Malattie croniche infiammatorie intestinali MICI Rettocolite ulcerosa RCU

Malattie croniche infiammatorie intestinali (MICI) Rettocolite ulcerosa (RCU) b) M. di Crohn c) Coliti indeterminate (10 -15% dei casi indistinguibili) d) Colite collagenosica, Colite linfocitaria a) Anatomia patologica Cancro del colon 1

Malattia di Crohn Anatomia patologica Cancro del colon 2

Malattia di Crohn EPIDEMIOLOGIA l l l E’ più comune nei paesi industrializzati In Italia: prevalenza 50 - 55 casi per 100. 000 abitanti (CU 60 - 70 x 100. 00) Incidenza 3. 7 – 4. 2 casi per 100. 000 abitanti (CU 5 – 5. 5 x 100. 00) L’incidenza della malattia di Crohn è aumentata progressivamente negli ultimi 50 anni stabilizzandosi negli anni ’ 80. Età di più frequente presentazione < 20 anni (tra i 15 e 25 anni è la più frequente causa organica di dolore addominale ricorrente) Lievemente più frequente nei maschi Anatomia patologica Cancro del colon 3

Malattia di Crohn EZIOLOGIA Infettiva E’ stata proposta l’associazione con alcuni agenti infettivi in particolare: - Un Micobatterio para-tubercolare (responsabile di una malattia granulomatosa intestinale nei ruminanti) potrebbe avere un ruolo potenziale in cross reazioni immunologiche - Il virus del morbillo (i nati durante epidemie di morbillo presentano una maggiore incidenza di Crohn) Mancano dimostrazioni dirette (es. isolamento costante del batterio o presenza del genoma virale) Anatomia patologica Cancro del colon 4

Malattia di Crohn EZIOLOGIA Allergia alimentare Sono stati determinati molti anticorpi contro antigeni alimentari. Fattore primario o solo espressione secondaria della aumentata permeabilità dovuta alla malattia ? Gli antigeni subiscono tuttavia una selezione. Es. Elevato titolo di ASCA (ab anti saccaromyces cerevisiae, un lievito); si trovano comunemente nella MC ma non nella CU. Altri possibili fattori di patogenesi: riscontro di microelementi esogeni nelle zone infiltrate e nei granulomi (titanio, abrasivi della pasta dentifricia, etc) Anatomia patologica Cancro del colon 5

Malattia di Crohn – Decorso Acuta nel 10 % dei casi Subdola senza sintomi caratteristici nella maggioranza dei casi Esordio Diagnosi Malattia non complicata 1 -4 anni Remissioni 1 -25 anni Riaccensioni Complicanze Malattia complicata 2 anni 1 intervento chirurgico Recidiva post-chirurgica Anatomia patologica Cancro del colon Recidiva Remissioni 6

Malattia di Crohn Anatomia patologica Cancro del colon 7

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Colite Ulcerosa l l l Diffusione in tutti i paesi In Italia: prevalenza 60 - 70 casi x 100. 000 abitanti Incidenza 5 – 5. 5 casi x 100. 000 abitanti L’incidenza tende a rimanere stabile nei decenni a differenza della Malattia di Crohn Maggiore frequenza di presentazione tra i 20 ed i 40 anni con un secondo picco di frequenza nella sesta – settima decade Uguale prevalenza nei due sessi Anatomia patologica Cancro del colon 18

Colite Ulcerosa - eziologia l INFETTIVA Manca l’individuazione di un agente specifico n Ipotesi: selezione di ceppi di E. Coli produttori di necrolisine ed endotossine patogene o che esprimono adesine n Nei modelli animali la condizione germ-free previene la malattia n l ALLERGIE ALIMENTARI n l Osservazione di un frequente associazione con la intolleranza al lattosio. 20% dei pazienti beneficiano dell’esclusione del latte dalla dieta FATTORI AMBIENTALI n Fumo influenza la qualità di glicoproteine nel muco prodotto dalla mucosa del colon il flusso ematico e la permeabilità intestinale l la CU è più comune nei fumatori ed il il rischio resta elevato nei primi 2 anni di sospensione del fumo Contraccettivi Orali non confermato n Appendicectomia la CU è più frequente nei pazienti con appendice ciecale in sede (ruolo protettivo dell’appendicectomia? ) n Anatomia patologica Cancro del colon 19

