Malattie polmonari Ostruttive Dispnea e ridotta tolleranza allo

Malattie polmonari Ostruttive

Dispnea e ridotta tolleranza allo sforzo

La pompa respiratoria

SPIROMETRIA

Forced Vital Capacity FEV 1. 0 / FVC Ratio

BRONCHITE CRONICA ENFISEMA OSTRUZIONE BRONCHIALE ASMA BRONCHIALE

Definizione di asma • L’asma bronchiale è una malattia cronica delle vie aeree. • Infiammazione della parete bronchiale causata prevalentemente da mastociti, eosinofili e linfociti • Ostruzione al flusso aereo diffusa, variabile e reversibile • Iperreattività bronchiale • Remodelling • Declino della funzione respiratoria • Clinica: dispnea, respiro sibilante, tosse, senso di costrizione toracica © 2011 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it

Infiammazione ed Asma NEJM. 2001

INFIAMMAZIONE REMODELLING Membrana basale Submucosa Muscolo liscio

Epidemiologia dell’asma • L’asma colpisce circa 300 milioni di persone al mondo ed è pertanto una delle patologie più diffuse © 2011 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it

Fattori di rischio di asma Fattori individuali Fattori ambientali Maggiori § Predisposizione genetica § Atopia § Iperreattività bronchiale Minori § Sesso § Etnia § Obesità Allergeni n Sensibilizzanti professionali n Fumo di tabacco n Inquinamento atmosferico n Infezioni delle vie respiratorie n Minori Fattori socio-economici n Dimensioni del nucleo familiare n Abitudini alimentari e farmaci n Stile di vita prevalente in ambienti interni n Stress e fattori psico-sociali n © 2011 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it

Asma: numerosi fenotipi FENOTIPO CLINICO Intermittente/Persistente Brittle Steroid-resistant Near fatal Exacerbation prone Esordio tardivo Ostruzione fissa EZIOLOGIA Allergeni Professionale Aspirina Esercizio Infettiva Vasculite Aspergillosi PATOGENESI Ig. E-MEDIATA Inalanti Occupazionale Aspergillosi NON Ig. E-MEDIATA Occupazionale Virale Intrinseca Esercizio FENOTIPO BIOLOGICO Neutrofila Eosinofila Mista Pauci-granulocitica PRESENTAZIONE ISOLATA Inalanti Occupazionale Esercizio Aspirina EPIFENOMENO Vasculiti Aspergillosi

Cellule infiammatorie ed asma Sensibilizzazione ed esposizione agli allergeni Mediatori dell’infiammazione Ad es. leucotrieni, prostanoidi Ig. E Allergene Cellula dendritica Eosinofilo Linfocita B IL-4 IL-13 Cellula Th 2 IL-4 IL-9 Il-6 Mastocita IL-3 IL-5 GM-CSF - IFN- Cellula Th 1 IL-12 Cellula dendritica Batteri Programmazione prenatale Virus

Interazioni infiammazione muscolo liscio bronchiale Infiammazione Muscolo liscio TONO STRUTTURA SECREZIONE 1. Contrazione 1. Proliferazione 1. Mediatori 2. Rilasciamento 2. Ipertrofia 2. Citochine 3. Trasformazione 3. Chemochine 4. Fattori di crescita © 2011 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it

QUANDO SOSPETTARE L’ASMA? Episodi di: respiro sibilante dispnea tosse stizzosa ad accessi risvegli notturni per dispnea Specialmente se con stagionalità, associata rinite, comparsa in corso di virosi (flu-like), scatenati da stimoli aspecifici (aria fredda, sforzo fisico, irritanti) Sintomatologia variabile nel tempo

Diagnosi differenziale del respiro sibilante: BPCO: età, persistenza dei sintomi nel tempo, tosse produttiva, storia di fumo, poco reversibile. Dispnea parossistica cardiaca: segni e sintomi di insufficienza cardiaca Ostruzione delle grosse vie (corpo estraneo, compressione estrinseca). Bronchiolite virale (nel bambino) S. di Churg-Strauss: esordio con rinite o poliposi, eosinofilia spiccata, infiltrati polmonari, p-ANCA

Diagnosi di asma • Anamnesi ed insieme dei sintomi • Esame obiettivo • Prove di funzionalità respiratoria – Spirometria – Test di reversibilità – Test di provocazione bronchiale aspecifico • Indagini per identificare i fattori di rischio • Altre indagini © 2011 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it

E’ ASMA? SPIROMETRIA NORMALE FEV 1 > 80% OSTRUITO FEV 1< 80% BRONCO DILATAZ NEG ASMA GRAVE BPCO TEST Mch POS ASMA NEG NO ASMA

