MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE INTESTINALI Malattia di Crohn Colite

MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE INTESTINALI Malattia di Crohn Colite Ulcerosa (Kennedy Dalziel, 1913) (Burril M. Crohn, 1932) Enterite regionale (Samuel Wilks, 1858) Dissenteria idiopatica Colite Indeterminata(10%) (Ashley B. Price, 1978)

Fattori immunitari Fattori genetici Fattori ambientali Attivazione abnorme SI Fattori dietetici Fattori infettivi Fattori psicosociali

ULCERATIVE COLITIS Left Colitis ACTIVITY Mild Moderate Severe Pancolitis Proctitis

Localizzazione Anatomica della Colite Ulcerosa

RETTOCOLITE ULCEROSA - CLINICA Sanguinamento rettale Tachicardia Diarrea Anemia Tenesmo Dimagrimento Dolore addominale Disidratazione Astenia Pallore Febbre Dolorabilità diffusa addominale Timpanismo addominale

RETTO-COLITE ULCEROSA • L’esordio più tipico di malattia è nella terza decade di vita può essere insidioso ed improvviso • Il decorso di malattia è variabile con alternanza di fasi di riacutizzazione e di remissione • La presenza di sanguinamento rettale è il sintomo di presentazione nel 25 % dei pazienti con malattia circoscritta al retto • La diarrea può variare come intensità e tende a peggiorare generalmente al mattino e subito dopo i pasti • Il dolore è crampiforme e peggiora dopo i pasti e la defecazione • Nei pazienti con malattia severa ed estesa, l’anoressia, il calo ponderale e la nausea, sono manifestazioni di comune riscontro

RCU - LABORATORIO Esami di laboratorio: Globuli rossi e Hb Globuli bianchi VES α 1 -glicoproteina acida α 1 -antitripsina α 2 -globuline PCR Fibrinogeno Piastrine Markers fecali di flogosi (calprotectina) Esame delle feci negativo per batteri e parassiti

RCU - ENDOSCOPIA RCU di grado lieve Eritema Edema Alterazioni del pattern vascolare sottomucoso RCU di grado moderato Aspetto microgranulare della mucosa Erosioni ed ulcere superficiali Tendenza al sanguinamento al contatto con lo strumento RCU di grado severo Confluenza delle lesioni erosive e ulcerose Formazione di ulcerazioni lineari di maggiore estensione Mucosa circostante diffusamente infiammata. Ulcerazioni ricoperte da essudato mucopurulento, Mucosa estremamente friabile e spontaneamente sanguinante.

COLON normale colite

UC: Natural History Disease Severity at Presentation 100 Severe Activity (9%) Mild Activity: Patients with UC (%) 80 60 40 20 0 Moderate Activity (71%) < 4 stools daily No systemic disturbance ESR: Nl Moderate Activity: > 4 stools daily Minimal systemic effects Severe Activity: Mild Activity (20%) Disease Activity Hendriksen C, Kreiner S, Binder V. Gut 1985; 26: 158 -163 > 6 stools daily Bloody stools Fever Tachycardia Anemia ESR > 30 mm/hr

Valutazione dell’attività della CU: Indice di Truelove & Witts Attività di malattia Variabile Lieve Numero di scariche Sangue nelle feci Febbre < 4/d Minimal Absent Tachicardia Anemia VES Mean rate £ 90 bpm Mild < 30 mm/h Grave > 6/d Continuous Mean evening T > 37. 5°C or > 37. 7°C for at least 2/4 days (any time of day) > 90 bpm Hgb £ 7. 5 mg/d. L (compared with normal values) > 30 mm/h Truelove SC, Witts LJ. Br Med J. 1955; 2: 1041 -1048.

Piramide terapeutica nella RCU Severa Chirurgia Ciclosporina Moderata Infliximab Corticosteroidi i. v. Corticosteroidi orali Lieve 5 -ASA AZA/6 -MP

RCU Induzione della Remissione • Malattia Lieve – Aminosalicilati • Terapia topica (clismi) per malattia distale • Terapia orale (malattia diffusa)

RCU SEVERA Trattamento intensivo endovenoso • “ 5 days regimen” ü Prednisolone (0. 7 -1 mg/kg/die) iv ü Trattamento topico (? ) ü Elettroliti ü Plasma - RBC ü Antibiotici Truelove & Jewell, 1974 -1978

FACTORS PREDICTING OUTCOME IN SEVERE UC Need for colectomy predictable on day 3 of i. v. steroid therapy if: ü > 8 Stools 24/hrs OR ü 3 -8 stools and CRP> 45 mg/l Travis et al, Gut 1996

RCU SEVERA Trattamento intensivo endovenoso • Rescue therapy con Infliximab in caso di fallimento della terapia endovenosa standard

Indicazioni • all’intervento chirurgico nella RCU: • pz che non rispondono a terapia medica • megacolon tossico grave • displasia severa confermata • grave disturbo dell’accrescimento • Lennard Jones 1982

Evoluzione della RCU Pancolite *Based on a multivariate analysis. Reprinted with permission from Langholz E et al. Scand J Gastroenterol. 1996; 31: 260 -266.

