis (con IPSS) v Exploración física con tacto rectal Antecedentes familiares de patología prostática Presencia de otras enfermedades que puedan causar STUI Tratamientos farmacológicos actuales STUI (tipo, gravedad y calidad vida)

Síntomas de tracto urinario inferior (STUI/LUTS) Clasificación de los STUI - ICS (International Continence Society) Síntomas de llenado/irritativos • • Urgencia (6) Frecuencia Incontinencia Nocturia Síntomas de vaciado/obstructivos • • • Chorro débil Micción en regadera Chorro intermitente Retardo Esfuerzo miccional Goteo terminal Síntomas posmiccionales • • Sensación de vaciado incompleto Goteo posmiccional Causas de STUI Litiasis ureteral Tumor de vejiga Estenosis uretral Prostatitis Cuerpo extraño Infección de tracto urinario Disfunción neurógena vesical Hipoactividad del detrusor Poliuria nocturna Hiperactividad del detrusor Hiperplasia benigna de próstata Otras…

Diagnóstico del paciente con STUI Exploración física Identificar signos de patología nefrourológica • Exploración general: presencia/ausencia de edemas, fiebre u otros signos de afectación renal (puñopercusión). • Abdomen: descartar masas y globo vesical • Periné: tono muscular, sensibilidad y alteraciones de la inervación (reflejos anal superficial y bulbocavernoso). • Escroto: tamaño, consistencia y sensibilidad testicular, presencia de hidrocele, varicocele y masas induradas.

Tacto rectal. Parámetros a valorar “SETA CON LIMO” Sensibilidad. Indolora Objetivo: excluir la presencia de cáncer y otras patologías pélvicas y cuantificar tamaño Tamaño. Consistencia Simetria/ Limites. Movilidad. HBP Ca. Próstata

Tacto rectal Estimación del Volumen Prostático Grado Volumen Ecografía I 20 -29 cc II III 30 -49 cc 50 -80 cc IV > 80 cc Tacto rectal Pequeña (< 30 gr) “Castaña” Pequeña De la línea media hacia fuera hay aproximadamente 1 dedo. Grande (≥ 30 gr) “Castaña gallega o Grande Ciruela”. De la línea media hacia fuera hay más de 1 dedo, 2 dedos serían ya unos 40 gr. (por encima de 40 gr. El tacto rectal puede infraestimar el tamaño en próstatas grandes, o sobrestimarlo en próstatas pequeñas

Pacientes con sospecha de patología prostática Síntomas Trato Urinario Inferior DIAGNÓSTICO inicial: v. Anamnesis (con IPSS) v Exploración física con tacto rectal v. Analítica de orina: tira reactiva/sedimento v. Bioquímica sanguínea q. Creatinina q. Glucemia q. PSA

Pruebas complementarias Uroanálisis: tira reactiva de orina +/- sistemático de orina, sedimento y anormales • Descartar otras patologías de STUI : litiasis o tumor vesical, ITU, otras patologías de STUI : estenosis uretrales Creatinina plasmática • 1% de riesgo de desarrollar insuficiencia renal en varón con STUI • Solicitar ecografía para descartar uropatía obstructiva, si creatinina >1, 5 Glucemia • Descartar diabetes como etiología de STUI (? )

Resumen de PSA en pacientes sintomáticos de HBP Hay una correlación entre el PSA y el Volumen Prostático, reflejada en diferentes estudios Varios estudios muestran que el PSA es un factor predictivo de crecimiento prostático, progresión de los síntomas, e incidencia de RAO y cirugía Una concentración de PSA ≥ 1, 5 ng/ml indica mayor riesgo de progresión de la HBP

Utilidades del PSA Paciente con STUI por HBP Indicador de volumen prostático Indicador de progresión de la HBP Manejo terapéutico de la HBP Seguimiento durante el tratamiento: PSA nadir EAU Guidelines: Management of Male Lower Urinary. Tract Symptoms (LUTS) and EAU Prostate Cancer 2012

Actitud según valores de PSA Determinación PSA (Tacto rectal no sospechoso) SI NO ¿≤ 4 ng/dl? Confirmar elevación PSA > 4 ng/dl (4 -6 semanas) 4 - 10 ng/dl > 10 ng/dl Determinar PSA libre/PSA total ≥ 0, 2 (≥ 20%) No requiere ampliar estudio diagnóstico < 0, 2 (<20%) Sugestivo de Cáncer de próstata: Biopsia prostática

Ecografía en la valoración de un paciente con HBP (nivel de evidencia III, grado de recomendación B) Indicaciones • Presencia de sintomatología moderada-severa • Cuantificar el residuo postmiccional (RPM) • Pacientes con antecedentes de litiasis renal • Pacientes con micromacrohematuria • Pacientes con globo vesical • Pacientes con sospecha de obstrucción • Paciente con sospecha de patología neurológica • Pacientes con valores de creatinina aumentada

Flujometría (nivel de evidencia IIb, grado de recomendación B) No accesible desde AP Realizar ante sospecha de obstrucción infravesical Para su medición se requiere un volumen miccional > 150 ml y < 500 ml Indicativa de obstrucción si el Qmax es < 10 ml/s 10 -15 ml/s son sugestivos de obstrucción en < 70 años

Cuestionario sobre salud sexual masculina (SHIM) Versión abreviada del IIEF (Índice internacional de la función eréctil) abreviada Rosen RC, 1999; Rosen R 1997 Puntuación Durante los últimos 6 meses: Como calificaría usted su certidumbre en conseguir y mantener una erección? Cuando tuvo usted erecciones con estímulo sexual, con qué frecuencia fueron suficientes para la penetración? Durante la relación sexual, con qué frecuencia pudo mantener la erección después de penetrar a su pareja? 1 2 3 4 5 Muy bajo Bajo Moderado Alto Muy alto Casi nunca o nunca Mucho menos de Aproximadamente Mucho más de la Casi siempre o la mitad de las mitad de las siempre veces veces Durante la relación sexual, cuan difícil fue mantener la Extremadamente erección hasta la difícil finalización de la misma? Cuando usted intentó una relación sexual, con qué frecuencia fue satisfactoria para usted? Casi nunca o nunca Muy difícil Difícil Ligeramente difícil No fue difícil Mucho menos de Aproximadamente Mucho más de la Casi siempre o la mitad de las siempre veces Leve (puntuación entre 17‐ 25) Moderada (11‐ 16) y Grave (6‐ 10).