Test di reversibilità

Diagnosi di asma nell’adulto: Test di reversibilità • Somministrare salbutamolo per via inalatoria in 4 dosi successive da 100 mcg via MDI con spaziatore; ripetere la spirometria dopo 15 minuti. Un aumento di FEV 1 e/o FVC >12% e > 200 ml rispetto al basale costituisce una risposta positiva. • Il test è poco sensibile perché molti soggetti con asma non presentano reversibilità, particolarmente quelli già in trattamento. ERS / ATS Task Force. ERJ 2005 © 2011 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it

Iperreattività bronchiale aspecifica: eccessiva ostruzione delle vie aeree per stimoli di varia natura Si misura con il test alla metacolina

INTERPRETAZIONE La negatività del test alla MCh esclude l’asma con una probabilità > 95% La sua positività conferma l’asma solo se in presenza di anamnesi e clinica positive. Infatti il test può essere positivo anche in: - BPCO - Postumi infezione virale o batterica - Malattie inifammatorie croniche intestinali - Esposizione a irritanti - Soggetti sani (5 -10%)

Monitoraggio domiciliare del PEF in particolare per i pazienti con scarsa percezione dei sintomi. • Riportare in un diario le misurazioni quotidiane • Valuta la gravità e identifica i peggioramenti • Può guidare l’uso di un sistema a zone per l’autogestione dell’asma Peak Flow Meter

Asma da aspirina • Peggioramento dei sintomi per assunzione di ASA • Rinosinusite cronica e poliposi nasale • Insorgenza nell’adulto • Scarsa risposta a steroidi inalatori • Aumentati cys-LTs nelle urine • Efficacia degli antileukotrieni

Asma da sforzo Ø La prevalenza di broncospasmo da esercizio fisico (BEF) negli asmatici varia dal 14 al 93%. Ø La prevalenza di BEF negli atleti è circa il 40% in rapporto anche al tipo di sport praticato.

EIB: modello fisiopatologico Godfrey S, Bar-Yishay E, Exercise induced asthma 1997

Diagnosi di EIB GOLD STANDARD alternativamente. . . Test da sforzo in laboratorio Test da sforzo “in campo”

Test di laboratorio utili nella diagnosi di asma Ø Skin test Ø Ig. E totali (PRIST) Ø Ig. E specifiche (RAST) Ø Conta degli eosinofili nel sangue Ø Conta degli eosinofili e dei neutrofili nell’espettorato Ø Altri markers … ma tutto è correlato alla CLINICA…

SKIN TEST Epicutaneous skin test (Prick test) Si iniettano estratti di allergeni sulla parte volare dell’avambraccio con scarificazione. Intradermal skin test Richiede concentrazioni più basse di estratto dell’allergene. Standardized Extracts for Allergy Skin Testing: Cat hair, Cat pelt, Dust mite (Dermatophagoides farinae), Dust mite (Dermatophagoides pteronyssinus), Bermuda grass, Red top grass, June grass, Perennial rye grass, Orchard grass, Timothy grass, Sweet vernal grass, Short ragweed, Alternaria, Plane pollen. Clinical laboratory assessment of immediate-type hypersensitivity Robert G. Hamilton, Ph. D Baltimore, Md J ALLERGY CLIN IMMUNOL VOLUME 125, NUMBER 2, 2010

Sensibilità e specificità SKIN TEST • La sensibilità e la specificità 94% e l'80 % • Indica la sensibilizzazione ad allergeni specifici • Falsi positivi in caso di dermografismo e uso di antistaminici • Allergeni alimentari la specificità è bassa e sensibilità è tra il 76 e il 98 %

IG-E TOTALI (PRIST = Paper Radio Immuno Sorbent Test) • Dosaggio Ig. E totali (specifiche e non) presenti nel siero. • Alta sensibilità e specificità ETA' Neonati VALORI DI Ig. E IN k. U/l 0. 5 - 2 da 1 mese a 1 anno < 20 1 - 5 anni < 70 5 - 10 anni < 100 10 -12 anni < 200 12 - 19 anni <150 > 19 anni < 200 v D. D. infestazioni parassitarie, , malattie infiammatorie croniche, neoplasie, mielomi, fattori ambientali, fumo di sigaretta.