Fattori associati con rischio di tumore colorettale in pazienti con RCU. Lunga durata della malattia. Esteso coinvolgimento del colon. Familiarità per cancro colorettale. Associazione con colangite sclerosante. Giovane età di insorgenza della malattia. Gravità dell’infiammazione

GUIDELINES FOR SCREENING AND SURVEILLANCE IN PATIENTS WITH ULCERATIVE COLITIS BRITISH SOCIETY OF GASTROENTEROLOGY • SCREENING All patients should have a screening colonoscopy after 810 yrs that will also clarify disease extent. • SURVEILLANCE regular surveillance should begin after 8 -10 yrs for extensive colitis and after 15 -20 yrs for left sided disease. With a negative surveillance examination, subsequent colonoscopy should be performed every 3 yrs in the second decade, every 2 yrs in the third decade, and every year in the fourth decade of disease. • Patients with PSC represent a subgroup at highest risk of cancer and they should be have annual colonoscopy. • 2 to 4 random biopsy specimens every 10 cm for the entire colon should be taken with additional samples for suspicious areas GUT 2002: 51(suppl. V); 10. 12

Terapia chirurgica della RCU • Urgenza Colectomia totale (Hartmann vs fistola mucosa) • Elezione Colectomia tot + IRA Prctocolectomia totale conservativa (pouch ileale) Proctocolectomia totale con ileostomia def.

RCU – Intervento d’urgenza INDICAZIONI • • Colite acuta fulminante Megacolon tossico Perforazione Emorragia incontrollabile

Colectomia totale – Il retto non viene asportato nel corso di intervento in emergenza

RCU – Intervento di elezione INDICAZIONI • Non responders alla terapia medica • Steroidodipendenza – effetti collaterali della terapia steroidea o immunosoppressiva • Complicanze della malattia: Displasia grave confermata o trasformazione neoplastica Manifestazioni extraintestinali gravi (artrite, uveite, irite) Ritardo di accrescimento nei bambini o adolescenti

Crohn’s Disease Manifestazioni cliniche VARIABILI A SECONDA DELLA LOCALIZZAZIONE E DELLA ESTENSIONE DELLA MALATTIA - Diarrea (talora con sangue) - Dolore addominale (subocclusivo, simil appendicite) - Febbricola - Malassorbimento (dimagrimento, anemia, edemi ) - Malattia perianale (ragadi , fistole, ascessi anali)

MALATTIA DI CROHN Il paziente di regola è giovane/adulto (20 -40 anni) anche se vi possono essere delle eccezioni con esordio in età più avanzata (intorno ai 60 anni). SINTOMATOLOGIA n La sintomatologia può essere inizialmente subdola se si escludono le forme più ad esordio acuto ed è dipendente dalla localizzazione anatomica di malattia n Inizialmente il paziente può presentare solo febbre In seguito compaiono dolori addominali più spesso localizzati in regione ileocecale/ fossa iliaca dx, sede di più frequente localizzazione di malattia. n Il dolore è più spesso sordo, spontaneo, continuo o subcontinuo e si accentua alla palpazione n

MALATTIA DI CROHN SINTOMATOLOGIA n Frequente il reperto palpatorio di “massa” in fossa iliaca dx n Alvo multiplo (3/4 scariche al dì) con feci semiliquide ma di regola senza sangue visibile nella localizzazione ileo-ciecale. Nelle localizzazioni di malattia in sede colica sono invece comuni la diarrea ematica ed un maggior numero di scariche quotidiane n La localizzazione perianale di malattia può presentarsi con ascessi perirettali emorroidi esterne dolorose ed edematose, ragadi anali, fistole perianali e fistole retto-vaginali. n Astenia e calo ponderale completano il quadro clinico.

Allocazione anatomica del Morbo di Crohn

Diagnosi - MC Esami di laboratorio: Globuli rossi e Hb Globuli bianchi VES α 1 -glicoproteina acida α 1 -antitripsina α 2 -globuline PCR Fibrinogeno Piastrine Markers fecali di flogosi (calprotectina) Esame delle feci negativo per batteri e parassiti

Comportamento anatomo –patologico della malattia -Primariamente Infiammatorio -Primariamente fibro-stenotico -Primariamente perforativo

COMPORTAMENTO INFIAMMATORIO. * Manifestazioni intestinali infiammatorie ( dolore, diarrea, febbre…) *Manifestazioni extraintestinali. potenzialmente reversibile suscettibile terapia medica prognosi favorevole precede la fase delle complicanze ostruttive e perforative.

