Maladies NeuroDgnratives Congrs annuel de lAssociation Qubcoise des

Maladies Neuro-Dégénératives Congrès annuel de l’Association Québécoise des Tarificateurs-Vie 20 mai 2010 Québec Louis Verret, MD, FRCPC, Neurologue Directeur adjoint, Clinique de Mémoire du CHA – Enfant-Jésus

Conflits d’intérêt potentiels l Membre de Comités Aviseurs, Investigateur/co-investigateur, Conférencier pour ÉMC : – l Janssen-Ortho, Pfizer, Lundbeck, Hoechst Marion Roussel, Novartis, Bayer, Sanofi Aucune action détenue ou autre valeur négociable

Traiter la démence Objectifs: - «Qu’est-ce qui amène au diagnostic : Parkinson, Alzheimer, Démence? Y a-t-il des signes que nous devrions reconnaître lors de notre évaluation du risque? Les symptômes? Les tests cognitifs? - Syndrome des jambes sans repos vs Parkinson - Quels sont les impacts des antécédents familiaux pour ces maladies. - ge du diagnostic vs développement de la maladie»

L’assuré idéal!!

Définitions l l l Démence Maladie d’Alzheimer Maladie de Parkinson

Définitions l l l Démence: détérioration de plusieurs domaines cognitifs causant un impact sur le fonctionnement Maladie d’Alzheimer Maladie de Parkinson

7 Cortex cérébral et fonctions cognitives: Mémoire, Langage, Praxies/Gnosies, Attention/Concentration, Fonctions Exécutives, Humeur, Comportement, Personnalité…

La Démence et ses étiologies l l 8 La démence est un syndrome défini par des critères consensuels La plupart des pathologies causant des démences sont diagnostiquées (pré-mortem) selon des critères diagnostiques consensuels majoritairement cliniques

L’approche clinique en démence l Pour arriver à un diagnostic précis de démence, on procède à: – – 9 un questionnaire des symptômes cognitifs et du fonctionnement Un examen physique et cognitif ciblé et structuré

La Démence et ses étiologies l À l’aide de toutes ces données, on détermine: – – 10 S’il y a démence (trouble cognitif… changement p/r antérieur…impact fonctionnel…) Quel type (atteinte prédominante de quelle sphère cognitive… signes et symptômes physiques associés… début et progression. . . )

La Démence et ses étiologies l Les tests paracliniques (Scan, IRM…) apportent des indices mais sont rarement diagnostiques

Critères pour le DX de démence: une version modifiée du DSM IV-TR (R. W. Bouchard, 2007) a) Atteinte de la mémoire et/ou de toute autre fonction cognitive prédominante b) Atteinte d’au moins un des domaines suivants en plus de a): Langage Praxie Gnosie Fonctionnement exécutif c) Impact social ou professionnel comparativement au niveau de fonctionnement antérieur d) Pas seulement durant le delirium et non expliqué par toute autre condition médicale, neurologique ou psychiatrique e) Symptômes appuyant le DX: Survenue récente de troubles de l’humeur ou du comportement ou encore de symptômes psychotiques

Groupes étiologiques des syndromes démentiels l l 13 Démences dégénératives: groupe de pathologies où l’accumulation anormale d’une «substance toxique» au niveau du cerveau entraîne la mort prématurée des cellules nerveuses (neurones) – Maladie d’Alzheimer (MA) – Dégénérescence fronto-temporo-lobaire (FTLD, démence frontale, maladie de Pick…) – Dégénérescence Cortico-Basale (CBD) – Démence à Corps de Lewy (DLB, DCL…) – Paralysie Supra-nucléaire Progressive (PSP, Maladie de Steele. Richardson) – … Démences «lésionnelles» : la démence est causé par l’accumulation de lésions de nature diverse – Démence Vasculaire – Hydrocéphalie à Pression Normale (HPN) – Démence liée au SIDA – Démence liée à la Sclérose en Plaque (SEP) – …

Classification des démences selon le profil cognitif (modifié de Bouchard et Rossor, 1999) Manifestations surtout corticales Manifestations surtout sous-corticales Maladie d’Alzheimer, Trisomie 21 Huntington Pseudo-démence Dégénérescence fronto-temporo-lobaire (FTD, APP, DS) Hématomes sous-duraux CADASIL Atrophie corticale postérieure, focalisée autre Démence vasculaire, type multi-infarctus ou infarctus stratégique HPN Maladie de Parkinson, PSP, atrophie multisystème (MSA) Démence vasculaire, type multi-lacunaire ou Binswanger Sclérose en plaque Leucodystrophies Manifestations mixtes Démence à corps de Lewy CBD Maladie à Prions (Creutzfeld-Jacob) Maladies systémiques (VIH) Tumeurs cérébrales Démence vasculaire Encéphalite limbique paranéoplasique Encéphalopathies toxiques, post-traumatiques et post-anoxiques 14