Varón con Síntomas Tracto Urinario Inferior (STUI) Diagnóstico inicial en varón con STUI/HBP y criterios de derivación entre AP y Urología ESTUDIO DIAGNÓSTICO INICIAL BÁSICO: • Anamnesis general y urológica • IPSS y calidad de vida • Exploración general, abdomino-pélvica y TR • Análisis de orina • PSA • Función renal (creatinina) • Residuo postmiccional (ecografía abdominal): IPSS moderada a grave, micro-macrohematuria, sospecha de proceso obstructivo SI • • • Vejiga hiperactiva Poliuria nocturna Infecciones tracto urinario Prostatitis Detrusor hipoactivo Tumor vesical Litiasis ureteral Estenosis uretral Disfunción neurógena vesical Cuerpo extraño Consumo de tóxicos (alcohol, tabaco), café, fármacos (diuréticos, etc) MANEJO ESPECÍFICO • • ¿Sospecha de otras causas de STUI distintas de HBP? • • NO ¿Sospecha de Cáncer de próstata y/o complicaciones por HBP? NO DIAGNÓSTICO DE STUI/HBP SI • • • Tacto rectal patológico PSA >10 ng/ml PSA >4 ng /ml y PSA Libre <20% Gran afectación de calidad de vida y limitaciones por los STUI Litiasis vesical Divertículos vesicales Uropatia obstructiva Micro-macrohematuria persistente Retención aguda de orina Residuo postmicional >150 ml Creatinina >1, 5 mg/dl y sospecha de uropatía obstructiva Sospecha de secuelas uretrales por ITS Sospecha de vejiga neurógena Antecedentes de cirugía radical y/o irradiación, traumatismo/fractura pélvicos Sospecha de HBP en varones <50 años STUI y dolor pélvico REMITIR A UROLOGIA

Criterios de derivación ¿Sospecha de otras causas de STUI distintas de HBP? NO ¿Sospecha de Cáncer de próstata y/o complicaciones por HBP? NO Diagnóstico de HBP Manejo clínico por MF SI Sospecha de Cáncer de Próstata: • Tacto rectal patológico • PSA >10 ng/ml • PSA >4 ng /ml y PSA Libre <20% Sospecha de complicaciones HBP o necesidad de ampliar el estudio: • Gran afectación de calidad de vida y limitaciones por los STUI • Litiasis vesical • Divertículos vesicales • Uropatía obstructiva • Micro-macrohematuria persistente • Retención aguda de orina • Residuo postmicional >150 ml • Creatinina >1, 5 mg/dl y sospecha de uropatía obstructiva • Sospecha de secuelas uretrales por ITS • Sospecha de vejiga neurógena • Antecedentes de cirugía radical y/o irradiación, traumatismo/fractura pélvicos • Sospecha de HBP en varones <50 años • STUI y dolor pélvico REMITIR A UROLOGIA

Criterios de derivación desde AP a atención urológica hospitalaria tras la valoración diagnóstica inicial Sospecha de cáncer de próstata: Tacto rectal patológico PSA Total > 10 ng/ml PSA Total > 4 ng/ml y cociente PSA libre/PSA Total < 20% Necesidad de ampliación del estudio o de manejo específico: Gran afectación calidad de vida y limitaciones por los STUI ó sintomatología grave Instrumentación uretral previa, con antecedentes o posibilidad de estenosis STUI no atribuible a la presencia de HBP ( patología vesical o rectal, estenosis uretral, cáncer de próstata, uretral o vesical) Sospecha de secuelas uretrales por infecciones transmisión sexual previas Posible disfunción vesical neurógena Patología neurológica concomitante que puede cursar con afectación vesical neurógena (enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, accidente vásculo-cerebral, lesiones medulares, etc). Factores de riesgo de obstrucción (vaciamiento incompleto, micción por rebosamiento, enfermedad neurológica) Antecedentes de cirugía radical pélvica y/o irradiación y/o fractura pélvica o traumatismo genitourinario STUI en varones menores de 50 años Diagnóstico incierto

Criterios de derivación desde AP a atención urológica hospitalaria tras la valoración diagnóstica inicial Sospecha clínica y/o detección de complicaciones relacionadas con la HBP: Urolitiasis Divertículos vesicales Hematuria persistente Uropatía obstructiva con/sin insuficiencia renal STUI/HBP y función renal alterada con sospecha de uropatía obstructiva (creatinina > 1, 5 mg/ml o filtrado glomerular disminuido) Residuo post-miccional aumentado ( > 150 cc) Pacientes con retención urinaria aguda o signos de retención crónica de orina STUI y dolor pélvico

MANEJO TERAPÉUTICO

Tratamiento STUI/HBP: objetivos Controlar y evitar la progresión de los síntomas Evitar la progresión de la enfermedad Individualizarlo en función de las características del paciente • Mejorar la sintomatología • Mejorar la calidad de vida • Disminuir el riesgo de complicaciones • Evitar la necesidad de cirugía • Minimizar al máximo los efectos adversos • No empeorar la situación basal y/o enfermedades asociadas • Considerar la expectativa de vida y la decisión del paciente Cuestiones previas al tratamiento 1. 2. 3. 4. ¿Tiene nuestro paciente indicación de tratamiento quirúrgico? ¿Qué sintomatología presenta y cómo afecta ésta a su calidad de vida? ¿Existe un riesgo de progresión de la enfermedad y de complicaciones? ¿Cuáles son las preferencias de tratamiento del paciente?

Indicaciones absolutas de cirugía • Retención urinaria recurrente, refractaria o crónica • Retención aguda de orina que no recupera la micción espontánea. • Macrohematuria severa recurrente • Infección urinaria recurrente • Litiasis y/o divertículos vesicales • Incontinencia por rebosamiento • Ureterohidronefrosis y/o insuficiencia renal por obstrucción secundaria a HBP

Opciones de tratamiento farmacológico en STUI/HBP Fármacos Agentes Fitoterapéuticos Nivel de evidencia Grado recomendación No existen datos científicos fiables que avalen su utilidad/no utilidad Alfa-bloqueantes Ia A Inhibidores 5 - -reductasa Ib A Combinación: Inh 5 - -reductasa + -Bloqueantes Ib A Inhibidores de la Fosfodiesterasa 5 Ia A Combinación: Bloqueantes+ antimuscarínicos Ib B Recomendado en pacientes con síntomas de intensidad moderada a grave sin una indicación absoluta de cirugía

Características de los tratamientos farmacológicos disponibles de la HBP Tratamiento Rapidez Mejoría de inicio STUI Espera vigilada Meses Alfabloqueantes Días 5 -ARI Meses Alfabloqueantes + 5 -ARI Días IPDE-5 Tadalafilo Días Antimuscarínicos Semanas Alfabloqueantes + Antimuscarínicos Días Cambio flujometría (Qmax) Tamaño prostático Volumen Residual Progresión Evidencia clínica y/o Recomendación complicaciones + ++ ? ++ -/+ + + /++ - ++ ++ STUI vaciado ++ + /++ +++ Síntomas ++ RAO Cirugía -/+ “ 1 b/A -/+ ? 1 a/A + ? - ++ ? 1 b/B ++ 1 b/A 1 a/A 1 b/A

Efecto placebo en el tratamiento de la HBP Efecto positivo sobre los STUI y Qmax, mantenido durante 4 -5 años • IPSS: mejora media de 4 puntos • Qmax: aumenta 1, 4 ml /s No tiene efecto en el volumen y PSA • Incrementó en un promedio del 24% del volumen en 4 años • Aumento del PSA: un aumento del 15% en 4 años Estudio MTOPS: Mc. Connell et al. N Engl J Med. 2003; 349(25): 2387 -98.

Relevancia clínica de la mejoría IPSS en HBP Cambio absoluto medio en IPSS y percepción de mejoría del paciente Percepción mejoría paciente Cambio puntuación IPSS Global Basal 8– 19 Basal ≥ 20 Marcada − 8. 8 − 7. 4 − 15. 3 Moderada − 5. 1 − 4. 0 − 8. 7 Leve − 3. 0 − 1. 9 − 6. 1 Ninguna − 0. 7 − 0. 2 − 2. 0 Peor +2. 7 +3. 3 +1. 2 Barry MJ, et al. J Urol. 1995; 154(5): 1770 -4.

