Malattie delle vie biliari Carmela Loguercio e Alessandro

Malattie delle vie biliari Carmela Loguercio e Alessandro Federico Cattedra di Gastroenterologia Seconda Università di Napoli Domenico Alvaro Cattedra di Gastroenterologia Università di Latina

COLESTASI INTRAEPATICA: CLASSIFICAZIONE GT, ALP Bile canaliculus COLESTASI EPATOCANALICOLARE EPATOCITI COLESTASI INTRAEPATICA Intrahepatic BILE DUCTS COLESTASI DUTTULARE/DUTTALE COLANGIOCITI

COLESTASI: CLASSIFICAZIONE INTRAEPATICA 1. Da cause parenchimali: • • • Epatite virale Epatite alcolica Epatite da farmaci o tossici Epatite autoimmune Colestasi della gravidanza 2. Su base genetica 3. Sindromi non genetiche • • • CBP CSP Colangite autoimmune S. da overlap Duttopenia idiopatica dell’adulto EXTRAEPATICA 1. Litiasi del coledoco 2. Stenosi benigne delle vie biliari • • • Dello sfintere dell’Oddi Iatrogene Ischemiche • • • Colangiocarcinoma Tumori della papilla Tumori del pancreas 3. Stenosi maligne delle vie biliari 4. Compressioni estrinseche 4. Infettive* • • • Da colangite batterica Sepsi generalizzata Virus, miceti, parassiti • • • Sindrome paraneoplastica Da infiltrazione epatica Da compressione estrinseca 5. Calcolosi intraepatica 6. Neoplastiche* 7. Post-trapianto di fegato* *possono essere anche estrinseche

ALCOHOL and CHOLESTASIS • Alcoholic Hepatitis = 33 -67% cholestatic features; • Dismal prognosis =5 yrs survival 54 vs 22% (Nissenbaum M. Dig Dis Sci 1990) Mechanisms: -Inflammation-induced cholestasis (TNF , IL-1 , IL 6, IF ) Direct effect of ALCOHOL: - NTCP, BSEP; - plasmamembrane fluidity; - vescicular transcitosis; - cytoskeleton function.

DRUG-INDUCED CHOLESTASIS • Drug-Toxicity= 0. 1 -3 % hospital admission • Cholestatic injury = 15 -20% drug-induced damage • 50% of Acute Liver Failure (ALF study group 2000) >900 drugs liver damage >50 drugs cholestatic damage

INFLAMMATION-INDUCED CHOLESTASIS Cholestatic Hepatitis KC TNF IL-1 NO Intestinal IL-6 Bacterial LPS Extra-Hepatic Infections Sepsis Toxic Shock Syndrome Extra. Hepatic Bacterial Infections Translocation Alcol GUT TPN FANS Cholestasis

Cirrosi Biliare Primitiva (CBP) Malattia epatica cronica autoimmune caratterizzata da colestasi intra-epatica progressiva e causata dalla distruzione dei dotti biliari interlobulari. Interessa donne di mezza età ed è caratterizzata da positività di anticorpi antimitocondrio (AMA) nel 95% pts.

CBP: MANIFESTAZIONI CLINICHE SPECIFICHE ASSOCIATE q Fatica q Prurito q Dolori addominali q Ipertensione portale q Osteoporosi q Xantomi q Malassorbimento q Infezioni urinarie q M. tiroide (45%) q Sindrome sicca (70%) q CREST (rara) q Raynaud (25%) q Artrite Reumatoide (rara) q M. Celiaco (6%) q IBD (rara)

CBP: Criteri diagnostici q. Aumento di fosfatasi alcalina (x 2 v. n. ) con normalità ecografica delle vie biliari. q. AMA > 1: 40 IF. q. Istologia compatibile Diagnosi definitiva: 3 criteri. Diagnosi probabile : 2 criteri.

LA DIAGNOSI DI CBP Sospetto di colestasi (storia clinica, fosfatasi alcalina ± GGT nel siero, prurito, ittero) US con albero biliare normale AMA, ANA, SMA Biopsia epatica

CBP: stadi (Ludwig) istologici di malattia STADIO I: PORTALE O DELLE LESIONI FLORIDE Si caratterizza per danno dei colangiociti, infiltrato linfocitario e formazione di granulomi confinati allo spazio portale.

