M 1 Physiologie et physiopathologie cardiovasculaire et respiratoire

M 1 Physiologie et physiopathologie cardiovasculaire et respiratoire Prostanoïdes 11/02/2006 Hélène François, CCA Néphrologie Hôpital Tenon

Voies métaboliques de l’acide arachidonique Phospholipides membranaires PLPA 2 Péroxidation lipidique Acide arachidonique Isoprostanes CYPs COX-1/2 LOXs 12/15 -LOX EETs, 19/20 -HETEs Prostanoïdes 5 -LOX lipoxines leucotriènes HETES HPETEs

Classification des récepteurs des prostanoïdes: GPCR Effecteur Prot G Messager secondaire Prot Gs AMPc vasodilatation Prot Gi AMPc vasoconstriction Prot Gq i. Ca vasoconstriction

Schéma représentatif des prostanoïdes et de leurs récepteurs AINS Acide arachidonique COX-1 COX-2 COXIBs TXA 2 TP PGIS PGH 2 TXS PGI 2 PGFS PGF 2 a m. PGES-1 m. PGES-2 c. PGES IP PGDS PGD 2 FP PGE 2 DP EP 1, EP 3 Récepteurs vasoconstricteurs AMPc ou Calcium EP 2, EP 4 Récepteurs vasodilatateurs AMPc

Prostanoïdes et rôles physiologiques: études récepteurs • Un prostanoïde plusieurs récepteurs – PGE 2 : EP 1 a EP 4 – Plusieurs isoformes pour un récepteur donné • Extrémité COOH terminale couplée a un type de protéine G donnée • EP 1 et EP 3, TP, FP et IP : isoformes tissu-dépendante produites par épissage alternatif – Réactivité croisée d’un prostanoïde donne pour d’autres récepteurs • Même si affinité moindre • PGF 2 a avec EP 1 et EP 3, PGE 2 avec IP – Récepteurs intra-cellulaire de la famille des PPAR • PPAR delta et PGI 2 • PPAR gamma et 15 -d-PGJ 2 • Un récepteur plusieurs ligands – TP : Tx. A 2, PGH 2 et isoprostanes • Absence d’inhibiteurs pharmacologiques spécifiques pour certains récepteurs – EP 3 et IP

Prostanoïdes et rôles physiologiques: synthases spécifiques • Un prostanoïde plusieurs synthases – PGE 2 : c. PGES, m. PGES-1 et m. PGES-2 – PGD 2 : une forme cytosolique, une forme secrétée – PGF 2α : PGFS , PGD 11 -réductase, PGE 9 -kétoréductase • Inhibition d’une synthase donnée – Accumulation de PGH 2 : ligand du récepteur TP – Redistribution du PGH 2 vers d’autres synthases DONC réactivité croisée entre les récepteurs, récepteurs multiples, inhibiteurs pharmacologiques des récepteurs limités plusieurs synthases et utilisation des inhibiteurs pharmacologiques difficile à interpréter UTILISATION DE SOURIS GENETIQUEMENT INVALIDEES POUR LE RECEPTEUR D’UN PROSTANOIDE DONNE

Rôles physiologiques des prostanoïdes associés à Gq • Tx. A 2 et récepteur TP – Expression : plaquettes, cellules musculaires lisses (CML) du rein, des poumons, utérus, rate/thymus – Principales fonctions : • Agrégation plaquettaire (cf effet pharmacologique de l’Aspirine) • Vasoconstriction systémique, rénale, pulmonaire, bronchique, utérus • Apoptose des lymphocytes immatures, rôle activateur des lymphocytes matures • PGF 2α et récepteur FP – Expression : corps lutéal, plus faiblement CML rein, poumon, utérus, coeur – Principales fonctions : • Lutéolyse : déclenchement de l’accouchement • Vasoconstriction systémique, rénale, pulmonaire • PGE 2 et récepteur EP 1 – Expression : rein (CML et tubules), estomac, SNC/périph – Principales fonctions : • Sécrétion mucus gastrique, réparation gastrique, genèse des polypes coliques • Vasoconstriction systémique, rénale • Sensation douloureuse