Estratificación en función del riesgo de progresión Edad: Mayores de 50 años Gravedad de la sintomatología • Moderada a grave Volumen prostático • ≥ 30 ml por ECO • Grado II/IV en Tacto rectal Nivel de PSA: ≥ 1, 5 ng/ml Nivel de evidencia I b. Grado de Recomendación A

STUI/HBP leves (IPPSS<8) STUI/HBP moderados (IPPSS 8 -19) o graves (IPPSS≥ 20) ¿Criterios de progresión clínica? VP ≥ 30 cc + PSA ≥ 1, 5 ng/ml NO Tratamiento: • Alfabloqueantes (AB) • 5 -ARI si VP > 40 cc • Considerar IPDE-5 si DE o intolerancia AB Vigilancia expectante Medidas higiénico-dietéticas Consejos sobre estilo de vida SI Tratamiento en combinación Alfa. Bloqueante con 5 -ARI Revisión para valorar tolerancia/efectos adversos: 1º mes Revisión para valorar efectividad • 3º mes: Alfabloqueantes, IPDE-5 • 6 -12º meses: 5 -ARI ¿Intolerancia y/ó efectos adversos importantes? NO Modificar tratamiento previo (cambiar, asociar) Mejoría clínica: Seguimiento AP SI ¿Mejoría clínica? ¿Monoterapia alfabloqueantes? REVISIÓN ANUAL EN AP SI ¿Mejoría clínica en 12 semanas? NO SI Intolerancia /no efectividad ¿Persisten STUI llenado? NO Añadir Antimuscarínicos ¿Valorar derivar urología? SI SI SI NO NO NO REMITIR A UROLOGÍA

Tratamiento conservador de los STUI/HBP: STUI/HBP Cambios de estilo de vida y medidas higiénico/dietéticas Educar e informar al paciente Manejo de líquidos Cambios dietéticos Medicación Hábitos miccionales y entrenamiento vesical Estilos de vida Informar sobre funcionamiento normal de la vía urinaria y las diferentes causas de STUI Explicar historia natural de la HBP y STUI, incluyendo los síntomas futuros esperados Tranquilizar sobre la ausencia de relación HBP y cáncer de próstata detectable Asesorar sobre una ingesta adecuada de agua (1500 -2000 ml/día), evitando una ingesta excesiva Restringir la ingesta de líquidos en momentos específicos (viajes largos, al salir en público). Restricción de líquidos por la noche (al menos 2 horas antes de acostarse) Restringir o moderar consumos de alcohol y de las bebidas con cafeína Restringir comidas picantes o ricas en grasas y potenciar dietas ricas en verduras Evitar el estreñimiento Revisión de la medicación y optimizar el tiempo de administración en los momentos de mayor inconveniente ( viajes largos y cuando están en público) Sustitución algunos fármacos (pe. diuréticos, antihistamínicos, antidepresivos y otros psicofármacos, calcioantagonistas) Extracción residuo uretral tras la micción, para evitar goteo postmiccional Técnicas de reeducación vesical: regular el tiempo entre las evacuaciones vesicales diurnas (3 horas) con micciones programadas, aguantar la urgencia sensorial para aumentar la capacidad de la vejiga (hasta unos 400 m. L) Uso de técnicas de distracción y de relajación para controlar los síntomas irritativos Asesorar en la técnica de "doble vaciado" vesical Reducir peso en varones con sobrepeso/obesidad Realizar ejercicio físico de forma regular Corregir o controlar los trastornos de movilidad y funcionales

Tratamiento NO farmacológico de HBP Espera vigilada • Varones: • Asintomáticos o síntomas leves • Con buena calidad de vida • Sin un aumento del tamaño de la próstata • Consejos sobre hábitos y estilos de vida • Nivel de evidencia Ia/Grado de recomendación A

Tratamiento de los STUI/HBP: Fitoterapia 30 compuestos fitoterapéuticos utilizados para el tratamiento de STUI/HBP • Serenoa repens, Pygeum africanum, Secale cereale, Hypoxis rooperi Estudios clínicos con limitaciones en el diseño • Corta duración y escaso número de pacientes • Composición no estandarizada • Diversas escalas de evaluación de síntomas • Gran variabilidad en la concentración del principio entre las diferentes marcas del mismo agente fitoterapéutico. Efectividad • En general, resultados que oscilan de una eficacia moderada similar a placebo hasta una mejoría significativa en el control de los síntomas (nicturia) y medidas del flujo urinario frente a placebo (Serenoa, Pygeum) • No mejoran el volumen prostático • No evitan la progresión de la HBP ni las complicaciones

Tratamiento farmacológico de HBP Agentes fitoterapéuticos • En el momento actual no existen suficientes datos para poder realizar una recomendación sólida a favor del uso de los extractos de fitoterapia como un tratamiento específico de los STUI/HBP. • Se precisan nuevos estudios en el futuro de cada clase de extractos por separado, incluso de las preparaciones comerciales de forma individualizada, con un diseño adecuado y una duración suficiente, para conocer las posiblidades terapéuticas de los distintos productos. • Nivel de evidencia Ia/Grado de recomendación A

Tratamiento de los STUI/HBP: Bloqueantes α-adrenérgicos Mejoría sintomática rápida (2 -4 sem): 3 -7 puntos del IPSS Mejoran la calidad de vida Mejoría flujométrica 1, 4 -3, 2 ml Qmáx Sin evidencia de superioridad clínica entre ellos No modifican el volumen prostático No descienden las cifras de PSA Reduce 45% el riesgo de la progresión sintomática No reducción de episodios de RAO, ni la necesidad de cirugía Naslund MJ. Clin Ther 2007; 29 (1): 17 -25. Roehrborn CG. Rev Urol 2009; 11 (Suppl 1): S 1 -8. Djavan B, et al. Urology. 2004; 64: 1081– 8. Mc. Connell JD, et al. N Engl J Med. 2003; 349: 2387– 98. Roehrborn CG. BJU Int. 2006; 97: 734– 41.