Colite Ulcerosa – Decorso l Nel 75 % dei casi ha un decorso intermittente l Nel 20 % dei casi ha un decorso cronico continuo l Nelle fasi di remissione le lesioni infiammatorie floride si estinguono Anatomia patologica Cancro del colon 20

Colite ulcerosa – prevenzione del cancro Il rischio di cancerizzazione diviene consistente dopo 8 – 10 anni di malattia ed è maggiore nei pazienti con malattia più estesa l Pertanto i pazienti dovrebbero iniziare un programma di sorveglianza endoscopica l l l Colonscopia ogni 3 anni fino a 20 anni di malattia Colonscopia ogni 2 anni da 20 a 30 anni di malattia Anatomia patologica Cancro del colon 21

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Diagnosi differenziale tra MC e CU 1. 2. 3. 4. 5. La presenza di sangue nelle feci si riscontra solo nel 25 - 30% dei pazienti con colite di Crohn La presenza di lesioni perianali o fistolose è in favore della malattia di Crohn La presenza di lesioni segmentarie è in favore della malattia di Crohn La presenza di granulomi è in favore della malattia di Crohn La positività per p-ANCA è più significativa per la CU e per i p-ASCA per la malattia di Crohn Anatomia patologica Cancro del colon 23

MICI - Complicanze l l Malattia di Crohn n n Stenosi Fistole Ascessi Colelitiasi Urolitiasi n n n Megacolon Perforazione Spondilite anchilosante Colangite sclerosante Cancro Colite Ulcerosa Anatomia patologica Cancro del colon 24

Colite Ulcerosa Anatomia patologica Cancro del colon 25

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THE LARGE INTESTINE The hepatic flexure The splenic flexure Transverse colon Descending colon The ascending colon Rectosigmoid junction The caecum Sigmoid colon Rectum The appendix Anus Anatomia patologica Cancro del colon 30

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POLIPO: qualsiasi neoformazione che aggetta nel lume di un organo cavo -MUCOSA (Epiteliali e Mesenchimali) - SOTTOMUCOSA (Mesenchimali) Anatomia patologica Cancro del colon 32

In rapporto alle caratteristiche anatomo -patologiche Anatomia patologica Cancro del colon 33

POLIPI DEL COLON Polipi iperplastici • I polipi iperplastici sono lesioni polipoidi con assente o basso potenziale di trasformazione neoplastica. Essi sono conseguenti a ed espressione di infiammazione cronica della mucosa intestinale; • piccoli, sessili, a superficie papillare; • caratterizzati istologicamente da un quadro di iperplasia che non ha, di per sé, un potenziale di trasformazione maligna; Sindrome da poliposi iperplastica: • presenza di >20 polipi iperplastici nel colon; • presenza di CRC sincroni nel 25 -33% dei casi (> freq. prossimali); • età media alla diagnosi di CRC: 66 aa; • progressione “passando” per il polipo adenomatoso; • screening: colonscopia ogni 2 -3 aa da 1 anno dopo la diagnosi. Anatomia patologica Cancro del colon 34

POLIPI DEL COLON Polipi amartomatosi AMARTOMA: formazione caratterizzata dalla distribuzione anarchica di tessuti normalmente presenti in un certo organo; essa è conseguente a ed espressione di un aberrante processo di differenziazione. Anatomia patologica Cancro del colon 35

Polipi amartomatosi Lesione non neoplastica l Alterata organizzazione di tessuti autoctoni epiteliali e/o mesenchimali l La maggior parte appartengono a poliposi eredofamiliari come la sindrome di Peutz. Jeghers l Anatomia patologica Cancro del colon 36

POLIPI DEL COLON Adenomi piatti • Polipi piccoli e piatti. • Possibile associazione con una sindrome familiare: HFAS - Hereditary Flat Adenoma Syndrome. • Associazione con HNPCC; polipi presenti nel 5 -15% dei casi. Anatomia patologica Cancro del colon 37

Classificazione dei polipi adenomatosi In base alla superficie - liscia - villosa l In relazione alla base d’impianto - sessili originano direttamente dalla mucosa intestinale - peduncolati sono unite alla parete da un peduncolo l In base al numero - unici - multipli (1 -100) - poliposi (>100) l Anatomia patologica Cancro del colon 38