Rôles physiologiques des prostanoïdes associés à Gi • PGE 2 et récepteur EP 3 – Expression : rein (CML et tubules), CML utérus, estomac, mastocytes – Principales fonctions : • Sécrétion mucus gastrique • Vasoconstriction systémique, rénale • Réponse fébrile

Rôles physiologiques des prostanoïdes associés à Gs • PGI 2 et récepteur IP – Expression : cellules musculaires lisses (CML) du rein, des poumons, utérus, cellules endothéliales, plaquettes, neurones – Principales fonctions : • Vasodilatation systémique, rénale, pulmonaire, bronchique • Inhibition de l’agrégation plaquettaire • Sensation douloureuse • PGE 2 et récepteur EP 2 – Expression : oophore, utérus, colon, poumon, rein – Principales fonctions : • Ovulation • Développement des polypes coliques • Vasodilatation systémique, rénale • PGE 2 et récepteur EP 4 – Expression : CML, rein, colon, canal artériel – Principales fonctions : • Vasodilatation systémique, rénale • Genèse des polypes coliques • Vasoconstriction systémique, rénale

Rôles physiologiques des prostanoïdes associés à Gs • PGD 2 et récepteur DP – Expression : SNC, mastocytes, cellules musculaires lisses (CML) du rein, des poumons – Principales fonctions : • Induction du sommeil paradoxal • Asthme allergique • Vasodilatation systémique, rénale, pulmonaire Redondance possible du système des prostanoïdes: étude des souris génétiquement invalidées pour un récepteur donné

Récepteur invalidé Phénotypes de la souris génétiquement invalidée correspondante DP Réaction asthmatique diminuée (Matsuoka et al. 2000). Pas d’induction du sommeil REM après injection intra-ventriculaire de PGD 2 (Mizoguchi et al. 2001). EP 1 Diminution de la sensation douloureuse (Stock et al. 2001). Diminution de la formation des polypes induite par l’azoxyméthane (Mutoh et al. 2002). Réparation muqueuse gastrique altérée (Takeuchi et al. 2002). EP 2 Ovulation et fertilisation diminuée (Hizaki et al. 1999; Kennedy et al. 1999; Tilley et al. 1999). Diminution de la formation des polypes d’origine génétique (Sonoshita et al. 2001). EP 3 Réponse fébrile diminuée (Ushikubi et al. 1998). Diminution de la sécrétion du mucus gastrique (Takeuchi et al. 1999). EP 4 Persistance du canal artériel (Nguyen et al. 1997). Diminution de la formation des polypes d’origine toxique (Mutoh et al. 2002). FP Défaut de parturition (Sugimoto et al. 2000). IP Diminution de la sensation douloureuse et de la réaction inflammatoire (Murata et al. 1997). Augmentation des thromboses artérielles induites par le Fe. Cl 3 (Murata et al. 1997). TP Augmentation du temps de saignement (Thomas et al. 1998).

Rôles principaux des enzymzes COX 1 synthèse préférentielle de Tx. A 2 COX 2 synthèse préférentielle de PGI 2 – Mc. Adams et al. 1999 : volontaire sain – Catella-Lawson et al. 1999: sujets âgés sains

Prostanoïdes et complications cardiovasculaires: données cliniques • Aspirine – Inhibition COX-1 et COX-2; inhibition préférentielle de COX -1 à faibles doses – Inhibe préférentiellement la synthèse de Tx. A 2 à faibles doses – Effet cardioprotecteur majeur • Coronaire, neurologique, artériopathie périphérique en prévention secondaire et primaire pour les diabétiques • AINS: – Inhibition COX-1 et COX-2 – Pas de protection cardiovasculaire – Pas ou peu d’augmentation du RR cardiovasculaire Coxet al. BMJ 2005) (Hippisley-

Prostanoïdes et complications cardiovasculaires: données cliniques • COXIBs : inhibition sélective de COX-2 – AUGMENTATION DU RISQUE CARDIOVASCULAIRE • Augmentation du RR de orbi-mortalité cardiovasculaire confirmé par : – VIGOR (rofecoxib) 2000 (RR 5 d’IDM), CLASS (celecoxib), TARGET (lumiracoxib) 2004 (RR 1. 47), APPROVe 2005 (RR 1. 92 IDM et AVC à 18 mois (rofecoxib), RR (IC, OAP) 4. 6 précoce 6 mois), APC study: RR 2. 3 à 3. 4 (celecoxib) 2005 – Concerne toutes les classes de COXIBs – Complication la plus précoce: • HTA et rétention hydrosodée : dès 4 semaines de traitement: • Mortalité cardiovasculaire: plus tardive dès 18 mois