Eficacia y seguridad los alfabloqueantes • • Efectividad y tolerancia a largo plazo (4 -5 años) Más eficaces en próstatas < 40 cc Bien tolerados en general Efectos adversos según uroselectividad: • Cardiovasculares (mareos, hipotensión ortostática, síncopes, taquicardia ) • Astenia, cansancio • Rinitis • Neurológicos (vértigo, cefalea, visión borrosa) • Sequedad bucal • Edema periférico • Disfunción eréctil • No coadministrar con inhibidores fosfodiesterasa 5 • Trastornos eyaculatorios (retrógrada, aneyaculaciòn) • Síndrome del iris flácido intraoperatorio Terazosina Doxazosina Alfuzosina Tamsulosina Silodosina Usar preferentemente los más uroselectivos y de acción larga Individualizar en cada paciente (comorbilidad, preferencias)

Tratamiento de STUI/HBP: alfa 1 -bloqueantes Fármaco Dosis/Presentaciones Afinidad Recpt Efectos adversos frecuentes (1 -10%) Terazosina 5 -10 mg/24 h Titular dosis al inicio desde 1 α 1 A = α 1 D= α 1 B mg/24 h, aumentando 1 mg, cada 3 -7 días, Astenia, cansancio Mareo, vértigo Rinitis Hipotensión postural, visión borrosa, náuseas, edema periférico Impotencia Doxazosina 4 -8 mg/24 h Titular dosis desde 0, 5 mg/12 h (3 -7 días), luego administrar la dosis de mantenimiento α 1 A = α 1 D= α 1 B Mareo, vértigo, cefalea, astenia Hipotensión, taquicardia, palpitaciones Somnolencia Náuseas, dolor abdominal Boca seca Impotencia, disminución de la libido, aneyaculaciòn Alfuzosina 2. 5 mg/8 h, 5 mg retard /12 h ó 10 mg /24 h. α 1 A = α 1 D= α 1 B Mareo, vértigo Astenia, cansancio Hipotensión postural Cefalea Nausea, diarrea, dolor abdominal Trastornos eyaculatorios Tamsulosina 0, 4 mg/24 h en liberación prolongada (OCAS) α 1 A = α 1 D> α 1 B Trastornos eyaculatorios Mareo, vértigo Impotencia Silodosina Dosis: 8 mg /24 h (4 mg en insuficiencia renal moderada) α 1 A > α 1 D>α 1 B Eyaculación retrograda Aneyaculaciòn

Tratamiento farmacológico de HBP Bloqueantes de receptores alfa-1 -adrenérgicos • Preferentemente uroselectivos y de acción prolongada, son fármacos de 1ª línea en varones con STUI /HBP moderada a grave y próstatas de menor tamaño (< 40 cc). • Además son útiles para el uso intermitente en pacientes con intensidad fluctuante de los síntomas que no necesitan tratamiento a largo plazo. • Nivel de evidencia Ia/Grado de recomendación A

Tratamiento de los STUI/HBP: Inhibidores de la 5 -alfa-reductasa (5 ARI)

Tratamiento de los STUI/HBP: 5 ARI Mejoría síntomática lenta (3 -6 meses): 3 -7 puntos IPSS meses): Mejoría flujométrica Mejora de la calidad de vida 1, 9 -2, 2 ml Qmax. Reduce un 34% el riesgo de progresión sintomática Más eficaces en volumen ≥ 30 cc PSA>1, 5 ng Disminuyen el volumen prostático: 20%-35% prostático Reduce el riesgo de complicaciones (RAO, Cirugía) complicacion Reduce ≥ 50% las cifras de PSA No parece existir diferencias en efectividad/seguridad entre ellos: Finasteride vs Dutasteride Tacklind J. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 10. Art. No. : CD 006015. Naslund MJ, Clin Ther. 2007; 29(1): 17 -25. Roehrborn CG et al Urol 63: 709 -15, 2004; Debruyne F et al, Euro Urol 2004; 46: 488 -495. Keam SJ, Scott LJ. Drugs. 2008; 68(4): 463 -85. Nickel JC. Rev Urol. 2004; 6(Suppl 9): S 31–S 39

Inhibidores 5 -alfa reductasa Reducen a la mitad • El riesgo de retención urinaria • Las necesidad de cirugía vs placebo • Niveles de PSA Roehrborn CG. J Urol. 2004; 171(3): 1194 -8. Mc. Connell JD, N Engl J Med. 1998 Feb 26; 338(9): 557 -63. Keam SJ. Drugs. 2008; 68(4): 463 -85. Nicke JC. . Rev Urol. 2004; 6(Suppl 9): S 31–S 39. Fenter TC. Am J Manag Care. 2008; 14(5 Suppl 2): S 154 -9.

Efectos secundarios de 5 -ARI (finasteride, dutasteride) Los efectos 2 arios consisten en alteraciones en la esfera sexual: • Disfunción eréctil (5 -8%) • Disminución de la líbido (26%) • Reducción del volumen eyaculatorio (5%) o trastornos en la eyaculación (1, 5 - 2%) • Ginecomastia (1, 3 -3%). La incidencia de efectos adversos tiende a disminuir a lo largo del tiempo Wilt TJ, Mac. Donald R, Hagerty K, Schellhammer P, Kramer BS. The Cochrane Library, 2008 Issue 3.

Inhibidores de la 5 -alfareductasa y cáncer de próstata Finasteride Objetivo: • Estudiar las tasas de supervivencia en todos los participantes en el estudio Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT) diagnosticados de Ca. P Método: • Estudio de seguimiento de incidencia de Ca. P y de mortalidad, hasta el 31/10/2011 • Seguimiento máximo: 18 años Resultados: • n=18. 880 (finasteride vs placebo). • 1/3 riesgo de Ca. P con finasteride • Más diagnósticos Ca. P de alto grado en tratados con finasteride: 10, 5% vs 14, 9% (RR: 0, 70; IC: 0, 65 a 0, 76; P <0, 001) • No diferencias significativas en los dos grupos: • Tasas de supervivencia global • Tasa de supervivencia cáncerespecífica diagnosticados de alto y de bajo grado Dutasteride Objetivo: • Conocer el efecto de dutasterida en la detección de cáncer de próstata y Ca. P de alto grado Método: Método • Metanálisis de estudios fase III con dutasterida para tratamiento de la HPB (+/ - tamsulosina) o quimioprevención del Ca. P • Ensayos aleatorizados, doble ciego, de una duración ≥ 2 años Resultados: • n=9500 varones, 25900 pacientes-año • Dutasteride reduce significativamente el riesgo global de Ca. P (34%) • No mayor riesgo de Ca. P detectados en estadios avanzados: • Gleason 7 -10 (MHRR: 0. 83, IC 95% 0, 56 a 1, 21) • Gleason 8 -10 (MHRR: 0, 99, IC del 95%: 0, 39 a 2, 53). Thompson IM Jr, et al. N Engl J Med. 2013; 369(7): 603 -10 Monga N, et al. Can Urol Assoc J. 2013; 7(3 -4): E 161 -7

Tratamiento farmacológico de HBP Inhibidores de la 5 -alfa-reductasa (5 -ARI) • Recomendados para tratamiento a largo plazo, en varones con sintomatología moderada a grave, especialmente en aquellos con próstatas de mayor tamaño (>40 cc) • Nivel de evidencia Ib/Grado de recomendación A

Tratamiento combinado STUI/HBP: 5 -ARI + alfabloqueante Magnitud del beneficio Alf-Bloq Tiempo Efectos clínicos 5 -ARI Ѵ Mejoría de los síntomas y del flujo Ѵ Ѵ Ѵ Inicio rápido de la mejoría sintomática Prevención de la progresión a corto plazo ҳ Ѵ Ѵ Beneficio sintomático importante Ѵ Ҳ Reducción del volumen prostático Ѵ Ҳ Mantenimiento de la reducción del VP Ѵ X Prevención del riesgo de progresión a largo plazo: RAO y/o necesidad de cirugía Ѵ Tiempo Madersbacher S et al. Eur Urol 2004; 46: 547– 54. Roehrborn C et al. J Urol 2008; 179: 616– 28 oehrborn C, Heaton J. Eur Urol Suppl 2006; 5: 716– 21