IG-E SPECIFICHE (RAST = Radio. Allergo. Sorbent test ) • Ig. E specifiche per un determinato allergene. ALLERGENI TESTATI PIU’ COMUNI: - epiteli e forfore cane/gatto - graminacee (Phleum pratense) alberi (betulla, olivo) erbe (Artemisia vulgaris, Parietaria judaica) acari (Dermatophagoides pteronyssinus) alimenti (albume, latte vaccino)

SKIN PRICK TEST Negativo o non eseguibile o discordante RAST Negativo o non eseguibile o discordante Positivo e concordante con anamnesi TEST DI PROVOCAZIONE Negativo NO ALLERGIA Positivo

Classificazione della gravità CLASSIFY SEVERITY Clinical Features Before Treatment Symptoms STEP 4 Severe Persistent STEP 3 Moderate Persistent STEP 2 Mild Persistent STEP 1 Intermittent Continuous Limited physical activity Daily Attacks affect activity > 1 time a week but < 1 time a day Nocturnal Symptoms Frequent > 1 time week > 2 times a month 60% predicted Variability > 30% 60 - 80% predicted Variability > 30% 80% predicted Variability 20 - 30% < 1 time a week Asymptomatic and normal PEF between attacks FEV 1 or PEF 2 times a month 80% predicted Variability < 20%

APPROCCIO PROGRESSIVO ALLA TERAPIA DELL’ASMA NELL’ADULTO STEP 1 Opzione principale Altre opzioni (in ordine decrescent e di efficacia) β 2 -agonisti a breve azione al bisogno STEP 2 STEP 3 STEP 4 CSI a bassa dose + LABA CSI a media dose + LABA Antileucotrieni * Cromoni CSI a bassa dose + antileucotrieni * CSI a dose medio-alta aggiungere 1 o più: Antileucotrieni Teofilline-LR STEP 5 CSI a alta dose + LABA aggiungere 1 o più: Antileucotrieni Anti-Ig. E (omalizumab) ** Teofilline-LR CS orali β 2 -agonisti a rapida azione al bisogno *** Programma personalizzato di educazione Controllo ambientale, Immunoterapia specifica, Trattamento delle comorbilità CSI = corticosteroidi inalatori; LABA = long-acting β 2 -agonisti; LR = a lento rilascio * i pazienti con asma e rinite rispondono bene agli anti-leucotrieni ** nei pazienti allergici ad allergeni perenni e con livelli di Ig. E totali sieriche compresi tra 30 e 700 U/ml *** la combinazione Budesonide/Formoterolo al bisogno può essere usata nell’ambito della strategia SMART

Obiettivi del trattamento § Nessun (o minimi) sintomo/i cronico/i § Nessuna (o al massimo rare) riacutizzazione/i § Nessuna visita d’emergenza o ricovero per l’asma § Nessuno (o minimo) bisogno di uso addizionale di ß 2 -agonisti per il sollievo dei sintomi § Nessuna limitazione nelle attività della vita quotidiana, compreso l’esercizio fisico § Variazione giornaliera del PEF minore del 20% § Funzione polmonare normale (o al meglio del possibile) § Nessuno (o minimi) effetto/i collaterale/i dei farmaci

Terapia farmacologica Farmaci per il controllo dell’asma Farmaci per il sollievo dei sintomi § Glucocorticosteroidi inalatori • ß 2 -agonisti inalatori a rapida azione § ICS + ß 2 -agonisti a lunga durata • Glucocorticosteroidi sistemici § Antagonisti recettoriali dei leucotrieni • Anticolinergici d’azione In sottogruppi § Anti-Ig. E (omalizumab) § Glucocorticosteroidi orali § Metilxantine a lento rilascio § Cromoni L’uso dei beta 2 -agonisti long acting non associati ai corticosteroidi inalatori è controindicato per il rischio di gravi riacutizzazioni * * (FDA annoncement on LABAS, 18 feb 2010 e raccomandazione AIFA 2011) © 2011 PROGETTO LIBRA • www. ginasma. it

COPD “COPD is a disease state characterized by airflow limitation that is not fully reversible. The airflow limitation is usually both progressive and associated with an abnormal inflammatory response of the lungs to noxious particles or gases” ATS/ERS 2004

Prevalenza della BPCO • 4 -6% della popolazione adulta è affetta da BPCO • La prevalenza dei sintomi aumenta con l’età ed interessa più del 50% di maschi fumatori di età superiore ai 60 anni. ERS/ELF. European Lung White Book 2003

Variazione % dei tassi di mortalità corretti per età, U. S. , 1965 -1998 Proporzione del tasso relativo all’anno 1965 3. 0 2. 5 Coronaropatia Stroke Altre CVD BPCO Tutte le altre cause – 59% – 64% – 35% +163% – 7% 1965 - 1998 2. 0 1. 5 1. 0 0. 5 0 1965 - 1998