Rôles physiologiques COX-1/COX-2 • COX-1 – Expression constitutive abondante: estomac, plaquette, vaisseaux, rein (abondant canal collecteur médullaire, TCD) – Souris COX 1 -/ • réponse inflammatoire à certains stimuli alterée, augmentation de la sensibilité aux ulcères induits par Indo (Lagenbach, Cell, 1995) • Diminution PA en régime pauvre en sel, aggravée par IEC, pas d’hyperactivité compensatrice du SRA: natriurèse obligatoire • COX-2 – Expression constitutive plus faible: REIN (sécrétion de rénine Macula Densa, cellules interstitielles médullaires (Harris, JASN 2000), estomac (Parente, Biochem Pharmacol 2003) – INDUCTION+++ par inflammation, restriction sodée et diurétiques – Souris COX 2 -/- : réponse inflammatoire normale, anomalies majeures du développement rénal (Dinchuk, Nature, 1995)

Prostanoïdes et physiopathologie cardiovasculaire • Rappel sur la physiopathologie de l’athérosclérose – Dans la paroi des vaisseaux • Pénétration des LDL et oxydation au sein de l’INTIMA • Activation endothéliale, recrutement et pénétration des monocytes/macrophages dans l’INTIMA, formation des cellules spumeuses • Prolifération/migration des CML, synthèse de protéines de la matrice extra-cellulaire (fibrose) • Ulcération de la paroi vasculaire/ mise à nu du sous-endothélium • Activation/agrégation plaquettaire, PUIS thrombose et occlusion vasculaire • Conséquences cliniques de l’athérosclérose – Occlusion coronaire : infarctus du myocarde – Occlusion vaisseaux cérébraux : accidents vasculaires cérébraux ischémiques – Atteinte des vaisseaux périphériques : artériopathie oblitérante des M Inf, ischémie aiguë M Inf, sténoses carotidiennes, vertébrales, rénales

1 Activation endothéliale Recrutement mono/Mℙ 3 2 Prolifération CML Fibrose Agrégation plaquettes

Prostanoïdes et physiopathologie cardiovasculaire • Tx. A 2/TP – Activation endothéliale et recrutement des monocytes/macrophages – Prolifération/migration des CML, synthèse de protéines de la matrice extra-cellulaire (fibrose) – Agrégation plaquettaire • PGI 2/IP – Diminution de la prolifération CML – Diminution de al synthèse de la matrice extra-cellulaire – Antiagrégant plaquettaire problèmes cardiovasculaire accrus si déséquilibre Tx. A 2/PGI 2 problèmes cardiovasculaire si TTT par COXIBs

Prostanoïdes et physiopathologie cardiovasculaire • PGE 2? Récepteur? – Rôle in vitro sur l’inhibition de la synthèse de protéines de la matrice extra-cellulaire (fibrose) • PGF 2 a/FP – Rôle in vitro sur l’inhibition de la synthèse de protéines de la matrice extra-cellulaire (fibrose) Rôle semble-t-il marginal de ces autres prostanoïdes dans la physiopathologie cardiovasculaire

Prostanoïdes et complications cardiovasculaires études in vivo chez l’animal • Thrombose – Souris IP-/- : susceptibilité aux thromboses artérielles induites par le Fe. Cl 3 – Souris TP-/- : augmentation du temps de saignement • Infarctus du myocarde (IDM) – Modèle in vivo et ex-vivo d’ischémie/reperfusion coronaire • Diminution de la taille de l’IDM chez les souris IP-/– Rôle vasodilatateur de PGI 2 – Rôle antithrombotique • Diminution de l’IDM chez les souris EP 4 -/– Rôle vasodilatateur • Taille de l’IDM inchangé chez les souris TP-/- Les prostanoïdes vasodilatateurs et antithrombotiques protègent de l’IDM in vivo