Tratamiento combinado: 5 -ARI + alfabloqueante ≥ 4 años ≤ 1 año Fármacos Pacientes (n) Duración (años) VP medio (cc) IPSS medio PSA medio ALFIN 1 VA Co-op 2 PREDICT 3 1996 -1998 1999 -2003 MTOPS 4 2003 -2006 Comb. AT 5 2006 -2010 Terazosina Doxazosin Alfuzosina Finasteride Placebo 1051 1229 1089 1/2 1 1 41 37 36 15, 3 16 17 3 ng/dl 2, 4 ng/dl 2, 6 ng/dl Doxazosina Finasteride Placebo Tamsulosina Dutasteride • • Resultados: Estudios a corto plazo No beneficios en mejoría síntomas y flujo urinario Combinación vs monoterapias • 3047 (m=62, 2 años) 4. 5 36 17 2, 4 ng/ml No evaluación mejoría clínica y/o Cd. V 4811 (m=66 años) 4 55 (≥ 30 cc) 16, 6 (≥ 12) 4, 0 ng/ml (≥ 1, 5) • Mejoría clínica y de calidad de vida Reducción de progresión clínica y riesgo de las complicaciones como RAO/cirugía (vs finasteride NS) Mayores beneficios en STUI moderado/ a severo, VP 25 -30 cc y/o PSA elevado >1. 4 ng/dl • Reducción de progresión clínica e incidencia de complicaciones a largo plazo (vs Dutasteride NS) 1 Debruyne et al. Eur Urol 1998; 34: 169– 75. 2 Lepor et al. New Engl J Med 1996; 335: 533– 9. 3 Kirby et al. Urology 2003; 61: 119– 26. 4 Mc. Connell et al. New Engl J Med 2003; 349: 2387 -984. 5 Roehborn C y cols. Eur Urol 2010; 57: 123 -131

Comb. AT a 4 años: mejoría de los Síntomas de llenado y de vaciado Roehrborn CG et al. J Urol 2008; 179: 616– 21; Roehrborn CG et al. Eur Urol 2010; 57: 123– 131

Mejoría sintomática de llenado en pacientes de riesgo de progresión con HBP Montorsi F, et al. BJU Int. 2011; 107(9): 1426 -31

Mejoría sintomática de vaciado en pacientes de riesgo de progresión con HBP Montorsi F, Roehrborn C, Garcia-Penit J, Borre M, Roeleveld TA, Alimi JC, Gagnier P, Wilson TH. BJU Int. 2011; 107(9): 1426 -31

Comb. AT : Tiempo hasta el primer episodio RAO o cirugía relacionada con HPB Combinación Dutasterida Tamsulosina 16 14 Pacientes (%) Reducción Relativa del Riesgo comb vs. tamsulosina = 65. 8% (95% CI: 54. 7, 74. 1%) , 12 10 8 6 Reducción Relativa del Riesgo comb vs. Dutasterida = 19. 6% (95% CI: -10. 9, 41. 7%) No diferencias significativas 4 2 0 0 Incidencia Combinación Incidencia Dutasteride Incidencia Tamsulosina 12 24 Mes Estudio RAO 36/1610 (2. 2%) 56/1623 (3. 5%) 126/1611 (7. 8%) 36 Cirugía HBP 38/1610 (2. 4%) 44/1623 (2. 7%) 109/1611 (6. 8%) 48 RAO ó Cirugía 67/1610 (4. 2%) 84/1623 (5. 2%) 191/1611 (11. 9%) Roehrborn et al Eu Urol 57 (2010) 123 -131

Conclusiones del estudio Comb. AT Mejoría clínica y calidad de vida: • • Mejoría de los STUI de combinación vs monoterapias: • Significativamente superior desde el primer año : • 3º mes vs dutasterida, 9º mes vs tamsulosina • 2º-4º año: se mantiene vs. dutasterida y aumenta vs. tamsulosina Mejoría de la calidad de vida de combinación vs monoterapias Dutasteride 0, 5 + Tamsulosina 0, 4 mg Complicaciones (a los 4 años): • Combinación reduce el riesgo relativo de RAO o cirugía relacionada vs: • Frente a tamsulosina: 65, 8% (54, 7%-74, 1%; p<0, 001) • Frente a Dutasteride: 19, 6% (– 10, 9%-41, 7%: ns ) • Combinación reduce el riesgo de progresión clínica vs : • Tamsulosina 44% (33, 6 -53%; p<0, 001) • Dutasteride 31% (17, 7 -42, 5%; p<0, 001) Roehrborn CG, et al. Eur Urol 2010 Jan; 57 (1): 123 -31 Roehrborn CG et al. BJU Int 2011 Mar; 107 (6): 946 -54. Keating GM. Drugs Aging 2012 1; 29 (5): 405 -19

HBP moderada en riesgo de progresión • IPSS 8 -19, VP ≥ 30 cc y PSA ≥ 1. 5 ng/ml • sin tratamiento previo 2 grupos: • Pautas estilos de vida + Vigilancia expectante +/- Tamsulosina (según evolución clínica y necesidad) • Pautas estilos de vida + Dutasteride/Tamsulosina de inicio Objetivos durante 2 años • Primario: mejoría sintomática (0 -24 m), del IPSS • Secundarios: progresión clínica, impacto en Cd. V y seguridad. Resultados. Est + DUT/TAM de inicio vs Est + DUT/TAM de inicio VE + Est +/-TAM según evolución: VE + Est +/-TAM según evolución • Mejoría significativa y rápida IPSS (-5, 4 vs. -3, 6 puntos, P <0, 001) • 43% reducción riesgo de progresión clínica : 29% vs 18% • Mejora significativa de Calidad de vida • 50 -61% VE precisaron tamsulosina (82% al 6º mes) • Perfil de seguridad consistente Roehrborn CG et al. 2 -Year CONDUCT study results. BJU Int. 2015 Jan 7. doi: 10. 1111/bju. 13033.

Tratamiento farmacológico de HBP Tratamiento combinado Combinación de alfabloqueantes y 5 -ARIs • Recomendado como tratamiento a largo plazo (4 -7 años), en varones con STUI/HBP moderados a graves con otros factores de riesgo de progresión clínica: volumen prostático moderado/grande (≥ 30 cc medido por ecografía ó ≥ II/IV por TR) y PSA ≥ 1, 5 ng/ml. • Nivel de evidencia Ib/Grado de recomendación A

Relación STUI/HBP y disfunción eréctil Relación epidemiológica entre STUI y disfunción eréctil (DE) : Relación epidemiológica • Asociación significativa, independientemente de edad y comorbilidad • STUI/HBP, DE y los trastornos eyaculatorios son muy prevalentes con la edad y afectan notablemente a la calidad de vida • Fuerte asociación de Edad -DE -STUI: varones con edad media/avanzada a mayor intensidad STUI mayor incidencia de disfunción eréctil Comparten mecanismos fisiopatológicos comunes Chute et al. J Urol 1993; 150(1): 85 -9. Kupelian et al. Arch Intern Med 2006; 166(21): 2381 -7. Rosen et al. Eur Urol 2003; 44(6): 637 -49. Castro-Díaz D et al. Actas Urol Esp. 2012. ii: S 0210 -4806(12)00331 -2. doi: 10. 1016/j. acuro. 2012. 08. 00 Gacci M, et al. Eur Urol. 2011 Oct; 60(4): 809 -25. doi: 10. 1016/j. eururo. 2011. 06. 037 Los STUI secundarios a HBP impactan negativamente en la función sexual, independientemente de la edad y de las comorbilidades sexual