Classicazione istologica l Adenoma tubulare l Adenoma villoso l Adenoma tubulo-villoso serrato (gh neoplastiche con architettura tubulare) (strutture vasculo-stromali ricoperte da epitelio adenomatoso (villi)) ( architettura sovrapponibile al polipo iperplastico con un epitelio che presenta le caratteristiche citologiche dell’adenoma) Anatomia patologica Cancro del colon 39

Polipi neoplastici (adenoma) Nella mucosa intestinale normale L’attività proliferativa è presente solamente ai 2/3 inferiori delle cripte ghiandolari 1/3 inferiore elevata sintesi DNA POLIPO Shift della zona proliferativa dalle base verso l’apice conseguente accumulo di cellule proliferanti sulla superficie mucosa Anatomia patologica Cancro del colon 40

adenoma tubulare Anatomia patologica Cancro del colon 41

adenoma villoso Anatomia patologica Cancro del colon 42

Anatomia patologica Aumentata proliferazione cellulare l Alterata differenziazione epiteliale l Morfologia cellulare atipica l Disordine architetturale l Alterazioni tipiche dell’adenoma Variano in rapporto al grado di displasia - lieve - moderata Anatomia patologica Cancro del colon -severa 43

POLIPI DEL COLON Caratteri anatomo-patologici - propensione alla trasformazione sindromi genetiche associate Caratteristiche Anatomo-patologiche Potenziale di trasformazione S. Genetiche Associate Neoplasie extracoliche POLIPO IPERPLASTICO -/+ - - POLIPO AMARTOMATOSO + ++ ++ ADENOMA PIATTO + +/- - POLIPO ADENOMATOSO +++ + ++ Anatomia patologica Cancro del colon 44

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Percentuali di trasformazione maligna in atto per i diversi tipi di polipi in funzione del tipo e delle dimensioni al momento del loro riscontro: Istotipo/dimensioni < 1 cm > 2 cm Villoso 9, 5 % 52, 9 % Tubulo-villoso 3, 5 % 45, 8 % 1 % 34, 7 % Tubulare Anatomia patologica Cancro del colon 46

Epidemiologia Polipi adenomatosi neoplasia colorettale + frequente Paesi Occidentali l 5 -10% della popolazione l 33% della popolazione >50 aa l + frequ. sesso M età V – VI decade l In ordine di frequenza Adenoma tubulare (64%) Adenoma tubulo villoso (27%) Adenoma villoso (7%) Anatomia patologica Cancro del colon 47

Fattori di rischio l Dieta (elevato consumo di carni rosse e di grassi saturi e basso consumo di fibre e di pesce…. ) Obesità e scarsa attività fisica l Fumo di sigaretta l Storia familiare rischio da 2 a 4 volte l 1 solo familiare rischio da 4 a 6 volte 2 familiari Anatomia patologica Cancro del colon 48

Diagnosi l Colonscopia 1° scelta Consente inoltre: - asportazione del polipo - esecuzione di biopsie - magnificazione delle immagini (cromoscopia) Complicanze - Emorragia (0, 7 -2, 5%) - Perforazione intestinale 1% - Rottura del colon rarissima Anatomia patologica Cancro del colon 49

POLIPECTOMIA ENDOSCOPICA K. Kremer e Coll. , 1996 Anatomia patologica Cancro del colon 50

Poliposi adenomatose l. Poliposi adenomatosa familiare l. Sindrome di Gardner l. Sindrome di Turcot Anatomia patologica Cancro del colon 51

Poliposi adenomatosa familiare Malattia genetica a trasmissione autosomica dominante ad alta penetranza 1/7000 nati Caratterizzata dallo sviluppo in giovane età (50% entro i 15 anni) di centinaia-migliaia di adenomi nell’intestino crasso Questi pz. vanno incontro all’insorgenza di ca. colorettale nella V decade di vita Anatomia patologica Cancro del colon 52

Poliposi adenomatosa familiare Gene alterato: APC locus 5 q 21 Proteina che regola la migrazione e l’adesione cellulare La mutazione di questo gene rappresenta il 1° gradino nella progressione verso il Ca colorettale sec. il modello di Volgestein. Anatomia patologica Cancro del colon 53

Poliposi adenomatosa familiare In genere Adenomi tubulari (+++colon sx) Asintomatica (anemia, rettorragia, mucorrea, dolore addominale) S. di Gardner: poliposi intestinale osteomi multipli cisti epidermoidi S. di Turcot: poliposi colo-rettale tumori cerebrali Anatomia patologica Cancro del colon 54

