Malattie infiammatorie croniche intestinali MICI Inflammatory bowel disease

Malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI) Inflammatory bowel disease (IBD) 1

Malattia infiammatoria intestinale Colite Ulcerosa 2 Malattia di Crohn Colite indeterminata (10%) Forme meno comuni: • Colite microscopica • Colite collagenosica • Colite linfocitica

Definizioni Lesioni infiammatorie acute e croniche ricorrenti dell’intestino Manifestazioni extraintestinali associate nel 10 -20% dei casi Etiologia sconosciuta 3

Pattern di distribuzione 4

Ipotesi patogenetica In soggetti geneticamente predisposti, alcuni stimoli ambientali e/o della flora intestinale determinano una perdita dei meccanismi di controllo dell’infiammazione conseguente squilibrio dei mediatori della flogosi a favore di una amplificata produzione di citochine proinfiammatorie. 5

Incidenza Molto variabile in diverse aree geografiche Maggiore nei paesi sviluppati In aumento (soprattutto la M. di Crohn) Massima in Nord-Europa, America Settentrionale ed Australia In Italia: • Malattia di Crohn: 4 -5 casi/100. 000 ab. /anno • Colite ulcerosa: 8 -10 casi/100. 000 ab. /anno 6

Incidenza delle IBD nelle fasce d’età La massima incidenza si ha nella terza e quarta decade di vita Un secondo picco d’incidenza si osserva attorno ai 60 anni 7

Fattori di rischio Familiarità Fumo Appendicectomia Contraccettivi 8

Malattia di Crohn 9

Malattia di Crohn è una condizione di flogosi cronica che può interessare qualsiasi tratto del tubo digerente, ma con una propensione per l’ileo distale e il colon prossimale ha una localizzazione discontinua lungo l’asse longitudinale, ma può interessare tutti gli strati della parete intestinale dà luogo frequentemente a complicanze intestinali può accompagnarsi a numerose manifestazioni extraintestinali non è ad oggi sensibile in maniera definitiva ad alcun trattamento 10

Fattori etiopatogenetici FATTORI AMBIENTALI EPITELIO INTESTINALE SISTEMA IMMUNITARIO 11 FATTORI GENETICI

Elementi di etiologia Fattori genetici • Nel 30% dei pazienti è presente una mutazione del gene NOD 2/CARD 15 posto sul cromosoma 16 (codifica per una proteina che modula la risposta dei monociti e dei macrofagi ai lipopolisaccaridi della parete batterica) Persone con varianti alleliche su entrambi i cromosomi hanno un rischio aumentato di 40 volte Il polimorfismo è associato ad età d’insorgenza più precoce, a localizzazione ileale e tendenza stenosante • Incremento del rischio (15 volte) nei parenti di I grado • Elevata concordanza nei gemelli omozigoti (>50%) • Elevata incidenza negli ebrei Ashkenazi 12

Elementi di etiologia Fattori ambientali • Mycobaterium paratubercolosis • Chlamydia, Lysteria • Virus del morbillo (paramyxovirus) • Flora batterica • Antigeni luminali (farmaci, dieta) 13

Patogenesi I linfociti intestinali CD 4+ e la flora batterica sono essenziali per lo sviluppo delle lesioni nei modelli animali La risposta immunitaria è cellulo-mediata con aumentata attività dei linfociti T-helper di tipo 1 che rilasciano un preciso pattern di citochine: • • 14 Interferone-gamma (IFN-g) Interleuchina-12 (IL-12) Interleuchina-8 (IL-8) Tumor necrosis factor-alfa (TNF-a)

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M. di Crohn: sedi preferenziali Localizzazione ileo-colica ( 50%) Localizzazione ileale ( 25 -30%) Localizzazione colica ( 20 -25%) 16

M. di Crohn: tipo prevalente di lesioni Penetrante o fistolizzante Flogosi transmurale, ulcerazioni profonde, interessamento sieroso, adesione con strutture vicine, fistole, ascessi. Stenosante Esito in fibrosi delle lesioni con stenosi del lume. Infiammatorio Flogosi attiva senza stenosi o fistole 17

Intensità del processo flogistico Complicanze specifiche intestinali ed extraintestinali Localizzazione Presentazione clinica della M. di Crohn Dolore addominale Diarrea 18 Sangue occulto nelle feci Sanguinamento macroscopico (raro) Calo ponderale Febbre Anoressia, nausea, vomito Anemia

M. di Crohn: presentazioni cliniche abituali ILEITE con frequente interessamento del CIECO COLITE (raramente PROCTITE) MALATTIA PERIANALE 19