Mecanismos patogénicos de la asociación STUI/HBP-DE MECANISMOS PATOGÉNICOS COMUNES Reducción de niveles de NO CONSECUENCIAS FUNCIONALES A NIVEL TISULAR (alteraciones funcionales de los cuerpos cavernosos, próstata, uretra y vejiga) Aumento de la Señalización Rho. A-ROCK Hiperactividad autónoma Aterosclerosis pélvica Disminución de la función nerviosa y endotelial Alteración de la relajación o contractibilidad del músculo liso vesical STUI/HBP DE Insuficiencia arterial, reducción del flujo sanguíneo y daño tisular por la hipoxia Inflamación crónica Desequilibrio de hormonas Enfermedades concomitantes: esteroides Hipertensión, Síndrome Metabólico, Diabetes, etc. Gacci et al. Eur Urol 2011; 60(4) 809 -25.

Inhibidores de la Fosfodiesterasa 5 en el tratamiento de STUI/HBP: Tadalafilo 5 mg. diario Ventajas: • Evidencia confirmadas a favor de la eficacia de los i. PDE 5 en el tratamiento de los STUI por HBP, asociada o no a la disfunción eréctil (DE) • Mejoras en STUI y calidad de vida frente a placebo (solo o en combinación con alfabloqueantes), especialmente los síntomas de vaciado • Eficacia similar a los alfabloqueantes en control STUI • Mejoran la función eréctil • Buen perfil de seguridad • Tadalafilo a dosis diaria de 5 mg: • Aprobado para el tratamiento de la HBP en varones con o sin DE • i. PDE 5 con evidencia más consistente Limitaciones: • Estudios a corto y medio plazo (3 -15 meses) • Los efectos en la urodinámica y medidas objetivas de flujo urinario son en la actualidad poco consistentes. No evitan la progresión a RAO / Cirugía • No estudios comparativos directos entre ellos, ni con los tratamientos clásicos • Pocos estudios en tratamiento combinado con alfabloqueantes o 5 -ARI Martínez-Salamanca JI, et al. Eur Urol. 2011 Sep; 60(3): 527 -35.

Control de los STUI/HBP IPSS total: Cambios del IPSS total: cambio medio desde la basal 1 2 3 4 * * Tadalafilo 5 mg 1. Roehrborn et al. J Urol 2008; 180(4): 1228 -34. 2. Porst et al. Eur Urol 2011; 60(5): 1105 -13. * Tamsulosina 0. 4 mg Eficacia similar a Alfa-bloqueantes *p<. 05 vs. placebo 3. Egerdie et al. J Sex Med 2012; 9(1): 271 -81. 4. Oelke et al. Eur Urol 2012; 61(5): 917 -25.

Mejoría de todas las subescalas del IPSS Subpuntuación de llenado ( preguntas 2 , 4 y 7 del IPSS) Cambio medio desde la basal Roehrborn et al. 1 Porst et al. 2 Egerdie et al. 3 Oelke et al. 4 * ** *** Subpuntuación de vaciado (preguntas 1, 3, 5 y 6 del IPSS) Reducción IPSS: • 22 -37% • 4, 7 -6, 6 • 4, 1 -4, 4 sobre placebo 1ª semana Cambio medio desde la basal Roehrborn et al. 1 Porst et al. 2 Egerdie et al. 3 Oelke et al. 4 * p<0. 01 ** p=0. 002 *** p<0. 001 *+ p=0. 02 *** *+ 1. Roehrborn et al. J Urol 2008; 180(4): 1228 -34. 2. Porst et al. Eur Urol 2011; 60(5): 1105 -13. *** 3. Egerdie et al. J Sex Med 2012; 9(1): 271 -81. 4. Oelke et al. Eur Urol 2012; 61(5): 917 -25.

Meta-análisis sobre eficacia de los inhibidores de la fosfodiesterasa-5 en el tratamiento de STUI 2 arios a HBP Gacci M, et al. Eur Urol. 2012 May; 61(5): 994 -1003 Resultados: § Monoterapia con IPDE-5 vs placebo: • Mejoría significativa del IPSS ( -2, 8 puntos [p < 0, 0001]) • No mejoría de la tasa de flujo urinario máximo § IPDE-5 + alfabloqueante vs alfabloqueante: • Mejoría IPSS (-1, 8 , p = 0, 05 ) • Mejoría del flujo máximo (Q max) : 1, 5 ml/seg ( p < 0, 0001) § Mayor eficacia en varones jóvenes, IMC bajo y sintomatología severa § Buen perfil global de seguridad de IPDE-5

SEGURIDAD DE LOS IPDE-5 Efectos adversos OR Límite inferior Límite superior p Flushing Reflujo gastrointestinal Cefalea Dispepsia Lumbo-dorsalgia Sinusitis 4, 888 2, 214 1, 876 0. 002 1, 177 1, 376 1, 546 0, 556 1, 181 1, 064 0, 731 0, 428 15, 459 5, 123 0. 003 3, 216 1, 897 4, 426 0, 007 0, 063 0, 008 0, 029 0, 503 0, 552 CONTRAINDICACIONES -Eventos isquémicos recientes (IAM, ACVA) -Hipotensión - HTA mal controlada - Insuficiencia renal o hepática significativa - Neuropatía óptica isquémica no arterítica (NAION) - Tratamiento con Nitratos - Tratamiento con Alfabloqueantes no uroselectivos (doxazosina o terazosina

Combination therapy with finasteride and tadalafil once finasteride and tadalafil daily for 6 months: A randomized, placebo-controlled study in men with lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia Accepted 4 September 2013. published online 03 October 2013. Grupo: Tadalafilo 5 mg diario + Finasterida N=346 Grupo: Finasterida/placebo N=350 Medida principal de eficacia: IPSS y FE-IIEF Medidas/duración 4, 12, y 26 semanas Casabé A, Roehrborn CG, Da Pozzo LF, Zepeda S, Henderson RJ, Sorsaburu S, Henneges C, Wong DG, Viktrup L. J Urol. 2013 Oct 1. pii: S 0022 -5347(13)05558 -4. doi: 10. 1016/j. juro. 2013. 09. 059

Combinación Tadalafilo 5 mg diario + Finasteride Cambio medio mínimo desde la basal Semanas de tratamiento Conclusiones: • La combinación Finasteride + Tadalafilo 5 mg diario demuestra una mejoría significativa vs placebo en STUI/HBP (+5, 5 vs +4, 5) y DE (IIEF +3, 9 vs -0, 3) desde la primera visita (4 semanas) hasta la semana 26. • Tadalafilo + Finasteride fue bien tolerado, siendo la mayoría de los eventos adversos leves a moderados y pocas interrrupciones del tratamiento • La satisfacción con el tratamiento fue mayor con Finasteride + Tadalafilo Casabe A. R. , et al. J Urol. 2013 Oct 1. pii: S 0022 -5347(13)05558 -4