La démarche clinique en démence: nos outils actuels…

Les tests neurocognitifs

Les tests neurocognitifs

Le test de l’horloge

Les échelles: l l Cognition: MMSE, ADAS-Cog… Comportement: NPI… Fonctionnement: ADCS-ADL… Global: CIBIC…

Épidémiologie des démences Can J Psychiatry. 2004 Feb; 49(2): 83 -91. Canadian Study of Health and Aging. Lindsay J, Sykes E, Mc. Dowell I, Verreault R, Laurin D. Prévalence de la démence 20 Nb de cas de démence au Canada

PRÉVALENCE / INCIDENCE Etude Santé Vieillissement Canada • 250, 000 cas de démence au Canada en 1994 • 778, 000 cas de démence en 2031 • Coût annuel: $ 3. 9 milliards F. Masoud 2010 CSHA, CMAJ 1994 CSHA, Neurology 2000

Prévalence actuelle des démences 6 % 36 % DV pure MA+MCV Autres n=308 55 % Environ 25 % des personnes diagnostiquées comme étant atteintes de MA ont développé une composante vasculaire dans les trois années suivantes 22 Agüero-Torres et al. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders, 2006

Définitions l l l Démence Maladie d’Alzheimer: Maladie dégénérative cérébrale causant la démence Maladie de Parkinson

Critères pour le DX de Maladie d’Alzheimer: une version modifiée du DSM IV-TR (R. W. Bouchard, 2007) a) Atteinte de la mémoire (Apprentissage, Rappel d'informations apprises précédemment) b) Atteinte d’au moins un des domaines suivants en plus de a): Langage Praxie Gnosie Fonctionnement exécutif c) Impact social ou professionnel comparativement au niveau de fonctionnement antérieur d) Début insidieux et déclin progressif en général mais début rapide n’exclut pas le diagnostic e) Pas seulement durant le delirium et non expliqué par toute autre condition médicale, neurologique ou psychiatrique f) Symptômes appuyant le DX: Survenue récente de troubles de l’humeur ou du comportement ou encore de symptômes psychotiques

Le substrat pathologique de la maladie d’Alzheimer l 25 Alzheimer décrit en 1907 l’histoire de la maladie d’Auguste D. et le substrat pathologique de la maladie qui porte son nom

* Pathophysiologie de la MA Formation de peptide β -amyloid à partir de la protéine précurseure de l’amyloide (APP) Formation de plaque amyloïde Enchevêtrements neurofibrillaires de protéine Tau 26 Cummings J. N Engl J Med 2004; 351: 56

Détérioration TRAITER LA MA: ÉVOLUTION DES SYMPTÔMES AU FIL DU TEMPS Fonction cognitive Humeur Autonomie fonctionnelle Motricité Comportement Progression de la maladie d'Alzheimer (années) Lovestone & Gauthier. Martin Dunitz Ltd, Londres, 2001

Traitements Symptomatiques actuels Inhibiteurs de l’Acétylcholinestérase l. Donepezil (Aricept) l. Rivastigmine (Exelon) l. Galantamine (Reminyl) – Antagoniste des récepteurs NMDA l. Mémentine (Ebixa) –

Épidémiologie de la MA l l Alzheimer (± autre cause) compte pour 90% des démences La prévalence de la démence double à tous les 5 ans: – – – 1% à 60 ans 2% à 65 ans 4 % à 70 ans 8 % à 75 ans 16 % à 80 an 32 % à 85 ans

Épidémiologie de la MA l l 90 -95 % sporadique Dans les cas non-autosomaux dominants, la présence d’un proche du premier degré atteint de la MA augmente le risque X 2 -4

Facteurs de risques de la maladie d’Alzheimer l l l Dépression Sexe féminin Génotype apo-E 4 Hypertension artérielle Diabète Maladies cardiaques LDL élevés Homocystéine élevée ICT, AVC Trauma crânien Toxines environnementales (plomb) Shumaker et al 2003; 2004; Espeland et al 2004 l l l l l Cigarette Alcool Abus de substance Faible scolarité Manque de loisir Manque d’activité physique Manque d’activité intellectuelle Manque d’interaction sociale Réponse excessive au stress (cortisol élevé)

