Lymphoma s myeloma Dr Varga Gergely Dr Farkas

Lymphoma és myeloma Dr. Varga Gergely, Dr. Farkas Péter Semmelweis Egyetem III. Sz. Belgyógyászati Klinika

Lymphomák WHO klasszifikációja Prekurzor B- és T-sejtes Perifériás B-sejtes (90%) Nagymalignitású Kismalignitású Plazmasejt tumorok (myeloma, plasmocytoma) Perifériás T- és NK-sejtes Hodgkin-lymphoma Poszttranszplantációs lymphoproliferatív betegség Histiocyta és dentritikus sejt tumor

Lymphomák WHO klasszifikációja Prekurzor B- és T-sejtes Perifériás B-sejtes (90%) Kismalignitású Nagymalignitású Plazmasejt tumorok (myeloma, plasmocytoma) Perifériás T- és NK-sejtes Hodgkin-lymphoma Poszttranszplantációs lymphoproliferatív betegség Histiocyta és dentritikus sejt tumor

A B-sejtek érése M s. Ig D M, A s. Ig G, , M Sejtfelszíni markerek CD 19 CD 10 CD 20 CD 38 Prekurzor B-sejtes leukaemiák CLL, B-sejtes lymphomák Waldenström, myeloma Ig

Érés a nyiroktüszőben A B C D E immunoblast B lymphocyta F kis hasadt Tlymphocyta nagy hasadt kis nem hasadt nagy nem hasadt G H kis lymphocyta plazmasejt

A nyirokcsomó szerkezete Köpeny zóna: köpenysejtes NHL CLL/SLL Waldenströmmacroglobulinaemia Follicularis lymphoma Burkitt-lymphoma Sézary-szindróma Mycosis fungoides Perifériás T-sejtes lymphoma

Epidemiológia / etiológia • A lymphomák a daganatos betegségek 3%-át képviselik, Magyarországon évente körülbelül 1000 új eset van. • Bármely életkorban előfordulhatnak, gyakoribbak 50 éves kor felett. • Az incidencia az utóbbi 30 évben megkétszereződött. • Ritkán vírus okozta (EBV), általában ismeretlen az etiológia (élet során összeszedett genetikai ártalmak).

Differenciáldiagnózis Gyulladásos, fertőzéses állapotok • Bakteriális: Staphylococcus aureus, béta-hemolizáló Streptococcus, macskakaparás betegség, actinomycosis, tularaemia, arcbőr, fejbőr gyulladásai, mycobacterium • Virális: EBV, HIV, Herpes simplex, CMV • Paraziták (toxoplasma) • Gombás (coccidioidomycosis) Immunológiai kórképek • SLE

Differenciáldiagnózis Egyéb daganatok • • • Nyak: pajzsmirigy, gége lymphadenitis Supraclavicularis: gyomor, tüdő Inguinalis: nőgyógyászati Mediastinum: tüdő, nyelőcső Retroperitoneum: pancreas, gyomor, here Csont: egyéb daganat metasztázis

Diagnózis • 1. Biopszia 2. Staging CT 3. Csontvelő

Lymphoma – Stádiumbeosztás 1. I. Egyetlen nyirokcsomó-láncolat (I), vagy egyetlen extranodalis szerv érintett (IE) II. Két vagy több nyirokcsomólánc érintett a rekesz egyik oldalán (II), vagy nyirokcsomó + contiguus extranodalis szerv (IIE) III. Több nyirokcsomó-láncolat érintett a rekesz mindkét oldalán, lépinfiltrációval (IIIS) és/vagy limitált nem nyirokszervi érintettség (IIIE) IV. Disszeminált betegség, csv. , lymphoid, ill. nonlymphoid szervek érintettségével (pl. csontvelő) Általában CT + csontvelő-biopszia, a PET vizsgálat szenzitívebb.

Lymphoma – Stádiumbeosztás 2. B tünetek: • fogyás • éjjeli izzadás • láz A betegség aktivitására utalnak. Stádium 1 A, 1 B, 2 A stb. Hodgkin-lymphománál prognosztikai jelentősége van.

Nagymalignitású (agresszív, highgrade) lymphoma • Hirtelen kezdet, gyorsan növekvő nyirokcsomók • Gyakran B tünetek (láz, fogyás, éjjeli izzadás) • A kezelés nem halasztható • Kemoszenzitív → általában gyógyítható • Prognózis: az altípustól és a stádiumtól függ

1. beteg: fiatal férfi • Két hét alatt kialakult jelentős állapotromlás, láz, fogyás, hasi fájdalom. Hasi terime tapintható. • CT vizsgálat: C l i c k f

1. beteg: diagnózis • • Leletek: CT: kiterjedt hasi tumor LDH: 5000 U/l → magas proliferáció Szövettan (laparoszkópos biopszia): Burkittlymphoma • Csontvelő: infiltrált