Tratamiento farmacológico de HBP Tadalafilo 5 mg • Podría ser una opción en varones con STUI/HBP moderados a graves seleccionados, especialmente los afectos de disfunción eréctil • Nivel de evidencia Ia/Grado de recomendación A • También podrían emplearse como monoterapia en pacientes que no toleran los alflabloqueantes o asociados a 5 -ARI en varones que le empeora la función eréctil durante el tratamiento con 5 -ARI • Nivel de evidencia lla/Grado de recomendación B

Relación epidemiológica y fisiopatológica STUI/HBP y Vejiga Hiperactiva El 48 -68% de varones con obstrucción infravesical presenta signos urodinámicos de VH, por hiperactividad del detrusor La vejiga hiperactiva afecta al 17% de los varones > 40 años Los síntomas de llenado son más frecuentes que los de vaciado o postmiccionales y aumentan con la edad En la HBP los síntomas de llenado los que más afectan a la calidad de vida Es frecuente que después del tratamiento HBP con alfabloqueantes e incluso con 5 -ARI o cirugía, persistan o se incrementen con el tiempo los síntomas de llenado Kaplan SA. Int J Clin Pract, 2011, 65, 4, 487 -507

Nuevos tratamiento STUI/HBP: Antimuscarínicos Diferentes estudios han demostrado la eficacia de los Antimuscarínicos en pacientes con STUI/HBP • Mejora significativa de los STUI/HBP totales y los síntomas de llenado (urgencia y frecuencia miccional) • Mejora la calidad de vida • La eficacia y seguridad de los diferentes antimuscarínicos es similar, siendo mejor tolerados en general los de más reciente aparición (tolterodina, solifenacina, fesoterodina) Seguridad: • Pocos efectos adversos, de grado leve a moderado (sequedad de boca y estreñimiento). • Los cambios en el volumen residual postmiccional y Qmax, no son clínicamente significativos • No incremento RAO Uso: Varones son STUI/HBP, sin mejoría de los STUI llenado tras el tratamiento con alfabloqueantes (tratamiento secuencial) No recomendados • Riesgo alto de obstrucción: Obstrucción infravesical severa (IPSS grave), RPM> 200 ml, Qmax < 5 ml/sg, historia de RAO espontánea • No recomendado en monoterapia Xin Z, Huang Y, Lu J, Zhang Q, Chen C. . Urology. 2013; 82(2): 270 -7 ff. OMC, 2013; Oelke M, et al. EAU. Eur Urol. 2013; 64(1): 118 -40.

Antimuscarínicos en monoterapia: ensayos clínicos STUI/HBP Estudios Duración semanas Kaplan et al. J Urol 2005; 174(6): 2273 -5 Roehrborn et al. BJU Int 2006; 97: 1003 -6 Kaplan et al. Urology 2006; 68: 328 -32 Kaplan et al. JAMA 2006; 296: 2319 -28. 25 Dmochowski et al. Eur Urol 2007; 51(4): 1054 -64. Höfner et al. J Urol 2007; 25: 627 -3. Herschorn et al. Urology 2010; 75(5): 1149 -55. Tratamiento n Urgencia incontinencia [%] - IPSS [%] NE -35. 3 2 b Tolterodina 4 mg/d (Tras fallo Alfa. Blq) Placebo Tolterodina 4 mg/d 86 77 374 371 215 210 -4 -12 -7, 9 -10. 8 -13, 5 -16, 5 -17, 6 -18, 8 -23, 9 -20, 1 -40 -71 -13 -85 -44, 9 -54 1 b 12 Placebo Tolterodina 4 mg/d 374 371 -5, 6 -8. 7 -17, 6 -18, 8 - - 1 b 12 Tolterodine 4 mg/d 741 -20 a -42. 9 -100 -37. 9 2 b 12 Placebo Fesoterodina 4 mg/d Fesoterodina 8 mg/d 124 111 109 -10, 2 -13. 2 -15. 6 - -59, 3 -84. 5 -100 - 1 b 12 12 12 43 Frecuencia Nocturia miccional [%] -35. 7 -29. 3 1 b 1 b Los hombres con próstatas más pequeñas, obstrucción leve y niveles bajos de PSA parecen beneficiarse más de los fármacos antimuscarínicos PSA

Combinación Alfa 1 -bloqueantes(doxazosina, tamsulosina, terazosina) y Antimuscarínicos (oxybutynina, propiverina, solifenacina, tolterodina) en varones con STUI/HBP Estudios Duración Tratamiento Pacientes Frecuencia Nocturia semanas [%] Lee et al. J Urol 8 Doxazosin 4 mg/d 67 -11, 8 -37, 5 2005; 174 (4 Pt 1): Doxazosin 4 mg/d + 131 -27. 5 -46, 7 1334 -8 Propiverine 20 mg/d Kaplan et al. JAMA 12 Placebo 215 -13, 5 -23, 9 2006; 296(19): 2319 Tolterodine 4 mg/d 210 -16, 5 -20, 1 TOCAS 0. 4 mg 209 -16, 9 -40, 3 28. Tolterodine 4 mg/d +TOCAS 0. 4 mg/d 217 -27. 1 -39. 9 b Mac. Diarmid et al. 12 Tamsulosin 0. 4 mg/d + Placebo 209 Mayo Clin Proc TOCAS 0. 4 mg + oxybutynine 10 mg/d 209 2008; 3(9): 1002 -10 Kaplan et al. J Urol 12 TOCAS 0. 4 mg + Placebo 195 -6, 2 2009; 182(6): 2825 -3 TOCAS 0. 4 mg + solifenacin 5 mg/d 202 -9. 1 Kaplan SA, et al. BJU 12 TOCAS 0. 4 mg + Placebo 62 -53, 8 Int. 2012; 109(12): TOCAS 0. 4 mg + Solifenacin 9 mg/d 67 -51, 7 1831 -40 TOCAS 0. 4 mg + Solifenacin 6 mg/d 59 -41, 3 IPSS [%] -54, 9 -50, 7 LE 1 b -44, 9 -54 -64, 9 -66, 4 -34, 9 -51. 9 1 b -29 -31, 8 -36, 6 1 b 1 b 1 b -45, 7 -39 Oelke M, eta l. Eur Urol. 2013 Mar 13. doi: pii: S 0302 -2838(13)00228 -5. 1016/j. eururo. 2013. 004 Kaplan SA, et al. BJU Int. 2012 Jun; 109(12): 1831 -40

Tratamiento de STUI/HBP Antimuscarínicos + Alfabloqueantes Eficacia y seguridad a corto plazo (3 -4 meses) al adicionar Antimuscarínicos en varones con STUI y evidencia de HBP (con/sin VH), tras el fracaso con α-bloqueantes • Mejoría de los síntomas urinarios de llenado (frecuencia, urgencia, nocturia) vs monoterapia • Mejora de los índices de calidad de vida Efecto secundario más frecuente : • Xerostomía (mayor frecuencia que la adición de las frecuencias de las reacciones adversas de los dos fármacos) Bajo aumento del volumen postmiccional (6 -24 ml) y episodios de RAO (0, 9 al 3, 3%) No se ha determinado bien qué población de hombres con STUI se beneficiarán más de añadir un antimuscarínico, queda por determinar pero parece independiente del tamaño de la próstata Chung DE, Kaplan SA. Arch Esp Urol 2010; 63: 323– 32 Kaplan SA, et al. Int J Clin Pract. 2011; 65(4): 487 -507 Chaple CR. BJUInt 2010; 106: 1332– 8. Füllhase C, et el. Eur Urol. 2013 Jan 25. pii: S 0302 -2838(13)00030 -4.