Alzheimer génétique; Early-Onset Familial Forms: 5 -10% des AD l l APP sur chr. 21: > 20 mutations; 2 -3% des early-onset familial forms Presenilins: >50% des early-onset familial forms ; γ-sécrétase – PS 1: chr. 14; >120 mutations; 6% des formes précoces (9% si Hx familiale +; 18% si Hx autosomal dominant… ou jusqu’à 66% des cas familiaux dans des études plus récentes…) – PS 2: chr. 1; >10 mutations; 1% des formes précoces et séniles (idem à la sporadique); selon génotype, différentes expression de l’angiopathie amyloïde et de la séquence de déposition de plaques.

Alzheimer génétique; formes autosomales dominantes Généralement présentation clinique et évolution similaire aux formes sporadiques.

Le fameux «Apo. E 4» … l l l Lipoprotéine: transporteur de cholestérol Retrouvé dans les plaques et les enchevêtrements neurofibrillaires Association significative entre le nombre d’Apo. E 4 et la maladie d’Alzheimer (familiale et sporadique) Dans la MA tardive: risque de développer la maladie passe de 20% à 90% et l’âge moyen de début passe de 84 à 68 ans selon le nombres d’allèles d’Apo. E 4 Apo. E 2: protecteur. Corder et al 1993 et 1994

Pronostic de la Maladie d’Alzheimer l l Survie moyenne des patients diagnostiqués avec la MA est de 4 -6 ans, avec un écart total de plus de 15 ans Femmes et patients jeunes ont une plus grande réduction de l’espérance de vie

L’Amyloïde vs l’âge ge 30 40 50 Dépôt de βamyloïde 60 70 80 90 100 Adapté Relkin 2009 Activation microgliale Dégénérescence neurofibrillaire Perte neuronale/ modifications neurochimiques Démence

Démence d’Alzheimer et MCI Normal Troubles légers MCI Démence Continuum fonctionnel et cognitif 37 Adapté Peterson et al, Neurologia 2000

MCI… l l Trouble de mémoire significatif Pas d’impact fonctionnel significatif Augmente le risque de développer une démence (MA, autre…); taux de conversion environ 1015%/année… Pas de traitement… Intéressant sur le plan théorique… …pas «évident» sur le plan opérationnel

Traitement symptomatique vs traitement modificateur Haute Fonction temps Traitement modificateur Symptomatique Basse Fonction Pas de traitement

Temps optimal pour intervenir avec des traitements modificateurs de la maladie? Définitif Gènes Marqueurs et imagerie Marqueurs seuls Troubles cognitifs légers (MCI) ? Troubles Cognitifs Cognition intacte Très prometteur, pourra prévenir l’atteinte cognitive Démence légère/modérée/sévère Prometteur car potentiel de prévenir l’impact fonctionnel, mais Dx non-fiable OK, mais pas optimal car pts déjà moins fonctionnels

Nouveaux critères de recherche l l Développés pour la recherche, suite aux échecs de nouvelles molécules… Molécules visant à retarder/modifier la maladie – – l Retarder le déclin cognitif Retarder l’impact fonctionnel Agir avant une perte neuronale trop avancée

Dubois et al. , Lancet Neurology 2007

Dubois et al. , Lancet Neurology 2007

MALADIE D ’ALZHEIMER: Biomarqueurs Potentiels l Définition – l Marqueurs Sanguins – l Apo E, homocystéine, etc. Marqueurs appliqués déjà en recherche Marqueurs dans LCR – l Changement mesurable dans la constitution physique d’un organisme (vivant) indiquant la présence d’une maladie Amyloïde -1 -40, Amyloïde -1 -42, T-tau, P-tau Imagerie Cérébrale – – R. W. Bouchard Structurale: CT, IRM Fonctionnelle: IRM-f, MRS, SPECT, PET (radiotraceurs spécifiques: PIB) Sunderland T et al. , J Geriatr Psychiatry Neurol 2006

Biomarqueurs du LCR dans la Maladie d ’Alzheimer Marqueur de l ’hyperphosphorylation de la protéine tau et la formation d ’ENF [ ] LCR Marqueur de dégénérescence axonale et neuronale [ ] LCR Marqueur de la formation de plaques amyloïdes [ ] LCR R. W. Bouchard Blennow et al. , Lancet Neurol 2003