CBP: stadi (Ludwig) istologici di malattia STADIO II: PERIPORTALE O DELLA PROLIFERAZIONE DUTTULARE Infiammazione portale, periportale, proliferazione atipica dei dotti biliari che oltrepassano la triade portale (“biliary piecemeal necrosis”) (A) con epatociti vacuolizzati e circondati da macrofagi schiumosi (B) A B

CBP: stadi (Ludwig) istologici di malattia STADIO III: FIBROSI Fibrosi portale e periportale

CBP: stadi (Ludwig) istologici di malattia STADIO IV: CIRROSI

CBP: tempo medio di sviluppo di cirrosi per stadio (Poupon R. et al. Gastro. 2000). Stadio I 25 anni 20 anni Stadio III 4 anni Fattori predittivi: 1) bilirubina > 1, 5 mg%; 2) Albumina < 3, 8 g%; 3) Necrosi linfocitica lamina limitante. Cirrosi

CBP: indicazioni al trapianto q Mayo Risk Score > 8 q Bilirubina > 6 mg% q Prurito non trattabile q Osteoporosi severa q Qualità di vita inadeguata q Complicanze di cirrosi non trattabili (Iper. Portale) *Mayo risk score: 0. 871 log(bil)-2. 53 log(Alb) +0. 039(age)+2. 38 log(PT)+0. 859(edema) * Sopravvivenza a 5 anni dal trapianto =85 -90%

CSP: COLANGITE SCLEROSANTE PRIMITIVA Malattia colestatica cronica del fegato ad eziologia sconosciuta caratterizzata da interessamento dei dotti biliari intra e/o extraepatici con lesioni infiammatorie fibro-obliterative. • 1 -6 casi/100. 000 • M/F= 2: 1 • 50 -70% associazione con IBD • HLA B 8; DR 3 (60%; 56%)

CSP: ISTOLOGIA I° stadio: danno dei colangiociti ed infiltrato linfocitario confinati alle triadi portali. Strati concentrici di tessuto connettivo che circondano i dotti biliari (“lesioni a buccia di cipolla”). II° stadio: fibrosi ed infiammazione estesi al parenchima periportale (piecemeal necrosis) III° stadio: setti fibrosi porto-portali e severa duttopenia IV° stadio: cirrosi

Sospetto di colestasi storia clinica colangiti ricorrenti ALP e GT prurito ittero sintomi in pz con IBD Ecografia con vie biliari non dilatate ANA AMA SMA p-ANCA Colangio-RM Diagnosi definitiva ERCP

Colangio-RM: stenosi multifocali alternate a dilatazioni (aspetto a “a collana di perle”)

ITTERO: ITER DIAGNOSTICO Anamnesi: età, fattori di rischio per epatopatie, calo ponderale, farmaci, pregressi interventi, esordio della sintomatologia (brusco/graduale). EO: febbre, dolore addominale, s. di Courvoisier-Terrier, massa addominale, cicatrici chirurgiche, segni di cirrosi, splenomegalia, xantomi, xantelasmi, lesioni da grattamento, FC (effetto bradicardizzante dei sali biliari), caratteristiche delle feci e delle urine. Indagini ematochimiche: emocromo (conta reticolociti), bilirubina, GT, ALP, colesterolemia, PT, albuminemia, pseudocolinesterasi, markers virus epatitici, Ig, autoanticorpi, amilasi.

Fosfatasi Alcalina: ALP • Proteina normalmente associata con il dominio apicale della membrana cellulare di epatociti e cellule epiteliali duttali. Fisiologicamente è clivata enzimaticamente e rilasciata nella bile, ma piccole quantità sono rilasciate anche nel sangue. Nella colestasi (intra o extraepatica) ALP sierica aumenta per aumentata sintesi e release

ITTERO Sintomi clinici Aumento GOT/GPT Aumento ALP/g. GT Aumento a. biliari sierici Iperbilirubinemia isolata Nessun sintomo Funzione epatica normale Indiretta Diretta Test per emolisi Coproporfirine urinarie Positivi Emolisi Negativi Bambino S. di Crigler-Najjar Epatopatie S. colestatiche Isomero I <60% >70% Adulto S. di Gilbert S. di Rotor S. di Dubin-Johnson

Anamnesi-Clinica Sospetto di colestasi ecografia epato-biliare Vie biliari normali Colangio-RM Biopsia epatica Vie biliari dilatate ostacolo CPRE no ostacolo TC Colangio-RM Ecoendoscopia CPRE

Terapia Medica del Prurito Associato ad ittero