1. beteg: kezelés • CODOX-M/IVAC (rövid, nagydózisú kemoterápia) • Jó klinikai válasz • Kezelés utáni CT: korábbi tumor jelentősen regrediált • PET-CT: nincs aktivitásfelvétel

Burkitt-lymphoma • Afrikai (endémiás), Európában non-endémiás • Tumorsejtek 10 -25 mm, sok nucleolus, „starry sky” • Serdülőkor, fiatal felnőttek, extranodalis tumormassza, állkapocs, hasüreg (gyomor, belek), ritkán B-ALL képe • t(8; 14), t(2; 8), t(8; 22): c-myc oncogen • Endémiás esetekben látens EBV infekció • Perifériás B-sejtek, CD 10, Ig. M • Lefolyás változó, de agresszív kemoterápiával gyógyulás érhető el • 23 év felett autológ őssejt átültetés

Diffúz nagy B-sejtes lymphoma • Tumorsejtek változatosak a különböző formákban, de nagyok • Bármely életkorban, de inkább felnőttek érintettek • Gyakran egyetlen gyorsan növekvő nyirokcsomó, de 30 %-ban extranodalis massza (GI, bőr, csont, agy, oropharynx, máj, lép), terminálisan leukaemia felléphet • Több altípus: – HIV, immundeficiencia-asszociált: EBV-fertőzés okozza, T-sejtes immunitás helyreállításakor betegség regresszió! – Testüregi nagy B-sejtes lymphoma − humán herpesvirus 8 fertőzés • t(14; 18) 30%-ban, de 30 %-ban chr. 3 átrendeződés, Bcl 6 érintettséggel • Perif. B-sejtek, variab. CD 5, CD 10 expr. , s. Ig poz. , Td. T neg. • Low-grade lymphomából (MZL, FL) transzformálódhat

Diffúz nagy B-sejtes lymphoma • Lefolyás változó, de jó eséllyel gyógyítható • Arany standard: R-CHOP kemoterápia • R = rituximab, a lymphomasejtek felszínén lévő CD 20 fehérje ellen kifejlesztett antitest.

Diffúz nagy B-sejtes lymphoma R-CHOP kezelés -Rituximab -Cyclophosphamid -Doxorubicin -Vincristin -Prednisolon 4. 1. hét 4. hét Biopszia Csontvelővizsgálat CT - staging 7. hét 10. hét. . . CT restaging 6. 8. 22. hét. . . PET

2. beteg: 60 éves férfi • Korábban egészséges, 5 éve észlel nyaki nyirokcsomókat, de ezek eddig mindig visszahúzódtak, az utóbbi hónapokban viszont növekednek. • Nem fogyott, jól van. • Státus: nyakon 3 -4 cm-es, axillarisan 1 -2 cm-es, inguinalisan 1 -2 cm-es nycs. , lép és máj nem nagyobb. • Laborban kissé magasabb LDH, mérsékelt pancytopenia.

2. beteg: CT • nyak: • has:

2. beteg: szövettan • Szövettan a nyaki teriméből: • Follicularis lymphoma

2. beteg: kezelés • A beteg nem akart intravénás kemoterápiát, jól reagált 6 hónapon át adott orális chlorambucil kezelésre. • 5 éve nincs progresszió.

Kismalignitású (indolens, low-grade) lymphoma • • • Idősebb betegek Lassan nő Generalizált nyirokcsomó-megnagyobbodás Gyakori csontvelő-érintettség Lefolyás: 10 év körüli Nem gyógyítható: korai, agresszív kemoterápia nem javítja a túlélést • Remissziók és relapszusok • Tünetmentes beteget nem kell kezelni: cél a jó életminőség

Follicularis lymphoma • Tumorsejtek normál folliculus centrum sejtekhez hasonlítanak • Centroblast/centrocyta arány alapján Gr. I. , III. , klinikailag is egyre agresszívebb • T(14; 18) Bcl 2 protein overexpresszió • CD 10 poz. , CD 5 neg. , perif. B-sejt, s. Ig poz. • Csak a tünetes beteget kell kezelni: – B tünet – Növekvő nyirokcsomó – Szervelégtelenség (pl. bélkompresszió, májinfiltráció, csontvelőelégtelenség)

3. beteg: 20 éves nő • 2 hónapja észlel a nyak bal oldalán növekvő terimét. • Láz, fogyás, éjjeli izzadás nincs. • CT: nyaki és mediastinalis lymphadenomegalia. • Biopszia: Hodgkin-lymphoma.

