Magnezyum Slfat Tedavisi ve Premature Doum Meltem Seli

Magnezyum Sülfat Tedavisi ve Premature Doğum Meltem Seli M. D. Ass. Professor of Pediatrics, Yale University Regional Director for Northeast, Onsite Neonatal New Haven, CT

Magnesium Sülfat n n Ucuz Kullanımı kolay ve emniyetli Kadın doğum uzmanları tarafından preeklampsi tedavisi icin sıklıkla kullanılmakta Premature doğum öncesi, in-utero kullanıldıgında, Cerebral Palsy (CP) derecesini ve sıklığını azaltıyor.

Cerebral Palsy (CP) n n n Hareket ve postürü etkileyen heterogen bir grup bozukluk Cocuklardaki en sık ağır motor engel yaratan patoloji Sıklığı 2 -3/1000 23 -27 haftalık bebeklerde 80 kat fazla görülüyor Risk gurubundaki cocuklarin yasam sansları arttığından, CP görülme sıklıgı artmakta Moster D, Lie RT, Markestad T. Long-term medical and social consequences of preterm birth. N. Engl J Med 2008; 359: 262.

1990’lardan Calismalar n n Ilk Case-Control calismasi, VLBW bebeklerde CP+ ya da CP- gruplar incelendi CP+ grubun annelerinde diğerine oranlar daha az Magnezyum tedavisi kullanıldığı gözlemlendi. OR 0. 14, 95% CI 0. 05 -0. 51 Nelson KB, Grether JK. Can magnesium sulfate reduce the risk of cerebral palsy in very low birthweight infants? Pediatrics 1995; 95: 263.

n 149 anne 4 kolda randomize edildi – Tokolitik kol: PTL <34 wks <4 cm Mg. SO 4 ya da “diğ di er” tedavi verildi -unblinded, switchover to different tocolytic allowed if Mg. SO 4 failed) 4 g load, 2 -3 g/h n=46 – Prevantiv kol: double-blinded PTL>4 cm Mg. SO 4 ya da SF n=28 tedavisi aldı. – Birincil sonuc: total cocuk ölümü (fetal, neonatal, ve post neonatal) ve cerebral palsy olarak belirlendi. Mittendorf R. Lancet; 11/22/97, Vol. 350 Issue 9090, p 1517.

Tokolitik kolda: toplam 10 pediatric ölüm belirlendi: 5 singletons, 3 twin pairs where 1 sibling died, 1 twin pair where both died n Non-twin deaths ? sequelae infections ? additional tocolysis n Mittendorf R. Lancet; 11/22/97, Vol. 350 Issue 9090, p 1517.

n n The Australian Collaborative Trial of Magnesium Sulphate - ACTOMg. SO 4 <24 saattenten kısa sürede doğ do urması beklenen, <30 hafta 1062 gebe 4 g Mg yüklemesi sonra da 1 g/saat infüzyon (24 hrs max), ya da plasebo tedavisine randomize edildi. Birincil sonuc: Total pediatrik ölüm oranı, cerebral palsy, ve 2. yasta kombine outcome (available for 99%) Crowther CA, Hiller JE, Doyle LW, Haslam RR. JAMA 2003; 290: 2669

Mg. SO 4 v placebo: n Pediatric mortality 13. 8 v 17. 1 (RR 0. 83, 95% CI 0. 64 -1. 09) n Cerebral Palsy 6. 8 v 8. 2 (RR 0. 83, 95% CI 0. 541. 27) n Combined outcome 19. 8 v 24 (RR 0. 83. 95% CI 0. 66 -1. 03) n “Istatiksiksel fark gösterilemediyse de, klinik olarak önemliliğ önemlili i olabilir. ” Crowther CA, Hiller JE, Doyle LW, Haslam RR. JAMA 2003; 290: 2669

n n Ayrica sadece gross motor fonksiyonlara bakıl bakı dığ dı ında Mg. SO 4 almıs bebeklerde istatiksel fark da gösterildi. 3. 4 v 6. 6% (RR 0. 51, 95% CI 0. 290. 91) Kombine sonuc olan, gross motor ve ölümde de magnezyum grubunda olumlu istatiksel fark görüldü. 17 v 22. 7% (RR 0. 75, 95% CI 0. 59 -0. 96)

Magnesium sulfate tocolysis: time to quit! n Yapılan sistematik review analizleri Magnezyum sülfatin, tokolitik olarak etkisiz olduğunu, premature dogum oranını dusürmedigini, potensiyel olarak pediatrik mortaliteyi arttırdıgını göstermistir. Bu nedenlerle gebelerde kullanımı yanlızca onaylanmıs calısmalar ile kısıtlı kalmalıdır. Gunumuzde Magnezyum sülfat kullanımı bir “Kuzey Amerika Anomalisidir”. Tokoliz icin, etki mekanizmasını bilgimiz Kalsiyum Kanal blokerleri kullanılmalıdır. Grimes D. Obstet Gynecol (Oct 2006) 108(4): 986 -9

n n n NICHD/MFMU cok merkezli, placebo kontrollü duzenlenen calısması “beneficial effects of antenatal magnesium sulfate” Aktif doğ do umun ilerlediği, 24 -31 haftalık, 2241 gebe 6 gm yükleme dozu takiben 2 g/hr, IV infüzyon 12 saat icinde doğum olmadiğ olmadi i taktirde, infüzyon sonlandırılıyor. Doğ Do an %95. 6 bebek takibe alındı. – Rouse DJ, Hirtz DG, Thom E, et al. N Engl J Med. 2008; 359: 895.