Prostanoïdes et complications cardiovasculaires études in vivo chez l’animal • Athérosclérose – Modèle d’athérome aortique des souris Apo. E-/ • développent une hypercholestérolémie et secondairement de l’athérome aortique sous régime riche en graisse • Souris Apo. E/TP double KO – Moins d’athérome – Réactivité moindre des plaquettes – Moindre activation endothéliale • Souris Apo. E/IP double KO – Athérome accéléré – Hyperagrégation plaquettaire – Activation endothéliale plus importante • Souris Apo. E-/- autogreffées avec moelle de souris COX-2 – Les Mℙ de ces souris sont COX-2 -/– Moins de recrutement de Mℙ a la phase initiale : moins de lésions d’athérosclérose a la phase initiale

Prostanoïdes et complications cardiovasculaires études in vivo chez l’animal • Athérosclérose – Modèle d’athérome aortique des souris LDLR-/ • Les prostanoïdes dérivés de COX-1 liant le récepteur TP favorisent l’athérosclérose • La PGI 2 provenant de COX-2 protège de l’athérosclérose (induction de COX-2 par les œstrogènes) • Souris LDLR-/- autogreffées avec moelle de souris COX 2 – Les Mℙ de ces souris sont COX-2 -/– Moins de recrutement de Mℙ a la phase initiale : moins de lésions d’athérosclérose a la phase initiale

Prostanoïdes et complications cardiovasculaires études in vivo chez l’animal • Athérosclérose – Modèle de resténose carotidienne • dilatation carotidienne au ballon : reproduit la resténose après dilatations thérapeutiques artérielles – Souris IP-/- ou souris surexprimant TP dans l’endothélium : plus de prolifération des CML, plus de resténose – Souris TP-/- ou souris surexprimant IP dans l’endothélium: moins de prolifération des CML, moins de resténose – Souris IPTP double KO : protection des lésions de resténose – Ligation carotidienne/ greffe carotidienne • Aggravation des lésions si inhibition de COX-2 – Atténuation des lésions si inhibition du récepteur TP

Prostanoïdes et complications cardiovasculaires études in vivo chez l’animal • Quel que soit la pathologie cardiovasculaire – Les prostanoïdes dérivés de COX-2 • Surtout PGI 2 (moins PGE 2) • Diminuent les phénomènes thrombotiques, sont vasodilatateurs, diminuent l’activation endothéliale et la prolifération des CML • ont leur synthèse stimulées par les œstrogènes • Protègent de la thrombose, de l’IDM, de l’athérome et des lésions de resténose • Rôle marginal de l’activation monocytaire dépendant de COX-2 dans les lésions avérées d’athérosclérose

Prostanoïdes et complications cardiovasculaires études in vivo chez l’animal • Quel que soit la pathologie cardiovasculaire – Les prostanoïdes dérivés de COX-1 • Essentiellement le Tx. A 2 et d’autres ligands du récepteur TP • accentuent les phénomènes thrombotiques, sont vasoconstricteurs, augmentent l’activation endothéliale et la prolifération des CML • Aggravent les phénomènes thrombotiques, l’IDM, de l’athérome et des lésions de resténose

Prostanoïdes et complications cardiovasculaires: apport des souris transgéniques Récepteur invalidé Phénotype cardiovasculaire de la souris génétiquement invalidée DP / EP 1 / EP 2 / EP 3 / EP 4 Taille de l’IDM diminuée dans l’ischémie/reperfusion in vivo (Xiao et FP Diminution de la tachycardie induite par le LPS (Takayama et al. 2005) al. 2004) IP Augmentation des thromboses induites par le Fe. Cl 3 (Murata, et al. 1997) Taille de l’IDM augmentée dans l’ ischémie /reperfusion (Xiao et al. 2001) Augmentation des lésions de resténose artérielle (Cheng et al. 2002) Athérome aortique agravé chez les souris Apo. E/IP-/- (Kobayashi et al. 2004) TP Diminution des lésions de resténose artérielle (Cheng et al. 2002) Diminution de la tachycardie induite par le LPS (Takayama et al. 2005) Athérome aortique diminué chez les souris Apo. E/TP-/- (Kobayashii et al. 2004)

Prostanoides et pathologies cardiovasculaires COX 1 synthèse préférentielle de Tx. A 2 COX 2 synthèse préférentielle de PGI 2 Le déséquilibre Tx. A 2 (vasoconstriction/agrégation plaquettaire) et PGI 2 (vasodilatation/antiagrégant) Favorise les thromboses, les IDM, l’athérosclérose et les lésions de resténose