Ileitis

COMPORTAMENTO FIBRO STENOTICO. Abnorme sviluppo del collagene mediato da alcune citochine rilasciate a livello tissutale fibrosi Quadri di occlusione intestinale stenosi Acuta Cronica Recidivante Evoluzione e prognosi più benigna della malattia

COMPORTAMENTO PERFORANTE Acuta perforazione libera in peritoneo Subacuta formazione di ascessi Cronica formazione di fistole. Estensione extramurale delle fissurazione e delle ulcere Esordio piu precoce della malattia > aggressivita. sec. Steimberg

ASCESSI Sono la conseguenza dell’estensione extramurale di una fissurazione e/o di un ulcera. Si formano quando il processo settico rimane localizzato in uno spazio intraperitoneale. INCIDENZA SPONTANEI 7 -28% * Complicano la MC in pz mai operati POST-OPERATORI * Compaiono a distanza di mesi da interventi resettivi

SINTOMATOLOGIA Febbre Quadro sfumato senza le caratteristiche puntate intermittenti no preceduta da brivido Leucocitosi - spiccata vs ascessi addominali di altra natura aumento fosfatasi acalina riduzione albumina sierica GERMI RESPONSABILI Anaerobi obbligati: Bacterioides fragilis viridans SEDI Aerobi: E. Coli ; Streptococchi -Quadrante inf. Addome - Pelvi DIAGNOSI: Ecografia TC più freq.

FISTOLE Anomale comunicazioni tra il segmento intestinale malato con uno o più organi intra-addominali e/o la parete addominale determinate e precedute dalla formazione di una raccolta ascessuale. Inc. 20 -40% 1/3 di tutti i pz con MC INTERNE Tramite che mette in comunicazione due visceri rivestiti da epitelio all’interno della cavità addominale ESTERNE Comunicazioni tra un segmento intestinale con la superficie corporea Parete addominale Perineo Natiche Pregresse cicatrici chirurgiche

FISTOLE ESTERNE: Tramiti unici o multipli *ENTEROCUTANEE *PERIANALI *ENTERO-VAGINALI A BASSA PORTATA < 500 ml / die AD ALTA PORTATA > 500 ml / die SPONTANEE La fistola è mediata da un ascesso intraaddominale che si apre all’esterno POST-OPERATORIE: *PRECOCI *TARDIVE: Dopo interventi resettivi Dopo by-pass A distanza di tempo da un intervento resettivo (ripresa di malattia)

PERFORAZIONI LIBERE 122 casi nella letteratura Giapponese dal 1966 al 2001 IKEUCHI J Gastroenterol 2002 1 casoanno350. 000 abitanti Perforazioni non traumatiche del piccolo intestino KIMCHI (Israele) Hepatogastroenterology 2002

PERFORAZIONE ANATOMIA PATOLOGICA Spesso unica Tramite sottile senza perdita reale di sostanza Sede: più frequenti nelle localizzazioni ileali ed ileocoliche Steinberg 1973 Suk 1984 Sebbene Greenstein riporta una maggiore frequenza di perforazioni del colon

PERFORAZIONE I pazienti con perforazione hanno una probabilità di presentare una recidiva della malattia suscettibile d’exeresi chirurgica notevolmente più elevata in confronto ai pazienti che hanno una MC non perforante. Tale rischio è particolarmente elevato nei due anni successivi al trattamento della perforazione Aerberhard 1996

EMORRAGIA MASSIVA L’emorragia è localizzata e si origina dall’erosione di un vaso nel fondo di un ulcera profonda rotondeggiante o serpiginosa o più raramente da un ulcera superficiale o da una “skip lesion” o da uno pseudopolipo FATTORI FAVORENTI Terapia steroidea non sicura correlazione Belaiche Warfarin Aslykhe 1998 Rofecoxib Gornet 2002 Deficit fattore XIII per deplezione proteica Winsen 1988

Vienna and Montreal classification for Crohn’s disease Age at diagnosis Vienna Montreal A 1 below 40 y A 1 below 16 y A 2 above 40 y A 2 between 17 and 40 y A 3 above 40 y Location Behaviour L 1 ileal L 2 colonic L 3 ileocolonic L 4 upper L 4 isolated upper disease* B 1 non-stricturing, non-penetrating B 2 stricturing B 3 penetrating p perianal disease modifier *L 4 is a modifier that can be added to L 1–L 3 when concomitant upper gastrointestinal disease is present. "p" is added to B 1–B 3 when concomitant perianal disease is present.