n Birincil sonuclar: – ölü doğum ya da 1 yaşa kadar bebek ölümü – 2 yaş ve sonrası orta ve ağır CP. n Orta-ağır CP %1. 9 v %3. 5 (RR 0. 55, (5% CI 0. 320. 95). Ozellikle 28 haftadan kucuk grupta CP oranında istatiksel olarak daha belirgin azalma görüldü. n Olü doğum/ölüm %9. 5 v %8. 5 (RR 1. 12 95% CI 0. 85 -1. 47)

n Bu sonuclar, daha önce savunulan; Magnezyum tedavisi ile “daha cok ölüm olduğ oldu undan, yüksek risk grubunda daha az CP görülüyor” cıkarımının doğ do ru olmadığ olmadı ını gösterdi.

n n n Ilerlemiş premature doğ do um bulguları ve 24 saat icinde doğ do uracagı öngörülen 33 haftadan kücük, 573 gebe Tek doz 4 gm Magnezyum ya da plasebo Başka bir tedavi uygulamadı. Bebekler 2. yaşa kadar izlendi Birincil sonuc: – Beyin US’da Beyaz madde hasarı tespit edilmesi. Kompozit sonuclar: – “CP ya da ölüm” – “ Ağır motor disfonksiyon ya da ölüm” Marret S, Marpeau L, Follet-Bouhamed C, et al. Gynecol Obstet Fertil 2008; 36: 278

n Bu calişmada Magnezyum tedavisinin, her nekadar istatiksel anlamlılı anlamlı k görülmese de: – CP veya ölum OR 0. 65, 95% CI 0. 42 -1. 03 – Ağır motor disfonksiyon ya da ölüm OR 0. 62, 95% CI 0. 41 -0. 93 karŞı koruyucu etkisi olduğ oldu u gösterildi.

Molekuler Mekanizma MGSO 4 n n n CP de görulen en önemli histopatolojik bulgu, periventrikuler beyaz madde hasarı. Bu bölgedeki pre-oligodendrositlerin, glutamat reseptorlerinin oxidatif stress nedeniyle aktivasyonu ile hasar gördüğü Bu hasar ile basitleşen hücre serilerinin, beyaz maddede miyelinizasyon kusuru yarattığı

Molekuler Mekanizma MGSO 4 n n N-Methy D-aspartam (NMDA) glutaminerjik reseptor blokerlerinin, olası oligodendroglial hasarı azalttıgı Bu grup antagonistin Neuroprotektif etkisi oldugu hayvan deneylerinde gösterildi

Molekuler Mekanizma MGSO 4 n n Magnezyumun NMDA reseptor antagonisti olarak rol oynadıgı , bu etkisi ile oligodentosit hasarını azalttiği Ayrıca Kalsiyum Kanal blokaji etkisi ile de, az hasar gormüş hücrelere Kalsiyum girisini bloke edip, hücre ölümünü azalttığı düŞünülüyor.

Özet ve Tavsiyeler n n n Prematur dogum tehdidi söz konusu olduğunda Magnezyum tedavisi düŞünülmelidir Randomize-kontrol calısmaların hepsi, 24 saat icinde premature dogum yapacağı düşünülen grupta kullanıldıgında, Magnezyum tedavisinin, CP ve motor disfonksiyonu azalttığını gostermiştir. Ancak son 20 yılda bazı calışmalarda premature bebek ölümünü olumsuz yönde arttırabildiği de göz ardı edilmemelidir.

Özet ve Tavsiyeler n n ABD’de yilda %2 gebe <32 doğ <32 do um yapmaktadır. Bunlarin %75 ine NICHD/MFMU Network calışmasında oldugu gibi Magnezyum tedavisi uygulansa, yılda 1000 cocuk ağır CP ile yaşamak zorunda kalmayacaktır. “For their sake, we should avail ourselves of this opportunity” Dwight J Rouse. AJOG June 2009

ACOG Committee Opinion Number 455 March 2010 n ACOG komitesi: Bugüne kadar Magnezyum tedavisinin birincil sonucları olumlu olarak etkilediğini hicbir calişma gosterememiŞtir. Ancak var olan bulgular, bu tedavinin erken premature dogum vakalarında CP riskini azalttığına işaret etmektedir. Bu nedenle premature doğumun kacınılmaz oldugu düŞünülen durumlarda, neuroprotection amaclı tedavinin düŞünülmesini

Önerilen Tedavi Protokolu n 24 -32 hafta gebelik n Ilerlemiş premature doğum tehditi (<24 saat) n 4 -6 g/dose yükleme, takiben 2 g/saat IV infüzyon n 12 -24 saat icinde doğum olmadıgı taktirde, Magnezyum tedavisinin durulması. n Ikinci tur tedavi yineleyen premature doğum tehditleri icin genelde kullanılmıyor. Steroid tedavisi de mutlaka eş zamanlı olarak başlatılıyor n

TeŞekkürler Job Well Done Doc!!