Principali cause di morte nei paesi dell’ Ovest-Europa 1990 1. Ischemia miocardica 2010 1. Ischemia miocardica 2. Patologia cerebrovascolare 3. Cancro del polmone 4. Polmoniti 4. BPCO 5. Polmoniti 6. Cancro del colon/retto 7. Cancro dello stomaco 8. Cancro della mammella 8. Cirrosi epatica 9. Incidenti stradali 9. Cancro della mammella 10. Cirrosi epatica 10. Incidenti stradali ERS/ELF. European Lung White Book 2003

Genetic factors Infections + - • Inflammatory cells • Lymphocytes CD 8+ • Macrophages • Neutrophils Innate immune response • Cytokines • Cell proliferation • TGF-b 1 • Opsonine • Reactive oxygen species • H 2 O 2, O 2 -, NO, LPO Adaptive immune response • Chemotaxis • Alveolar Macrophages • Neutrophils • TLRs, Nod 1, Nod 2 • C 3 a, C 5 a • Collectine, Pentraxine + • TNFa, TNF-R 55, TNF-R 75 • IL-1, IL-6 • Inflammatory cells • IL-8, LKT-B 4, GRO-a • Prothease • Cytokines • Acute phase proteins • C-PR + Down-regulation of antiinflammatory Cytokines (IL-10, IL-1 R, TGF-b) Amplification of the inflammatory response Lungs Tissue destruction and remodelling Systemic effects Hypoxia HIF, VEGF

Airways remodelling Normal small airway extensively remodeled by connectivetissue deposition in the sub-epithelial and adventitial compartments of the airway wall Hogg J, NEJM 2004

Enfisema normale panlobulare centrolobulare © 2011 PROGETTO LIBRA • www. goldcopd. it 44

Quando considerare una BPCO? La BPCO dovrebbe essere presa in considerazione in tutti i pazienti che presentino uno o più di questi sintomi: • Storia di fattori di rischio (fumo) • Tosse • Espettorazione • Dispnea • Progressiva intolleranza allo sforzo

Diagnosi di BPCO. L’importanza della spirometria La spirometria è necessaria: • Per documentare la diagnosi di BPCO • Per determinare la gravità • Per valutare la prognosi

COPD fenotipi Pink puffer (tipo A) Enfisema Blue bloater (tipo B) Bronchite Cronica

Altri esami utili • Misura del transfer del CO (TCO): una riduzione del TCO > 50% del teorico indica presenza di enfisema. • Pulsossimetria (Sa. O 2) • Emogasanalisi arteriosa • Rx torace • Test da sforzo al cicloergometro: tolleranza all’esercizio fisico • Test del cammino (6 minuti) • Polisonnografia • ECG © 2011 PROGETTO LIBRA • www. goldcopd. it

BPCO- Classificazione della severità STADIO 0: a rischio • Spirometria normale • Sintomi cronici (tosse, espettorazione) STADIO I: COPD lieve • FEV 1/FVC < 70% FEV 1 ≥ 80% • Con o senza sintomi cronici STADIO II: COPD moderata • FEV 1/FVC < 70% 50 ≤ FEV 1 < 80% • Con o senza sintomi cronici STADIO III: COPD severa • FEV 1/FVC < 70% 30 ≤ FEV 1 <50% • Con o senza sintomi cronici STADIO IV: COPD molto severa • FEV 1/FVC < 70% • FEV 1 < 30% o • FEV 1<50% + insufficienza respiratoria cronica

Riacutizzazione della BPCO DEFINIZIONE Una qualche combinazione di: • Peggioramento della dispnea • Aumento della tosse • Variazioni qualitative o quantitative dell’espettorazione Tutti e 3 presenti: riacutizzazione grave 2 presenti: riacutizzazione moderata 1 presente: riacutizzazione lieve PRIMARIE Infezioni tracheobronchiali Polluzione atmosferica SECONDARIE Polmoniti Embolia polmonare Pneumotorace Trauma torace/fratture costali Sedativi, ß-bloccanti Scompenso cardiaco/Aritmie CAUSE

Test di laboratorio utili nella diagnosi di BPCO FASE STABILE: Ø esame emocromocitometrico (poliglobulia) Ø α-1 -antitripsina FASE DI RIACUTIZZAZIONE: Ø esame dell’espettorato Ø markers biochimici (procalcitonina, PCR)