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MUTAZIONI GENETICHE ASSOCIATE l Perdita di geni oncosoppressori l Attivazione di proto-oncogeni Geni oncosoppressori l APC (cromosoma 5 q) iniziatore della proliferzione adenomatosa 1° gradino del processo neoplastico 60% degli adenomi l TP 53 (cromosoma 17 p) ruolo determinante nella trasformazione maligna 75% degli adenocarcinomi Anatomia patologica Cancro del colon 60

MUTAZIONI GENETICI ASSOCIATE Oncogeni K-ras mutazioni in più del 50% adenomi >1 cm più del 50% carcinomi Continuo stimolo delle vie che controllano la proliferazione e la differenziazione cellulare Anatomia patologica Cancro del colon 61

DATI A FAVORE DELLA SEQUENZA ADENOMA-CARCINOMA • STESSA DISTRIBUZIONE ANATOMICA PER ADENOMA E CCR • ETA’ MEDIA DI INSORGENZA ADENOMI PRECEDE DI 10 ANNI QUELLA DEI CCR • POLIPI > 1 CM RISCHIO AUMENTATO DI CCR • MOLTI CCR INSORGONO SU POLIPI ADENOMATOSI DI COSPICUE DIMENSIONI • PAZIENTI CON FAP HANNO UN RISCHIO ENORMEMENTE AUMENTATO DI SVILUPPARE CCR • L’ELIMINAZIONE DEI POLIPI ADENOMATOSI RIDUCE L’INCIDENZA DI CCR • LA PREVALENZA DI ADENOMI E CANCRO AUMENTA CON L’ETA’ Anatomia patologica Cancro del colon 62

Ca. CANCRO DEL COLON - Lesioni Precancerose Anatomia patologica Cancro del colon 63

COLORECTAL CARCINOMAS Most colorectal adenocarcinomas are thought to arise in adenomatous polyps, most often villous adenomas. Villous adenomas are registered because of their capacity to turn malignant. A segment of rectum showing polyposis coli. A carcinoma has developed just above the anal margin. Anatomia patologica Cancro del colon 64

An adenocarcinoma of the colon - L. This is likely to have arisen in a solitary polyp which has since been destroyed by the tumour. Anatomia patologica Cancro del colon 65

CANCRO DEL COLON Poliposi multipla Con aree di Degenerazione carcinomatosa Singoli polipi degenerati Anatomia patologica Cancro del colon 66

Anatomia patologica Cancro del colon 67

EPIDEMIOLOGIA Anatomia patologica Cancro del colon 68

Fattori di rischio ambientali • CONSUMO ECCESSIVO DI GRASSI ANIMALI • INGESTIONE ECCESSIVA DI CARNE (MANZO) • DIETA ECCESSIVAMENTE IPERCALORICA • VITA SEDENTARIA • BEVANDE ALCOOLICHE • OBESITA’ • BIRRA (CARCINOMA DEL RETTO) • FUMO Anatomia patologica Cancro del colon 69

Fattori di rischio AMBIENTALI POLIPI ADENOMATOSI la > parte dei Ca. Colorettali originano da un polipo adenomatoso “sequenza adenoma –carcinoma” l FATTORI FAMILIARI ED EREDITARI l FAMILIARITA’ NEOPLASTICA l MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE l l (RCU – M di Chron) Anatomia patologica Cancro del colon 70

Anatomia Patologica CARCINOMI ASPETTI MACROSCOPICI • VEGETANTI • ULCERATI • INFILTRANTI • ANULARISTENOSANTI Anatomia patologica Cancro del colon 71

Anatomia patologica Cancro del colon 72

Anatomia patologica Cancro del colon 73

Anatomia patologica Cancro del colon 74

IL CANCRO DEL COLON Anatomia patologica Cancro del colon 75

Cancro del colon stenosante Resecato chirurgico Anatomia patologica Cancro del colon 76

Clisma opaco Anatomia patologica Cancro del colon 77

IL CANCRO DEL COLON Anatomia patologica Cancro del colon 78

Anatomia patologica Cancro del colon 79

Anatomia patologica Cancro del colon 80

Anatomia Patologica CARCINOMI – ASPETTI MICROSCOPICI TUMORI EPITELIALI • ADENOCARCINOMA MUCINOSO • ADENOCARCINOMA CON CELLULE A CASTONE • CARCINOMA SQUAMOSO • CARCINOMA ADENOSQUAMOSO • CARCINOMA INDIFFERENZIATO Anatomia patologica Cancro del colon 81