M. di Crohn: presentazioni cliniche non frequenti ESOFAGITE (< 2%) GASTRODUODENITE DIGIUNOILEITE APPENDICITE 20

Frequenza (%) dei principali sintomi di presentazione clinica nel Crohn Ileite Colite Diarrea cronica intermittente 37 50 59 Irregolarità dell’alvo 40 35 30 Dolore addominale ricorrente 72 75 80 Dimagramento 40 51 30 3 22 47 22 37 39 5 12 17 Sanguinamento macroscopico Lesioni anali e perianali 21 Ileocolite Manifestazioni extraintestinali

Anatomia patologica - Distribuzione discontinua - Fissurazioni - Localizzazione transmurale Aggregati linfocitari e macrofagici focali, granulomi Edema, ispessimento muscolare, fibrosi, infiltrato flogistico Ulcere profonde poco estese Flogosi di tutte le tuniche - Sierosite Infiltrati flogistici perivascolari - Stenosi - Aspetto a selciato Fibrosi, edema Aggregati linfo-macrofagici focali, granulomi sarcoid-like senza necrosi caseosa, edema mucosa e sottomucosa Aggregati linfo-macrofagici (mucosa) - Ispessimento parietale - Ulcere aftoidi 22

M. Di Crohn: Infiammazione transmurale con fissurizzazione A tutto spessore (freccia) 23

M. Di Crohn: Granuloma 24

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Diagnosi 99 m. Tc leucociti scintigrafia: utile per identificare estensione ed attività di malattia Laboratorio: ASCA (anti-Saccharomyces cerevisiae antibody; sensibilità: 50%; specificità 85%) 26

Aspetto endoscopico: ulcere aftoidi 27

Aspetto endoscopico: ulcere lineari 28

Aspetto “ad acciottolato” 29

Ileite terminale di Crohn 30

Video endoscopia capsulare 31

Aspetto ecografico 32

Rx clisma del tenue 33

Aspetto radiologico: stenosi ileo terminale 34

Aspetto endoscopico: stenosi fibrosa 35

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Storia naturale della m. di Crohn Esordio 1 - 4 anni DIAGNOSI Fase della malattia non Remissioni 1 - 25 anni complicata Recidive ------------------------------------------Complicanze 2 anni Fase della malattia complicata INTERVENTO CHIRURGICO ------------------------------------------< 2 anni Recidiva asintomatica Fase della 0 -4 anni recidiva Recidiva sintomatica postchirurgica 37 1 -25 anni Remissioni Recidive

Frequenza (%) delle complicanze Ileite 38 Ileocolite Colite Fistole esterne o interne 19 34 10 (Sub)-occlusione/stenosi 49 36 9 Perforazione 0 3 0 Ascessi intraddominali 10 21 9 Manifestazioni sistemiche 20 28 37

Fistole Interne: • Entero-enteriche • Entero-vescicali • Entero-vaginali Esterne: • Entero-cutanee 39

Malattia perianale Fissurazioni Ragadi Fistole Ascessi 40

Manifestazioni extraintestinali della malattia di Crohn M. muscoloscheletriche - Artrite asimmetrica e/o migrante - Spondilite anchilosante - Sacroileite M. cute e mucose - Pioderma gangrenoso - Eritema nodoso - Ulcere aftoidi della bocca 41 M. oculari - Sclerite ed episclerite - Uveite M. epatobiliari - Litiasi della colecisti - Pericolangite M. renali - Litiasi (urati e ossalati)

Stomatite aftosa 42

Eritema nodoso 43

Terapia medica: obiettivi Induzione della remissione Mantenimento Prevenzione delle recidive post-chirurgiche 44

Induzione della remissione Corticosteroidi (iv, im, os) • Metilprednisolone, prednisone, budesonide • Efficacia nel 65 -85% a 4 settimane (1 mg/Kg/die) • Effetti collaterali Salazopirina, 5 -ASA o Mesalazina (os, topici) Immunosoppressori (os) • Azatioprina, 6 -mercaptopurina, metotrexate Antibiotici (os) • Metronidazolo, Ciprofloxacina Farmaci biologici (iv) • Infliximab 45

Terapia Glucocorticoidi - in caso di mancata risposta a 5 -ASA. Solo durante la fase acuta, mai in mantenimento. Efficace però nel mantenimento post-chirurgia - Inducono remissione nel 76%-92% Prednisone: 40 -60 mg/giorno fino a totale remissione clinica. Ridurre di 5 mg/settimana fino a sospensione. Idrocortisone: endovena associato a nutrizione parenterale in pazienti severamente ammalati Budesonide: glucocorticoide con elevata affinità per il recettore e rapido first-pass epatico con scarsi effetti collaterali sistemici 46

Mantenimento e prevenzione recidive post-chirurgiche Immunosoppressori Mesalazina Biologici: infliximab e adalimumab 47