IBD Manifestazioni Extraintestinali

Diagnosi Differenziale Significant factors Anatomic location Distribution Fistulae or abscess Strictures Current smoker Bloody diarrhea Cancer risk after longstanding disease UC CD Colon/rectum Any part of GI tract Diffuse Focal with “skip” areas Rare Common Uncommon Common Rare ++++ ++ Adapted from Surawicz CM. Contemp Intern Med. 1991; 3: 17 -27.

IBD: DIAGNOSI ENDOSCOPICA QUADRO ENDOSCOPICO DI RCU • Retto usualmente interessato • Distribuzione continua • Iperemia diffusa con scomparsa del reticolo vascolare • Frequente aspetto finemente granulare della mucosa • Possibile fragilità della mucosa con sanguinamento spontaneo o da contatto • Se presenti erosioni ed ulcere sempre su mucosa infiammata QUADRO ENDOSCOPICO DI COLITE DI CROHN • Retto spesso macroscopicamente normale • Solitamente lesioni asimmetriche e discontinue • Possibili ulcere aftoidi o serpiginose, estese nell’ambito di mucosa di aspetto normale • Rara la fragilità mucosa • Aspetto ad acciottolato frequente in casi di maggior gravità • Lesioni anali

Colonscopia completa • Nella CU è fondamentale per la diagnosi. In fase acuta può essere sufficiente una rettosigmoidoscopia; poi utile uno studio completo del colon. La mucosa colica è interessata in maniera continua con perdita del reticolo vascolare per l’edema, petecchie, aree di essudazione, friabilità al toccamento ed emorragie manifeste; pseudopolipi. • Nella MC è fondamentale nelle localizzazioni coliche (lesioni discontinue ed aspetto ad acciottolato), mentre è necessaria ileoscopia retrograda per lo studio dell’ultima ansa ileale. • Inoltre, essa serve per lo studio delle recidive postchirurgiche, il monitoraggio della risposta alle terapie e la sorveglianza per lo sviluppo del carcinoma colo-rettale.

Biopsia intestinale • Importante per stabilire l’attività della malattia • Nella MC mostra aree di ulcerazione focale, infiammazione acuta e cronica e, non frequentemente, granulomi più patognomonici • Nella CU mostra ascessi criptici e segni di infiammazione cronica, come branching delle cripte, atrofia delle ghiandole e perdita della produzione di mucina • Spesso l’istologia non è dirimente tra le due forme di MICI (colite indeterminata)

Ecografia addominale • Non invasiva, ripetibile, di facile esecuzione, ma operatore-dipendente • Nella MC è utile per valutare ispessimenti della parete intestinale, restringimenti del lume intestinale, raccolte ascessuali intra-addominali, ipervascolarizzazione della parete (doppler) correlabile con l’attività di malattia. • Nella CU è meno informativa

Rx clisma del tenue ed Rx clisma opaco doppio contrasto • Utile per stabilire l’estensione della malattia, il primo nella MC ed il secondo nella CU • Nella MC serve a documentare la lunghezza e la sede delle stenosi e valutare lesioni “alte”. Mostra lesioni aftose, ulcere, nodularità, stenosi, tramiti fistolosi e raccolte ascessuali.

INDAGINI DI II LIVELLO • • • Esofagogastroduodenoscopia (sedi alte MC) Videocapsula (sospetto clinico MC, att. stenosi) Tomografia computerizzata (complicanze extraparietali) Clisma-TC (studio profilo mucoso e aspetto extramurale) Risonanza magnetica (individuazione di ascessi e fistole, importante nella malattia perianale) • P-ANCA nella CU e ASCA nella MC (mediocre sensibilità)

Treatment of Crohns Disease: several lines of defence Biologics Immunosuppressive Drugs Steroids NSAIDs Diet

CORTICOSTEROIDI Ø Farmaci impiegati per le fasi acute delle MICI di grado da moderato a severo, utili come terapia a breve termine. Ø Limitazioni: remissione nel CD - Hanno scarsi effetti sulla riparazione tissutale - Non sono utili nelle malattie perianali (fistole) - Frequente steroido-dipendenza o steroido-resistenza

Terapia chirurgica della RCU • Urgenza Colectomia totale (Hartmann vs fistola mucosa) • Elezione Colectomia tot + IRA Prctocolectomia totale conservativa (pouch ileale) Proctocolectomia totale con ileostomia def.

CD: Postsurgical Recurrence 100 % Recurrence 80 60 40 Radiologic/Endoscopic recurrence 20 0 Symptomatic recurrence 0 1 2 3 Years Mc. Leod RS et al. Gastroenterology. 1997; 113: 1823. 4 5 6