Tratamiento combinado alfabloqueantes con antimuscarínicos en pacientes con STUI Objetivo: Determinar la eficacia y la seguridad de la terapia combinada de alfabloqueantes con antimuscarínicos vs alfabloqueantes, en el tratamiento de STUI/HBP Método: • Metanálisis de los ECA, con 4. 556 pacientes (15 estudios): • 2379 con alfabloqueantes+antimuscarínicos • 2024 con monoterapia con alfabloqueantes • Fuente: MEDLINE, el Registro Central Cochrane Ensayos Controlados y EMBASE desde su inicio, hasta el 30/01/13 Resultados: • La combinación mejoró significativamente la calidad de vida, las puntuaciones totales del IPSS, y la subescala de síntomas de llenado del IPSS (urgencia y frecuencia miccional) • La incidencia de los eventos adversos fue aceptablemente baja y de grado leve a moderado (sequedad de boca y estreñimiento). Xin Z, Huang Y, Lu J, Zhang Q, Chen C. Addition of Antimuscarinics to Alpha-blockers for Treatment of Lower Urinary Tract Symptoms in Men: A Meta-analysis. Urology. 2013; 82(2): 270 -7

Solifenacina Succinato/Tamsulosina 6 mg/0, 4 mg Indicaciones te rapéuticas • Tratamiento de los síntomas de llenado de moderados a graves (urgencia, aumento de la frecuencia miccional) y de los síntomas de vaciado asociados a la HBP en varones que no estén respondiendo adecuadamente al tratamiento con monoterapia Efectos adversos frecuentes (1 -10%): • • • Boca seca Visión borrosa Dispepsia Estreñimiento Trastorno de la eyaculación (incluyendo eyaculación retrógrada e insuficiencia eyaculatoria) Mareo

Tratamiento farmacológico de HBP Tratamiento combinado Antimuscarínicos asociado a alfabloqueantes • 2ª línea de tratamiento en varones con síntomas moderados a graves, en los que persisten los síntomas de llenado, a pesar del tratamiento con alfabloqueantes • Nivel de evidencia Ib/Grado de recomendación B • En estos casos se recomienda usar en pacientes seleccionados, descartando situaciones que indiquen alto riesgo de obstrucción del tracto urinario inferior (Qmax <10 ml/s, residuo postmiccional >200 ml, síntomas graves, volumen prostático >50 cc o historia de RAO) prostático >50 cc o historia de RAO • Realizar un control preciso y periódico del RPM cada 4 -6 meses

STUI/HBP leves (IPPSS<8) STUI/HBP moderados (IPPSS 8 -19) o graves (IPPSS≥ 20) ¿Criterios de progresión clínica? VP ≥ 30 cc + PSA ≥ 1, 5 ng/ml NO Tratamiento: • Alfabloqueantes (AB) • 5 -ARI si VP > 40 cc • Considerar IPDE-5 si DE o intolerancia AB Vigilancia expectante Medidas higiénico-dietéticas Consejos sobre estilo de vida SI Tratamiento en combinación Alfa. Bloqueante con 5 -ARI Revisión para valorar tolerancia/efectos adversos: 1º mes Revisión para valorar efectividad • 3º mes: Alfabloqueantes, IPDE-5 • 6 -12º meses: 5 -ARI ¿Intolerancia y/ó efectos adversos importantes? NO Modificar tratamiento previo (cambiar, asociar) Mejoría clínica: Seguimiento AP SI ¿Mejoría clínica? ¿Monoterapia alfabloqueantes? REVISIÓN ANUAL EN AP SI ¿Mejoría clínica en 12 semanas? NO SI Intolerancia /no efectividad ¿Persisten STUI llenado? NO Añadir Antimuscarínicos ¿Valorar derivar urología? SI SI SI NO NO NO REMITIR A UROLOGÍA

Criterios de derivación de atención primaria a atención urológica hospitalaria durante el seguimiento Pacientes con HBP no responden al tratamiento farmacológico o o presenta una respuesta clínica insuficiente (descenso <4 puntos en el cuestionario IPSS): • Después de tres meses de tratamiento con alfa-bloqueantes. • Después de tres meses de tratamiento con IPDE-5. • Después de tres meses de tratamiento combinado de alfa-bloqueantes con antimuscarínicos. • Después de seis meses de tratamiento combinado de alfa-bloqueantes con 5 -ARI. • Después de seis a doce meses de tratamiento con 5 -ARI en monoterapia Imposibilidad de realizar el tratamiento farmacológico: contraindicaciones, rechazo del paciente Imposibilidad de realizar el tratamiento farmacológico Intolerancia al tratamiento farmacológico combinado: Alfabloquentes/5 ARI ó Alfabloquentes/antimuscarínicos Intolerancia al tratamiento farmacológico combinado Aparición de complicaciones o agravamiento de su patología durante el seguimiento Varones tratados con 5 -ARI: elevación del PSA ≥ 0, 3 ng/m. L respecto al nivel más bajo obtenido durante el tratamiento, confirmada y mantenida a las 4 -6 semanas Varones tratados con 5 -ARI PSA ≥ 0, 3 ng/m. L

Seguimiento pacientes en tratamiento con HBP Pacientes con síntomas leves (IPSS 0 -7), en tratamiento no farmacológico. Seguimiento anual con IPSS Aumento del IPSS <4 puntos: Aumento del IPSS <4 puntos seguimiento anual Aumento del IPSS ≥ 4 puntos: Aumento del IPSS ≥ 4 puntos reevaluar al paciente con las mismas pruebas básicas que en la primera valoración.

Seguimiento pacientes en tratamiento con HBP Síntomas moderados (IPSS 8 -19) o graves (IPSS > 20), con tratamiento farmacológico Periodicidad Alfabloqueantes IPDE-5 (tadalafilo) 5 -ARI 1º mes Tolerancia Anamnesis 3º mes Efectividad Anamnesis, IPSS, cumplimiento 6º mes - Efectividad Anamnesis, IPSS, cumplimiento, PSA Anual Disminución del IPSS > 4 puntos Anual: Anamnesis con IPSS, cumplimiento Cada 4 años: PSA Disminución del IPSS > 4 puntos Anamnesis, IPSS, cumplimiento, PSA Durante seguimiento Si aumento > 4 puntos del IPSS o el valor del PSA > 1, 5 ng/m. L: Revaluar con Exploración física con tacto rectal, urianalisis, bioquímica (glucemia, creatinina y PSA) y ecografía urológicaabdominal Si aumento PSA ≥ 0, 3 ng/m. L: descartar cáncer de próstata Si aumento > 4 puntos del IPSS o el valor del PSA > 1, 5 ng/m. L: reevaluar y/o derivar a urología