PET for the Diagnosis of Dementia Medicare Guidelines • Atypical course for AD and FTD is suspected • Comprehensive eval conducted by a physician experienced in dementia • PET reading done by a physician experienced in dementia imaging • No prior SPECT or PET • Clinical trials using PET for dx of early dementia may be covered

Use of PET imaging in Clinical Diagnosis of AD • • • Study compared FDG-PET to pathology upon autopsy 44 with initial and final clinical evaluations (mean 4 years), PET scan and Autopsy (mean 5 years) At IE 27 thought to have AD pathology, 17 non-AD (9 normal) • Upon Autopsy 25 AD pathology, 19 non-AD (2 normal) Sensitivity, specificity, and positive and negative predictive values of clinical diagnosis at initial (IE) and final (FE) evaluations and FDG-PET scan in comparison with pathologic diagnosis Jagust et al, Neurology 2007; 69: 871 -877

CDR 0 75 y/o man MMSE = 30 PIB-negative CDR 0. 5 76 y/o man MMSE = 30 PIB-positive 74 y/o NC MMSE = 25 77 y/o woman MMSE = 27 82 y/o man MMSE = 28 PIB-negative PIB-positive Rentz et al. Presented at: ICAD; 2006; Madrid, Spain.

Interactions entre la démence vasculaire pure et la maladie d’Alzheimer pure DVa pure MA+MCV MA pure 80 % de toutes les démences Erkinjuntti T.

Organes cibles Circulation cérébrale Circulation coronarienne Zlokovic et Apuzzo. Neurosurgery 1998; 43(4): 877 -78 cited on http: //www. ohsu. edu/bbb/forprof_program. html

Démence vasculaire l Groupe de syndromes: – – Qui ont en commun une insuffisance vasculaire comme processus étiologique primaire Se différencient par: l Étiologie précise (artériosclérose, hypoperfusion. . . ) l Type de lésion cérébrale l Site lésionnel l → Clinique

Démence Vasculaire – Plusieurs sous-types à manifestations cliniques différentes: 1 - Démence post-AVC Par AVC multiples – Par AVC stratégique – 2 - Démence vasculaire sous-corticale Multi-lacunaire – Binswanger –

AVC pariétal et temporal droit, territoire de l’artère cérébrale moyenne: atteinte du cortex primaire et associatif, causant une légère démence multi-infarctus Source RW Bouchard

IRM: Va. D sous-corticale Multi-lacunaire…

Cadre théorique: continuum cognitif de la Maladie Vasculaire Cérébrale Lésions vasculaires; lacunes, infarctus… Normal Troubles cognitifs vasculaires VCI Démence vasculaire Continuum fonctionnel et cognitif

PRÉVENTION de la démence Facteurs de risque traditionnels: ge avancé Apo. E 4 Génétique autre ?

Prévalence MA aux USA (millions) Retarder l’apparition de la MA de 5 ans retarde sa prévalence de 50% Retard (Années) 5 2 1 0, 5 0 8 6 4 2 0 1997 2007 2017 2027 2037 2047 Années Adapté Kivipelto Brookmeyer et al. , 1998

Facteurs de risque/protection Démence/MA l Risque – – – – – Maladie cérébro-vasculaire Hypertension Hypercholestérolémie Obésité Diabète Homocystéine Tabagisme Dépression Trauma crânien l Protection – – – Haut niveau d’éducation Activité Physique Style de vie actif Consommation d’alcool Anti-oxydants Huile de poisson Café Anti-hypertenseurs Statines AINS? Estrogènes?

Patterson, C. et al. CMAJ 2008; 178: 548 -556 Copyright © 2008 Canadian Medical Association or its licensors

YD AVC et MA l l The Nun Study Lésions vasculaires favorisent l’expression de la MA Snowdon. Nun Study. JAMA 1997; 277: 813 -7 Snowdon. Ann Intern Med 2003; 139: 450 -4

Effets de la MCV sur la manifestation de la maladie d’Alzheimer: leçons tirées de l’étude sur les religieuses ( « Nun Study » ) 30 AVC Pas d’AVC 24 Examen MMSE 18 12 6 0 0 10 Faible --Snowden, D, et al JAMA 1997 20 30 40 50 Gravité de la maladie d’Alzheimer dans le cerveau 60 70 --- Élevée

Le syllogisme de l’approche pharmacologique et de la prévention de la démence Tx des Fx risque ? Démence (AD, Va. D, Mixte) AVC