IL CANCRO DEL COLON IL CANCRO COLON Adenocarcinoma mucoide Anatomia patologica Cancro del colon 82

Anatomia Patologica GRADING DI DIFFERENZIAZIONE l I grado ( ben differenziato) l II grado (moderatamente differenziato) le cellule neoplastiche conservano ancora aspetti ghiandolari 60% dei casi l III grado (scarsamente differenziato) 20% dei casi Anatomia patologica Cancro del colon 83

Manifestazioni cliniche IN RAPPORTO ALLA SEDE DELLA NEOPLASIA COLON DESTRO • lume ampio • contenuto liquido • ca vegetante-ulcerato Anemia sideropenica Sangue occulto nelle feci Alterazioni dell’alvo (diarrea) Dolore addominale Massa palpabile Anatomia patologica Cancro del colon 84

Manifestazioni cliniche IN RAPPORTO ALLA SEDE DELLA NEOPLASIA COLON SINISTRO • lume ristretto • contenuto solido • ca anulare-infiltrante Enterorragia con sangue misto a feci Alterazioni dell’alvo (stipsi/diarrea) Distensione addominale Massa palpabile Anatomia patologica Cancro del colon 85

RETTO • lume ampio • apparato sfinteriale • ca vegetante-ulcerato Rettorragia Mucorrea Dolore perianale (infiltraz. sfinteriale) Tenesmo Esplorazione rettale + Anatomia patologica Cancro del colon 86

Anatomia patologica Cancro del colon 87

IL CANCRO DEL COLON Staging Anatomia patologica Cancro del colon 88

PROGNOSTIC FACTORS FOR COLORECTAL CANCER DUKES STAGE is the most widely accepted and used staging system for colorectal cancer. It was originally introduced as a pathological grade (i. e. taken from the surgical specimen). l DUKES STAGE A l DUKES STAGE B l DUKES STAGE C Tumour confined to bowel wall Tumour penetrated bowel wall Regional lymph nodes involved l DUKES STAGE D has been added more recently to show that metastases are present. (Not possible to tell this from a colectomy specimen) Stage B may be divided according to whether the tumour has just penetrated the outer surface of the bowel wall (B 1) or the surrounding tissues are involved (B 2), and stage C according to whether the apical nodes are involved (C 2) or not (C 1). The ASTLER-COLLER system is based on Dukes but the values: A, B 1, B 2, C 1, C 2, D 1, D 2 have slightly different definitions. Anatomia patologica Cancro del colon 89

Modalità di diffusione Localmente : continuità : nel viscere contiguità : nel grasso pericolico e strutture adiacenti disseminazione esfoliativa : carcinosi peritoneale A distanza: via linfatica : stazioni linfonodali loco-regionali via ematica : fegato, polmoni Anatomia patologica Cancro del colon 90

IL CANCRO DEL COLON Progressione metastatica Anatomia patologica Cancro del colon 91

Modalità di diffusione l Via ematica - Fegato - Polmone - Surreni - Rene - Ossa - Ovaio - Cervello 12 - 48 % dei casi 10, 0% 14, 0% 6, 6% 7, 0% 18, 2% 8, 3% § Via transcelomatica Anatomia patologica Cancro del colon rara 92

Metastasi epatiche di carcinoma del colon Anatomia patologica Cancro del colon 93

Metastasi epatiche di carcinoma del colon Anatomia patologica Cancro del colon 94

Metastasi epatiche di carcinoma del colon Carcinoma del colon Anatomia patologica Cancro del colon 95

Anatomia patologica Cancro del colon 96

Bowel Cancer Screening l The incidence is increasing annually. l No reduction in mortality over the last 30 years. l 80% of bowel cancers are currently diagnosed at a late stage. l Trials show a reduction in mortality with screening Anatomia patologica Cancro del colon 97

Development of Bowel Cancer Normal Polyp Large polyp Bowel Cancer 10 TO 15 YEARS Anatomia patologica Cancro del colon 98

Screening Endoscopy Sigmoidoscopy Anatomia patologica Cancro del colon Colonoscopy 99

Fecal occult blood test • Easy to use • Performed at home • Evidence based on trials: 14 -33% reduction in mortality Anatomia patologica Cancro del colon 100