Manament a lieba cystickej fibrzy A Feketeov Z

Manažment a liečba cystickej fibrózy A. Feketeová, Z. Hríbiková KDD DFN a UPJŠ, Košice 12. Slovenský pediatrický kongres 22. - 25. november 2017 Martin

Cystická fibróza 41→ 47 2016 M. Pacheco- Lopes. CFTR Modulators: Shedding Light on Precision Medicine for Cystic Fibrosis. Front. Pharmacol. , 05 September 2016

Manažment - centrá R. 2015 255 pacientov deti : 125 (49, 2%) CF centrá pre deti: 3 dospelí: 130 (50, 98%) CF centrá pre dospelých: 3

Manažment Centrum - multidisciplinárny tím samostatné izby, zvýšené hygienické nároky, primerané podmienky na fyzioterapiu súčasť odd. Pa. F v ústavnom zdrav. zariadení dispenzarizuje 50 pacientov diagnostika a liečba CF vrátane komplikácií screnning CF štandard - zdravotnícki pracovníci, materiálno – technické vybavenie vedúci centra - pneumológ špecializovaná sestra fyzioterapeut asistent výživy psychológ, sociálny pracovník, administratívny pracovník klinický mikrobiológ, genetik, farmaceut, gastroenterológ

CF Screening IRT 1/IRT 2/Cl¯ 1. 2. 2009 4. -5. d. 1. IRT suchá kvapka 14. -21. deň – 2. IRT PLDD pilokarpínový test + klinika genetika 50 mutácií génu IRT je vysoko senzitívny, málo špecifický. . . PAP ? R. 2009 - 2014 screening 329 738 novorodencov 43 dg. Cystická fibróza incidencia aktuálna 1: 7668 živonarodených Incidencia predtým 1: 2500

Patofyziológia → liečba Nová liečba

CFTR modulátory 371 659 561 445 Tezacaftor/Ivacaftor

CFTR modulátory Potenciátory CFTR ↑ obmedzené otváranie (gating) CFTR kanálu pre Cl' ióny Ivacaftor (VX-770) - „keltská“ mutácia G 551 D (cca 4 % pacientov s CF) - Kalydeco® Korektory CFTR - upravujú chybu vo vycestovaní (trafficking) patol. CFTR smerom k bunk. membráne - ovplyvňujú samotnú intracelulárnu tvorbu CFTR proteínu Lumacaftor (VX-809) - najčastejšia mutácia - F 508 del - v kombinácii lumacaftor/ivacaftor - Orkambi® => Viazané na konkrétny typ mutácie CFTR génu <=

CFTR modulátory Výsledky: q zlepšenie funkcie proteínu CFTR q q zlepšenie pľúcnych funkcií zníženie počtu pľúcnych exacerbácií nutričná stabilizácia zlepšenie kvality života Bonnie W. Ramsey, CFTR Potentiator in Patients with Cystic Fibrosis and the G 551 D Mutation. N Engl J Med 2011; 365: 1663 -1672. November 3, 2011

CFTR stabilizátory napomáhajú funkcii CFTR modulátorov bránia ďalšej degradácii proteínu CFTR Cavosonstat - inhibuje S-glutatión-reduktázu, ktorá je prítomná v bronchiálnych bunkách pacientov s CF vo zvýšenom množstve - zvyšuje množstvo S-glutatiónu (antioxidans) Tymozín α 1 - potencuje maturáciu CFTR & ↓ zápal v DC

Modulátory iónového transportu Inhibítory ENa. C absorpcie Na+ Aerosólový amilorid - ↓ viskozitu hlienu - ↑ mukociliárny transport - ↓ zápal v DC Aerosólový camostat - inhibítor serínových proteáz - ↑ mukociliárny transport

Modulátory iónového transportu Aktivátory Ca 2+-mediovaných Cl- kanálov Agonisty P 2 Y 2 receptorov - obchádzajú CFTR-mediovaný transport Cl- napr. extracelulárne nukleotidy (ATP & UDP) - len krátkodobá aktivácia - snaha vyvinúť agonistov s prolong. aktiváciou - denufosol tetrasodium (v klin. štúdiách zlepšenie pľ. funkcií)

Protizápalovo pôsobiace látky Andecaliximab - protilátka proti matrixovej metaloproteináze 9 α 1 -antitrypsín inhibítory elastázy Glutatión (p. o. ) - antiinflamatórne & antioxidačné účinky - ↓ zápal nielen v DC, ale aj v GIT - zlepšuje rastové a nutričné parametre pac.

Nové formy ATB liečby q q inhalačný aztreonam inhalačný ciprofloxacín inhalačný amikacín Iclaprim / MRSA Lokálna ATB liečba - cielené pôsobenie v DC - menej NÚ než systémovo podávané i. v. ATB - možnosť podávania bez hospitalizácie

Personalizovaná liečba Curr Opin Pulm Med. 2016 Nov; 22(6): 610 -6. Intestinal organoids and personalized medicine in cystic fibrosis: a successful patient-oriented research collaboration. Noordhoek J 1, Gulmans V, van der Ent K, Beekman JM. PURPOSE OF REVIEW: New therapeutics have been introduced for cystic fibrosis that modulate cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) function in a mutation-specific fashion. Moreover, these treatments are licensed for a limited amount of CFTR mutations, and study participants with rare mutations that can potentially benefit from available treatments may be missed. New approaches that better support the identification of responders to CFTR modulators are, therefore, needed. RECENT FINDINGS: We, here, review how a patient-oriented research collaboration between basic and clinical scientists and a national cystic fibrosis patient organization led to the development of a CFTRdependent assay using primary stem cell cultures termed intestinal organoids that can measure the individual efficacy of CFTR modulators in a preclinical laboratory setting. Early observations suggest that drug responses in organoids reflect drug responses in vivo.

Ďakujem za pozornosť Ďakujem