Prostanoïdes et HTA: données cliniques • AINS et HTA – Élévation moyenne de PAS de 5 mm. Hg : • Méta analyse Johnson et al. Ann. Intern. Med. 1994: – Surtout sujets âgés ou déjà hypertendus: • Augmente PAS, nécessité d’un traitement anti- HTA, apparition d’oedèmes (5%) : Gurwitz et al. JAMA 1994 ; de Leeuw et al. Drugs 1996 Frishman et al. Am J Cardiol 2002 • COXIBS et HTA – Augmentation moyenne de 4 mm. Hg de la PAS : • Bresalier et al. N Engl J Med 2005 : HTA (15%): précose dès 4 semaines de traitement: – Surtout sujets âgés ou déjà hyperterdus: • Solomon et al. Hypertension 2004.

Prostanoïdes et physiopathologie de l’HTA • Rappel sur la physiopathologie de l’HTA – La pression artérielle est fonction du débit cardiaque et des résistances périphériques – L’HTA est la résultante d’une augmentation des résistances périphériques et/ou de l’augmentation de la volémie plasmatique (en l’absence d’insuffisance cardiaque) – Résistances périphériques • Rôle clé de l’endothélium et de substances vasoactives – Prostanoïdes vasodilatatrices, NO • Rôle du système nerveux sympathique – Volémie plasmatique • Régulée par le rein : phénomène de natriurèse de pression • Rôle du système rénine/angiotensine – Rénine synthétisée dans l’appareil juxtaglomerulaire – Ang II : vasoconstricteurs, prolifération CML, fibrose, rétention hydrosodée

Acide arachidonique COX-1 COX-2 Prostanoides Vasculature • Rénale • Périph. Cellules tubulaires rénales • Natriurèse AJG • Sécrétion de rénine

L’appareil juxta-glomérulaire et le néphron Anatomie: Cellules épithéliales: cellules de la macula densa + cellules mésangiales + cellules musculaires lisses, cellules granulaires artériolaires produisant la rénine Fonctions: Assurer l’homéostasie du sodium par - le rétro-contrôle vasculaire, le rétro-contrôle tubulo-glomérulaire (RTG) - le contrôle de la synthèse et de la libération de rénine

L’APPAREIL JUXTA-GLOMERULAIRE Barorécepteur : Chute de perfusion rénale sécrétion de rénine Macula Densa : Chute du Cl dans la lumière tubulaire : régime sans sel, déshydratation ou diurétique de l’anse Sécrétion de rénine

Prostanoïdes et physiopathologie de l’HTA • Hémodynamique périphérique et rénale – Périphérie • TP, EP 1, EP 3, FP : vasoconstricteurs • IP, EP 2, EP 4 : vasodilatateurs – Flux sanguin rénal • TP, FP : vasoconstricteur renal (Arteriole afferente) : baisse du Debit de filtration glomerulaire retention hydrosodee • IP, EP 2 et EP 4 : vasodilatation renale (Arteriole afférente) augmentation du flux sanguin renal favorise l’excretion hydrosodee – Rétrocontrôle tubuloglomerulaire (RTG) • TP: accentue le RTG baisse du débit de filtration glomérulaire si augmentation du Na. Cl au niveau des cellules de la MD pour limiter l’excrétion de Na. Cl rétention hydrosodée • PGE 2, IP : Régulation temporelle du RTG : attenuation du RTG au cours du regime riche en sel pour eviter la retention hydrosodee au cours des regimes riches en sel

Prostanoïdes et physiopathologie de l’HTA • Hémodynamique périphérique et rénale – Réponse pression natriurèse • PGE 2 via EP 2 et EP 4 et PGI 2 via IP – Vasodilatation des vasa recta, diminution du gradient corticopapillaire et accentuation de la natriurèse favorise l’excrétion hydrosodée