ESAME DELL’ESPETTORATO • ESPETTORATO SPONTANEO O INDOTTO • COLORE: giallo, verdastro, biancastro • ESAME MICROSCOPICO CON COLORAZIONE GRAM : leucociti polimorfonucleati > 25 e < 10 cellule epitaliali (< 5% delle celulle totali) • CONTA CELLULARE • COLORAZIONI ED ESAMI COLTURALI SU TERRENI SPECIFICI Airway inflammation in COPD: physiological outcome measures and induced sputum R. O. Crapo, R. L. Jensen, F. E. Hargreave Eur Respir J 2003; 21: Suppl. 41, 19 s– 28 s

Trattamento della BPCO Obiettivi • Prevenire la progressione della malattia • Migliorare i sintomi • Migliorare la tolleranza allo sforzo • Migliorare lo stato di salute • Prevenire e curare le riacutizzazioni • Prevenire e trattare le complicanze • Ridurre la mortalità • Minimizzare gli effetti collaterali della terapia © 2011 PROGETTO LIBRA • www. goldcopd. it 54

Terapia della BPCO in base allo stadio di gravità in prima visita IV: Molto Grave II: Moderato I: Lieve § VEMS/CVF < 0. 7 § 50% < VEMS < 80% del predetto § VEMS > 80% del predetto III: Grave § VEMS/CVF < 0. 7 § 30% < VEMS < 50% del predetto § VEMS/CVF < 0. 7 § VEMS < 30% del predetto o VEMS < 50% del predetto più insufficienza respiratoria cronica Smettere di fumare. Riduzione attiva degli altri fattori di rischio. Vaccinazione antinfluenzale e antipneumococcica Aggiungere broncodilatatori a breve durata d’azione (quando necessario) Aggiungere un trattamento regolare con 1 o + broncodilatatori a lunga durata d’azione; Aggiungere riabilitazione Aggiungere glucocorticosteroidi inalatori* Aggiungere ossigeno-terapia a lungo termine in caso di insufficienza respiratoria Prendere in cosiderazione la terapia chirurgica * Le autorità regolatorie Europea (EMEA) e Italiana (AIFA) hanno approvato l’uso della combinazione salmeterolo fluticasone in pazienti sintomatici con VEMS pre-broncodilatatore <60%.

Broncodilatatori § Sono i farmaci centrali nel trattamento della BPCO § La via di somministrazione raccomandata è inalatoria § Possono essere utilizzati sia nel controllo di base che nel controllo occasionale dei sintomi § I broncodilatatori long-acting sono più efficaci, ma piu costosi § La scelta di ß 2 -agonisti, anticolinergici, metilxantine o la terapia di associazione dipende dal paziente § La terapia di combinazione permette minori dosaggi dei singoli farmaci e quindi minori effetti collaterali

Broncodilatatori più comuni B 2 -agonisti Anticolinergici Metilxantine Short-acting (4 -6 h) • Salbutamolo • Fenoterolo Long-acting (12 h) • Salmeterolo • Formeterolo Short-acting (6 -8 h) • Ipratropio bromuro • Ossitropio bromuro Long-acting (24 h) • Tiotropio • Aminofillina (os/e. v. ) • Teofillina (os)

Glicocorticoidi GLICOCORTICOIDI ORALI A BREVE TERMINE Alcune linee-guida per la COPD raccomandano un breve ciclo (2 settimane) di corticosteroidi orali per individuare pazienti che potrebbero giovare di un trattamento a lungo termine per via orale o inalatoria Ci sono comunque evidenze che mostrano la scarsa capacità di un breve ciclo di corticosteroidi orali nel predirne la risposta al trattamento a lungo termine assunto per via inalatoria GLICOCORTICOIDI ORALI A BREVE TERMINE Data la scarsa evidenza di beneficio e la chiara evidenza di effetti collaterali, la terapia a lungo termine con corticosteroidi orali non è consigliata nei pazienti con BPCO

Glicocorticoidi GLICOCORTICOIDI INALATORI • Il trattamento regolare con corticosteroidi inalatori non modifica la storia naturale della BPCO • In pazienti con BPCO moderato-molto grave la somministrazione di corticosteroidi inalatori + broncodilatatori migliora sintomi, funzionalità respiratoria, qualità della vita e riacutizzazioni • Il trattamento regolare con corticosteroidi inalatori viene raccomandato solo se associato ad un broncodilatatore beta 2 agonista a lunga durata d’azione nei pazienti con VEMS ≤ 50% del teorico e storia di frequenti riacutizzazioni (1 o più all’anno negli ultimi 3 anni).

Glicocorticoidi più comuni Glicocorticoidi Inalatori Sistemici • Budesonide • Fluticasone • Beclometasone • Prednisone • Metilprednisolone