3. beteg: 20 éves nő • 2 hónapja észlel a nyak bal oldalán növekvő terimét. • Láz, fogyás, éjjeli izzadás nincs. • CT: nyaki és mediastinalis lymphadenomegalia • Biopszia: Hodgkin-lymphoma. Normális lymphocyta Sternberg-Reed sejt

3. beteg: kezelés • ABVD kemoterápia • 4. ciklus utáni CT már nem mutat nyirokcsomókat. • → Még 2 ciklus. • 2 év után nincs relapsus: nagy valószínűséggel véglegesen meggyógyult. • • Más esetben: 4. ciklus után regresszió, de még vannak nycs. -k → Még 4 ciklus kemoterápia. PET-CT: ha pozitív → autológ őssejtátültetés

Főbb klinikai különbségek Hodgkin-, ill. non-Hodgkin lymphomákban Hodgkin-lymphoma Non-Hodgkin lymphoma • Gyakran egyetlen nyirokcsomó-láncolat érintett • „Megjósolható” contiguus terjedés • Mesentericus nyirokcsomók és a Waldeyer-gyűrű ritkán érintett • Extranodalis érintettség ritka • Több régió nyirokcsomói érintettek • „Megjósolhatatlan” non contiguus terjedés • Mesentericus nyirokcsomók, Waldeyer-gyűrű gyakran érintett • Extranodalis érintettség gyakori

Hodgkin-lymphoma • Kezdetben egyetlen régió nyirokcsomóláncolatát érintő lymphoproliferatív betegség • Neoplasticus sejtek: Sternberg−Reed-sejtek (sejtes elemek 1 -5%-a) CD 30+, CD 15+, CD 45 -, CD 20 -, CD 3 • Mononukleáris variáns: Hodgkin-sejt, lacunaris sejt • További „szereplők” nem neoplasztikus eredetűek: ly-k, plazmasejtek, eo-k, ma-k • Citokinek: IL-4, IL-5, TNF-α, GM-CSF, TGF-β

Hodgkin-lymphoma − prognózis • Jól reagál a kemoterápiára • Nem túlkezelni, mert a kemoterápia • kardiotoxikus, tüdőfibrosis • szekunder tumorokat okoz • infertilitást okoz

Hodgkin-lymphoma − szövettani típusok „Új”: • Nodularis, lymphocyta predomináns („FL-szerű”) Klasszikus: • Nodularsclerosis • fiatal nők • 1. -2. stádium • Kevert sejtes • férfi > nő • 50%-ban 3. -4. stádium • Lymphocyta-depléció • idős férfiak, disszeminált • Lymphocyta-gazdag

4. beteg: idős úr derékfájással • Magas süllyedés, fokozódó anaemia miatti konzílium, dereka fáj, testmagassága 4 cm-t csökkent az utóbbi években.

4. beteg: idős úr derékfájással • Ig. G paraprotein okozza a magas süllyedést

4. beteg: idős úr derékfájással • Csontröntgen

4. beteg: idős úr derékfájással • Csontröntgen • PET scan:

4. beteg: idős úr derékfájással • Csontröntgen • PET scan:

4. beteg: idős úr derékfájással • Csontvelő

4. beteg: kezelés 1) 6 x cyclophosphamid, thalidomid, dexmathason kezelés, majd autológ csontvelőátültetés → komplett remisszió 2 év múlva relapszus 2) 6 x bortezomib, dexamethason kezelés → 2. komplett remisszió újabb 2 év múlva relapszus

Myeloma • Monoklonális plazmasejtek infitrálják a csontvelőt. • Immunglobulint termelnek fölöslegben (ált. Ig. G vagy Ig. A) ez az M (myeloma!!!!)-protein • A plazmában fölöslegben vannak jelen könnyűláncok is (lambda/kappa, Bence-Jones protein a vizeletben) • Idős betegek (60 év fölött) • Incidencia: 5 -7/100 e

Myeloma − tünetek • • • C Hypercalcaemia okozta zavartság, obstipatio, polyuria R Veseelégtelenség (myeloma vese) A Anaemia (csontvelő infiltráció) B Lyticus csontléziók okozta csontfájdalom, csonttörések Infekciók (immunszuppresszió) AL amyloidosis

Myeloma − kezelés • Kell-e? • Smouldering myeloma: panaszmentes, nem kell kezelni, csak szorosan monitorizálni • Számos kemoterápás protokoll • Új szerek – thalidomid – bortezomib • Őssejt-transzplantáció • Túlélés átlagosan 5 év körüli

MGUS • Igen gyakori állapot • Az 50 év feletti korosztály 1 -2%-ában, a 70 év felettiek 34%-ában van jelen. • Jelentőségét az adja, hogy a betegek egy viszonylag kis része, évi 1%-a progressziót mutat, és ezeknél a betegeknél idővel kezelést igénylő myeloma fejlődik ki. Ezért élethossziglani követés szükséges. • Kell-e csontvelővizsgálat?

Myeloma − differenciáldiagnózis • Tumoráttét, pl. prostata, mamma, tüdő (tumoráttét + MGUS!) • Waldenström-macroglobulinaemia (Ig. M paraprotein) • Smouldering myeloma • MGUS • Rheumatológiai kórképek (+ MGUS!)