Prostanoïdes et physiopathologie de l’HTA • Effets tubulaires directs – PGE 2 • EP 1 et EP 3 – Expression dans le canal collecteur et la branche ascendante large de Henlé (BAL) – Inhibent l’action de l’AVP (hormone antidiurétique) favorise l’excrétion hydrosodée – Inhibition de la Na-K ATPase dans canal collecteur favorise l’excrétion hydrosodée – PGI 2 • Isoforme de IP liée a Gq (proche de EP 3) – Antagonisme de l’AVP favorise l’excrétion hydrosodée – PGF 2 a • Antagonisme de l’AVP ? – Tx. A 2 • Expression tubulaire : rôle inconnu

Prostanoïdes et physiopathologie de l’HTA • Sécrétion de rénine – PGE 2 via EP 2 et EP 4 et PGI 2 via IP • Sous la dépendance de COX-2 – Souris COX-2 -/- n’ont de pas de stimulation de la sécrétion de rénine • Stimulation de la sécrétion de rénine: in vitro, ex-vivo (coupes de cortex rénal), rein perfuse isole • Études in vivo : souris KO – Modèle du rein Goldblatt : sténose d’une artère rénale d’où stimulation de la sécrétion de rénine via le barorécepteur hyperactivité rénine plasmatique et HTA dépendante de la rénine (Ang II, rétention hydrosodée) » Seules souris IP-/- ont une sécrétion de rénine diminuée et une HTA atténuée (réponse normale des EP 1, EP 2, EP 3, EP 4 -/-)

HTA dépendante de la rénine atténuée chez les souris IP-/Modèle rénine dépendant : modèle 2 K/1 C Fujino et al. JCI 2004

Prostanoïdes et physiopathologie de l’HTA • Sécrétion de rénine – PGE 2 via EP 2 et EP 4 et PGI 2 via IP • Études in vivo : souris KO – Réponse aux diurétiques de l’anse : stimulation de la sécrétion de rénine via les cellules de la Macula Densa » Seules souris IP-/- ont une sécrétion de rénine diminuée sous régime pauvre en sel et furosémide (réponse normale des EP 1, EP 2, EP 3, EP 4 -/-) Fujino et al, JCI 2004 : pression artérielle? » Les souris EP 4 -/- et le souris IP-/- ont une sécrétion de rénine diminuée Nusing et al, JASN 2005, pression artérielle non altérée COX 2 : implique dans sécrétion de rénine quel que soit le mécanisme de stimulation • Sécrétion de rénine dépendante du barorécepteur : IP • Sécrétion de rénine via Macula densa : EP 4 et IP

Rôle complexe des prostanoïdes dans l’HTA Tx. A 2 -TP PGF 2α-FP PGI 2 -IP PGE 2 -EP 2 -4 PGE 2 -EP 1 -3 - - Excrétion Na. Cl tubulaire Voie antihypertensive Voie pro-hypertensive + - + Vasodilatation - HTA + + Sécrétion de rénine +

COX-1 COX-2 COXIBs Tx. A 2 -TP - PGE 2 -EP 2/EP 4 -PGI 2 -IP + + Vasodilatation périph et rénale Excrétion sodée - Sécrétion de rénine HTA +

Prostanoïdes et HTA in vivo : apport des souris transgéniques • Régulation de la pression artérielle à l’état basal –Souris TP-/ • Sur fond génétique C 57 BL/6, pas de différence de pression artérielle entre les TP-/- et les souris sauvages (Wild Type: WT) –Souris IP-/ • Sur fond C 57 BL/6 : pas de différence de pression entre les souris IP -/- et les souris WT • Sur fond 129 Sv. Ev: augmentation modérée de la pression artérielle, aggravée par régime riche en sel et FIBROSE CARDIAQUE • Disparition de la fibrose cardiaque mais pas de l’HTA chez les souris IPTP double KO rôle de IP dans excrétion hydrosodée et la régulation de la PA à l ’état basal

Prostanoïdes et HTA in vivo : apport des souris transgéniques • Régulation de la pression artérielle à l’état basal –PGE 2 et régulation de la pression artérielle • Beaucoup d’études rapportent l’absence de différence de pression artérielle à l’état basal entre les souris EP 1 -/-, EP 2 -/-, EP 3 -/-, EP 4 -/- sur différents fonds génétiques • Souris EP 2 -/ • Augmentation de la PA chez femelles EP 2 -/-, accentuée par régime riche en sel (Kennedy, Nat med 1999) • Diminution de la PA chez les souris femelles EP 2 -/accentuée par régime riche en sel liée à défaut de sécrétion de rénine (Tilley, JCI 1999)