Terapia Immunomodulatori Possono essere usati: - in caso di inefficacia di 5 -ASA e glicocorticoidi - in pazienti con steroido dipendenza - Per il trattamento delle fistole Azatioprina e 6 -Mercaptopurina Risposta lenta: ~3 mesi, per cui non possono essere adoperati da soli Azatioprina: 2 -2. 5 mg/kg giorno 6 -MP: 1 -2 mg/kg giorno Effetti avversi: leucopenia, danno epatico, pancreatite 48

INFLIXIMAB Anticorpo monoclonale chimerico (75% umano e 25% murino) della sottoclasse Ig. G 1 Lega le forme transmembana e solubile di TNF ed induce apoptosi di TNF expressing cells 49

INFLIXIMAB : Efficacia - - 50 5 -10 mg/kg i. v. a 0, 2 e 6 settimane Efficace nell’indurre e nel mantenere la remissione in pz con CU, Md. C luminale moderata-severa o nella forma fistolizzante di Md. C, non responsive a terapia medica convenzionale Non deve essere usato in caso di ascessi

INFLIXIMAB: Eventi Avversi Anticorpi anti-infliximab: 3 -17% Reazioni acute alla infusione (4 -16%): palpitazioni, ipotensione, orticaria, febbre, brividi Reazioni da ipersensibilità ritardata (1%): artralgia, rash, febbre, prurito, edema, orticaria Infezioni (33 -37%): polmonite, sepsi, ascessi, riattivazione di TB Autoimmunità: ANA (46 -57%); anti-ds. DNA (13 -34%): significato clinico dubbio, no LES. Miscellanea: sclerosi multipla, vasculite sistemica, neurite ottica, disordini linfoproliferativi? 51

Indicazioni terapia chirurgica Refrattarietà a terapia medica Steroido-dipendenza Complicanze: • • 52 Stenosi (dopo fallimento terapia medica) Perforazione Ascessi Fistole

Colite ulcerosa 53

Etiopatogenesi Nessuna mutazione genetica associata Aumento delle citochine con pattern di tipo Th 2: • TGF-b • IL-5 Aumento delle molecole di adesione Autoanticorpi non organo specifici (p-ANCA) 54

Estensione della malattia al momento della diagnosi 55 Proctite 15% Proctosigmoidite 40% Colite sinistra 20% Colite subtotale 15% Pancolite 10%

Presentazione clinica Sintomi intestinali Tipici • Diarrea con muco e sangue • • Frequenti • Dolore addominale ai quadranti inferiori • Sollievo del dolore dopo la defecazione • Urgenza rettale • Tenesmo Rari 56 Sintomi sistemici • Costipazione Febbre Anemia Astenia Calo ponderale Rari • Manifestazioni extraintestinali

Indici di severità dell’attacco di CU Lieve N. scariche/die Sangue nelle feci Febbre Tachicardia Emoglobina (g/dl) VES Endoscopia 57 <4 + No No >12 <30 Eritema 60% Moderato 4 -6 ++ <37. 5 <90 <10 Grave Friabilità >6 +++ >37. 5 >90 <8 >30 Sanguinam 25% 15%

Differenze tra M. di Crohn e CU Crohn 58 Ematochezia Sint. Sistemici Dolore Massa add. Mal. Perinanale Retto indenne Les. Continue Granulomi Ascessi criptici Organo colpito Flogosi Occasionale Frequenti Frequente No Si (50%) Rari Tutto l’intest Transmurale CU Si Occasionale Rara Raro Si No Si Solo colon Superficiale

Colite ulcerosa Proctite 11% a 5 anni 19% a 10 anni 29% a 19 anni Colite distale Colite estesa 59

Decorso della colite ulcerosa L’ 80 % dei pazienti ha episodi di riacuzie intermittenti, ma i periodi di remissione variano da poche settimane a molti anni Nel 10 -15 % la malattia ha un decorso cronico continuo Il 10 -15 % dei pazienti ha un esordio severo che richiede la colectomia d’urgenza 60

Complicanze Emorragia massiva Perforazione • Peritonite • Terapia chirurgica Megacolon tossico • Dilatazione del colon >6 cm • Dolore, tachicardia, iperpiressia, leucocitosi, squilibrio idro-elettrolitico, ipoalbuminemia, scomparsa della peristalsi, perforazione • Precipitato dagli antidiarroici • Elevata mortalità 61

CU e adenocarcinoma del colon Incidenza statisticamente più elevata rispetto alla popolazione generale Rischio proporzionale all’estensione, alla attività e alla durata (> 8 -10 anni) Preceduto da lesioni precancerose (displasia) Spesso multifocale, più aggressivo Rischio maggiore nei pazienti con familiarità o con colangite sclerosante Utile prevenzione con mesalazina Utile programma di sorveglianza endoscopica 62