Définitions l l l Démence Maladie d’Alzheimer Maladie de Parkinson: maladie neurodégénérative qui allie un tremblement de repos, de la rigidité, des troubles de la démarche et de la bradykinésie

Maladie de Parkinson l Diagnostic clinique: – – Tremblement de repos, index-majeur, souvent asymétrique, 3 Hz Rigidité ou résistance au mouvement; débalancement entre muscles agonistes/antagonistes Bradykinésie, ou ralentissement des mouvements Instabilité posturale; propension à «pencher» vers l’avant ou l’arrière; perte de la compensation naturelle pour rester debout lorsque le corps penche; chutes

Maladie de Parkinson l Autres symptômes: – – – Dépression Dysphagie Troubles de la paroles Troubles sphinctériens Troubles du sommeil Troubles cognitifs et démence Hypotension orthostatique Crampes musculaires, dystonie Douleur Fatigue Dysfonction sexuelle

Diagnostic différentiel de la MP l Syndromes parkinsonniens – Médicamenteux – Post-encéphalitique – Vasculaire – Traumatique – Démence à corps de Lewy – Syndromes «Parkinson Plus» l l l Atrophie multi-système Dégénérescence cortico-basale Paralysie supra-nucléaire progressive

MP: tests para-cliniques l l Aident pour le diagnostic différentiel des syndromes parkinsonniens Certains tests spécifiques en recherche (PET -scan avec marqueur de dopamine)

Maladie de Parkinson: étiologie l l Perte des neurones dopaminergiques de la substantia nigra du tronc cérébral Accumulation de «Corps de Lewy» Déficit du neurotransmetteur: dopamine Perturbation de la régulation des mouvements

Maladie de Parkinson: pathologie

Maladie de Parkinson: pathophysiologie

Maladie de Parkinson: traitements l Suppléer au manque de dopamine, traitements des symptômes moteurs: l Drugs that increase brain levels of dopamine • Levodopa Drugs that mimic dopamine (dopamine agonists) • Apomorphine • Bromocriptine • Pramipexole • Ropinirole Drugs that inhibit dopamine breakdown (MAO-B inhibitors) • Selegiline (deprenyl) Drugs that inhibit dopamine breakdown (COMT inhibitors) • Entacapone • Tolcapone Drugs that decrease the action of acetylcholine anticholinergics) • Trihexyphenidyl • Benztropine • Ethopropazine Drugs with an unknown mechanism of action for PD • Amantadine

Maladie de Parkinson: traitements l l l Anti-dépresseurs Anti-psychotiques Vasopresseurs Agents pour le contrôle vésical Et tous les traitements nonpharmacologiques

Maladie de Parkinson: chirurgie l l «Temporaire» l permanent l MP avancée; échec à la médication Palidotomie: réduit rigidité, bradykinésie et tremblement Thalamotomie: réduit tremblement Stimulation profonde: décharge éléectrique pulsé; thalamus, noyau sous-thalamique ou globus pallidus; réduit rigidité, bradykinésie et tremblement

Maladie de Parkinson: épidémiologie l l Formes familiales rares Risque à vie de développer la MP est de ♂2% et ♀1, 3% 1% des individus de >50 ans, 4% chez les >85 ans Prévalence 107/100 000 pop. globale dans les pays occidentaux. Incidence annuelle 13/100 000 (Mayeux et al 1995)

Maladie de Parkinson: facteurs de risque l l ge. Début entre 40 -70 ans (env 60 ans) Sexe : ♂>♀. RR 1. 5 (Wooten et al 2004) Environnement: pesticides? Cigarettes et tabac ? !?

Maladie de Parkinson: facteurs de risque l l Très lentement évolutive; morbide: emploi, conduite auto, perte d’autonomie, chutes… Meilleur pronostic: début précoce, très latéralisé, tremblement important Prédicteur: REM Sleep Behavior Disorder X 6 le risque de démence p/r population normale

Syndrome des jambes sans repos (RLS) l Diagnostic clinique: – – l Envie irrésistible de bouger les jambes qu’accompagne une sensation inconfortable Augmentation des symptômes au repos Soulagement partiel aux mouvements Aggravation le soir Autres: – – – Histoire familiale positive Réponse aux agents dopaminergiques Présence de mouvements périodiques du sommeil

Syndrome des jambes sans repos (RLS) l l l ge de début très variable Fréquent: 2 à 15% de la population (Berger et al 2004) Condition chronique «Bénin» . Pas d’association avec d’autres maladies neurologiques. Traitement: agents dopaminergiques