Prostanoïdes et HTA in vivo : apport des souris transgéniques • Régulation de la pression artérielle à l’état basal –COX-1 et régulation de la pression artérielle • Souris COX 1 -/ • PA normale à l’état basal mais diminue en régime riche en sel malgré stimulation du SRA • Souris COX 2 -/ • Anomalies majeures du développement rénal

Prostanoïdes et HTA in vivo : Modèles d’HTA • Hypertension artérielle dépendante de la rénine Modèle du rein Goldblatt : 2 kidneys/1 clip (élévation de la rénine puis de l’Ang II) –PGI 2 • Souris IP-/ • Diminution de l’HTA avec moindre activation du système rénineangiotensine (SRA) (Fujino, JCI 2004) • Analogue de PGI 2 (iloprost) • Diminution de l’HTA par effet vasodilatateur: pas d’effet sur l’activité rénine plasmatique

Prostanoïdes et HTA in vivo : Modèles d’hypertension artérielle • Hypertension artérielle dépendante de la rénine Modèle du rein Goldblatt : 2 kidneys/1 clip (élévation de la rénine puis de l’Ang II) –Tx. A 2 • Modèle pharmacologique • Aggravation de l’HTA Le Tx. A 2 aggrave de l’HTA dépendante de la rénine (partage des actions communes avec l’Ang II, augmentation de synthèse du Tx. A 2 par l’Ang II dans les vaiseeaux et le rein)

Hypertension artérielle induite par l’injection d’Ang II + PGI 2 PGE 2 NO Kinines - + Hypertension Hypertrophie cardiaque Prolifération des CMLV Synthèse de MEC Fibrose + TXA 2 ET 1 HETEs/LT Aldostérone +

Prostanoïdes et HTA in vivo : modèles d’hypertension artérielle • Hypertension artérielle induite par l’injection d’Ang II Injection IV aiguë (Qi, JCI 2002) –Souris COX 1 -/- et inhibiteurs de COX-1 • Réponse à l’Ang II diminuée –Souris COX 2 -/- et inhibiteurs de COX-2 • Réponse à l’Ang II augmentée • Synthèse de PGE 2 et PGI 2

Prostanoïdes et HTA in vivo : Modèles d’hypertension artérielle • Hypertension artérielle induite par l’injection d’Ang II injection chronique d’Ang II (pompes sous-cutanée miniosmotiques) – Souris COX 1 -/- : • réponse hypertensive plus faible que les souris WT • synthèse rénale de Tx. A 2 de base et après Ang II plus que les WT – Souris TP-/ • réponse hypertensive plus faible que les souris WT

Prostanoïdes et HTA: apport des souris transgéniques Récepteur invalidé Phénotype cardiovasculaire de la souris génétiquement invalidée DP / EP 1 Hypertension artérielle dépendante du sodium (Kennedy, Zhang et al. 1999) Hypotension artérielle avec activation du SRA (Stock et al. 2001) EP 2 HTA dépendante du sodium (Kennedy et al. 1999) Hypotension artérielle sans activation du SRA (Tilley et al. 1999) EP 3 Disparition de la dilution des urines sensible à l’indométhacine (Fleming, et al. 1998) EP 4 Diminution de la réponse natriurétique au furosemide (Nusing, et al. 2005) FP / IP Atténuation de l’HTA dépendante de la rénine (Fujino et al. 2004) Hypotension artérielle chez les femelles sodium sensible (Watanabe et al. 2005). Diminution de la réponse natriurétique au furosémide (Nusing et al. 2005) Hypertension artérielle sodium sensible chez les males (François et al. 2005) TP Diminution de l’HTA induite par l’injection chronique d’Ang II (François et al. 2004)

Prostanoïdes et HTA in vivo • Rôle complexe des prostanoïdes dans la régulation de la pression artérielle et la physiopathologie de l’hypertension artérielle – Grande variabilité en fonction du sexe et du fond génétique et du modèle d’HTA • La PGI 2 -IP participe à la régulation de la pression artérielle à l’état basal • La PGI 2 -IP aggrave l’HTA rénine dépendante • Les métabolites de COX-1 et les ligands du récepteur TP participent à l’HTA dépendante de l’Ang II