Maladie dOllier Maffucci Projet de dpistage des gliomes

Maladie d’Ollier / Maffucci Projet de dépistage des gliomes G. Baujat, E. Mandonnet, S. Puget, L. Legeai-Mallet, S. Pannier, P. Wicart, G. Finidori, Z. Pejin, P. Anract, F. Saihlan, D. Hannouche, K. Lambot, C. Fournier, V. Topouchian, M. Le Merrer, V. Cormier-Daire CR Maladies Osseuses Constitutionnelles, INSERM U 781, Génétique et épigénétique des maladies neurosensorielles, métaboliques et du développement Hôpital Necker-Enfants Malades Mai 2015

Ostéochondromes et Enchondromatoses ? ? Warman et al 2010

Maladie d’Ollier/ Maffucci - Processus cartilagineux à développement intra osseux - Grande variabilité dans la topographie des inclusions

Mutation génétique

Un caryotype

On oppose 1/ mutations germinales - Tous les tissus sont atteints - Recherche de la mutation sur prise de sang - Risque de transmission à la descendance : OUI

3 modes d’hérédité principaux 1/ Autosomique dominant 2/ Autosomique récessif

3/ lié au chromosome X

2/ mutations somatiques - Certains tissus sont atteints (variabilité) - Recherche de la mutation sur le tissu atteint - Risque de transmission à la descendance : NON

…. Suspecté depuis longtemps dans l’Ollier/ Maffucci

1 ers résultats génétiques dans l’Ollier / Maffucci (1982) ØImplication du gène PTHR 1 (2 patients) au niveau de la tumeur (Hopayan et al Nature Genet 2002) Ø 2008 nouvelle étude 5 mutations PTHR 1 sur 31 enchondromes (Couvineau et al Hum Mol Genet 2008) 90% des patients n’ont pas de mutation dans le gène PTHR 1

IDH 1 et IDH 2 : gènes majeurs de l’Ollier-Mafucci - Mutations somatiques (dans les tissus atteints) - Ollier : 81% - IDH 1 98% (R 132 C, R 132 H) - IDH 2 2% (R 172 S) - Maffucci : 77% - IDH 1 (R 132 C)

Ollier associé à des mutations somatiques de IDH 1 et 2 • Mutations gains de fonction – Production de 2 -hydroxyglutarate (analogue du alpha ketoglutarate – régulation de l’expression d’autres gènes impliqués dans la maturation du cartilage et la production de tissu osseux • Enchondromes (prolifération de cartilage dans le tissu osseux) – Modifications statut de méthylation : • DLX 5 : facteur de transcription, régulation de la maturation des chondrocytes • expression Run. X 2 et osterix : différentiation ostéogénique • IDH 1 et 2 impliqués également dans cartaines tumeurs non cartilagineuses – Notamment dans les gliomes (70% des gliomes sont associées à des variations particulières sur un de ces gènes

• Projets de recherche sur – Conséquences sur l’expression des gènes des voies impliquées – Conséquences au niveau protéiques – Molécules interférentes, anticorps bloquants…. • Proposition d’une consultation de génétique – Expliquer, informer, rassembler informations – Génotypage des pièces opératoires après information et signature d’un consentement éclairé

Projet de dépistage des gliomes chez les personnes ayant une affection OLLIER MAFFUCCI initié en 2012 • Projet initié par E. Mandonnet (Lariboisière) • Sous l’égide du CR MOC et avec le soutien de l’association Ollier-Maffucci Europe (E. martin) • Équipe pédiatrique (Necker) – Pr Puget (neurochirurgie) – Drs Dana, Pejin et Finidori • Équipe adulte (Lariboisière, Nancy, Montpellier, Poitiers) – Dr Mandonnet (Paris) – Pr Taillandier (Nancy) – Pr Wagner (Poitiers)

Positionnement du problème et objectif • Altérations de IDH 1 et IDH 2 associé au sd d’Ollier. Maffucci (OM) • Altérations de IDH 1 et IDH 2 associé à 70 % des gliomes • Sur-risque possible de survenue de gliome chez les personnes ayant un OM (impression mais pas de statistique) • Bon pronostic d’une prise en charge précoce d’un gliome • Objectif : Dépistage précoce des éventuelles lésions à type de gliomes chez des personnes ayant un OM

Méthodologie • Inclusion – ge : à partir de 6 ans – Personne ayant un OM • Stratégie – Informations, explications du projet, examen physique, prescription IRM – Accompagnement par psychologue possible – V 1 : visite d’un neurochirurgien – Réalisation IRM – V 2 : explications résultat IRM, mise en place du suivi

Point d’étape • Environ 20 personnes vues – 10 enfants – 10 adultes • Lésions de type « chondromes » de la base du crâne vu fréquemment • Possible début de gliome dans très petit nombre de cas • Mise en place suivi et accompagnement

Surveillance systématique proposée IRM cérébrale et base du crâne À partir de 6 ans À répéter à intervalle régulier (selon âge et lésion vue 1 à 4 ans)

Réseau Maladies Osseuses Constitutionnelles 1 CR / 14 CC Génétique Clinique et moléculaire Lille-Arras Endocrinologie Métabolismes du Ca Caen Strasbourg Rennes CR PARIS Nantes Rhumatologie Nancy-Dijon Orthopédie Clermont-Frd Lyon Limoges Marseille Nice Toulouse Montpellier Neurochirurgie + La Réunion Département de Génétique, *Centre de référence des Maladies Osseuses Constitutionnelles, Hôpital Necker-Enfants malades (AP-HP) et Université Paris Descartes, 149 rue de Sèvres 75743 Paris cedex 15 cr. moc@nck. aphp. fr / 01 42 19 27 13