Fattori di rischio per il CRC nella colite ulcerosa Durata della malattia Età all’esordio Estensione Attività della malattia Colangite sclerosante primitiva Sorveglianza 63 Terapia farmacologica

Manifestazioni extraintestinali Articolari (artrite, spondilite) 20% Cutanee (eritema nodoso, pioderma) Oculari (uveite, irite) Colangite sclerosante e colangiocarc. Amiloidosi Litiasi renale e colecistica Tromboembolie 64 10% 1 -5% 0, 5% 10% 1 -5%

Anatomia patologica Flogosi limitata alla mucosa Ascessi criptici (non patognomonici) Infiltrato linfo-plasmacellulare nella lamina propria Distorsione delle cripte Perdita di muco delle cellule mucipare Pseudopolipi o polipi infiammatori Displasia (di basso e alto grado) 65

Diagnosi differenziale Coliti infettive • • • 66 Salmonella E. Coli Campylobacter Ameba Cytomegalovirus Clostridium difficile Malattie vascolari • Colite ischemica • Colite attinica Tumori • Adenicarcinoma Flogosi Farmaci • Colite di Crohn • Diverticolite • Colite microscopica • FANS • Antibiotici

Diagnosi Esame parassitologico delle feci Coprocoltura Es. laboratorio • • 67 Emocromo VES PCR Sideremia Alfa-glicoproteina p-ANCA Elettroliti Albuminemia Ecografia Diretta addome e Rx clisma opaco (solo se stenosi)

Aspetto endoscopico nella CU Lesioni continue Eritema Edema Scomparsa del reticolo vascolare Facilità al sanguinamento dopo contatto della mucosa con lo strumento Erosioni Presenza di muco-pus nel lume Ulcere profonde Pseudopolipi 68

Aspetto endoscopico 69

Aspetto endoscopico grave 70

Aspetto endoscopico: pseudopolipi 71

Aspetto radiologico 72

Aspetto rx: megacolon tossico 73

Pioderma gangrenoso 74

Pioderma gangrenoso 75

Terapia della colite ulcerosa Terapia delle fasi di acuzie Terapia di mantenimento Scelta del momento per l’opzione chirurgica Prevenzione e diagnosi precoce del cancro del colon-retto 76

Terapia delle forme lievi-moderate Farmaci di prima scelta: gli aminosalicilati per os • • • Mesalazina: 2 -4 g/die in 2 somministrazioni Mesalazina MMX: 2. 4 – 4, 8 gr/die in unica somministrazione Olsalazina: 1, 5 -3 g/die in 2 somministrazioni Balsalazide: 6, 5 g/die in 3 somministrazioni Utili nelle forme distali i preparati per uso rettale (supposte, gel, schiume e clismi) Nelle forme resistenti: corticosteroidi per os 77 • Tradizionali (Metilprednisolone, Prednisone) • A bassa biodisponibilità (Beclometasone diproprionato e Budesonide) • Utili nelle forme distali i preparati per uso rettale (schiume e clismi)

Terapia delle forme lievi-moderate Nelle forme steroido-resistenti o –dipendenti • Immunosoppressori (Azatioprina, 6 -mercaptopurina) • Agiscono lentamente (> 3 mesi) • Utili per ridurre il dosaggio degli steroidi 78

Terapia delle forme severe Ospedalizzazione Sospensione dell’alimentazione orale (NPT) Trattamento intensivo parenterale per 5 -10 giorni: • • Steroidi Antibiotici (Tetraciclina, Ciprofloxacina, Metronidazolo) Fluidi ed elettroliti Sangue o plasma Se non risposta: 79 Ciclosporina ev Infliximab

Terapia di mantenimento Farmaci di uso comune Farmaci alternativi • 5 - Aminosalicilati • Probiotici ? • Antibiotici • Nicotina ? • Immunomodulatori • Eparina ? • Infliximab 80

Indicazioni alla terapia chirurgica Forme fulminanti Emorragia massiva Perforazione Megacolon tossico non rispondente Cancerizzazione o displasia severa Cronicizzazione o recidive frequenti con compromissione della vita psico-sociale soprattutto in pazienti giovani 81

82 A to E, Schematic diagrams of various surgical options for management of ulcerative colitis. A, Conventional (Brooke) ileostomy with a subtotal colectomy and a Hartman pouch. B, Subtotal colectomy with ileorectal anastomosis. C, Conventional (Brooke) ileostomy with a total proctocolectomy. D, Continent ileostomy (Koch pouch) with total proctocolectomy. E, Restorative proctocolectomy with ileal pouch anal anastomosis.