Luso ragionato dei Corticosteroidi orali Francesco Scaglione MD

L’uso ragionato dei Corticosteroidi orali Francesco Scaglione, MD, Ph. D Department of Oncology and Hemato-oncology Postgradute School of clinical pharmacology University of Milan Head of Clinical Pharmacology Unit Niguarda Ca’ Granda- Hospital Milan, Italy

Hypothalamopituitary adrenal (HPA) axis: Negative Feedback Immune system: altered Physical Stress Emotional Stress Pain Hypoglycemia Cold exposure (-) Hypothalamus CRH Anterior Pituitary Gland Posterior Pituitary Gland ACTH Glucocorticoids, Adrenals Catecholamines, etc. . Kidney Muscle: Net loss of amino Acids (glucose) Liver: Deamination of proteins into amino acids, gluconeogenesis (glucose) Fat Cells: Free fatty acid mobilization Heart rate: Increased

Cholesterol ACTH Pregnenolone 17 -α- Hydroxy pregnenolone Dehydro-epi androsterone Progesterone 17 - Hydroxy progesterone Androstenedione 11 -Desoxycorticosterone 21, β hydroxylase Corticosterone Oestriol Oestrone 11 - Desoxycortisol 11, β hydroxylase 18 -Hydroxycorticosterone ALDOSTERONE CORTISOL TESTOSTERONE OESTRADIOL

Meccanismo di azione genomico dei corticosteroidi Membrana Citoplasma Nucleo hsp 90 G Rec DNA GRE- GRE+ G Rec b m-RNA PLA: fosfolipasi, CC 10: clara cell protein; ET 1: endotelina 1 Riduzione: citochine, chemochine, ET 1, i. NOS, COX 2, r. NK 1, PLA 2, m. di adesione Aumento: lipocortina, endonucleasi, 2 -rec. Endopeptidasi, CC 10, IL-1 RII, Ik. Ba, GC

EFFETTI UMORALI DEI CORTICOSTEROIDI ü ü ü ü Ridotta sintesi degli eicosanoidi (Pg, Tx ecc. ) Ridotta produzione dei mediatori indotta da IL 1 Ridotta sintesi di TNF a (inibizione fase acuta) e GM CSF Ridotta sintesi di citochine flogistiche (es. IL 1, 2, 4, 5, 6, 11, 13) e citochine (IL 8, RANTES, MCP 1/3/4, eotassina) Inibizione dell’attivatore del plasminogeno e di ET 1 Inibizione delle i. NOS, che agiscono sui Th 1 Inibizione della sintesi ed espressione delle molecole di adesione (ICAM 1, E selectina) Inibizione della neoangiogenesi

Effetti dei corticosteroidi a livello cellulare Cellule infiammatorie Eosinofilo Cellule strutturali Cellula epiteliale Numero (apoptosi) Citochine Mediatori Linfocita T Cellula endoteliale Citochine Mastocito Numero Glucocorticoidi Permeabilità Muscolo liscio delle vie aeree Macrofago Citochine 2 -recettori Ghiandola mucogena Cellula dendritica Numero Secrezione di muco

Corticosteroids Late Inhibit Eicosanoid Production Corticosteroids Lipocortin Phospholipase A 2 Corticosteroids inhibit induction of COX-2 expression Arachidonic acid Lipoxygenase products (leukotrienes) Cyclooxygenase (COX) Prostaglandins & thromboxanes

Paziente Asmatico trattato con Steroidi Jerrefy 2005

Hypothalamopituitary adrenal (HPA) axis: Negative Feedback Physical Stress Emotional Stress Pain Hypoglycemia Cold exposure (-) Anterior Pituitary Gland Immune system: altered Hypothalamus CRH Posterior Pituitary Gland Muscle: Net loss of amino Acids (glucose) Liver: Deamination of proteins into amino acids, gluconeogenesis (glucose) Fat Cells: Free fatty acid mobilization I FARMACIACTH DELLE MERAVIGLIE !! Glucocorticoids, Adrenals Catecholamines, etc. . Kidney Heart rate: Increased

Molecole dose equivale nte (mg) potenza ritenzione di Potenza sodio Durata soppressi d’azione va (ore)

Molecole dose equivale nte (mg) cortisone potenza ritenzione di Potenza sodio Durata soppress d’azione iva (ore) Idrocortisone (cortisolo) • Adatto per terapia sostitutiva e per impiego acuto (shock) • Cortisone non attivo per via topica

Molecole dose equivale nte (mg) potenza ritenzione di Potenza sodio soppress d’azione iva • Prednisone Durata Prednisolone • Adatto per terapia sostitutiva e per impiego acuto, breve e cronico. • Prednisone non attivo per via topica (ore)

Molecole dose potenza equivale ritenzione di Potenza sodio nte (mg) Durata soppress d’azione iva (ore) DESAMETASONE 0, 75 25 0 50 36 -72 BETAMETASONE 0, 75 25 0 50 36 -72 betametasone • Desametasone Non adatto per terapia sostitutiva e per impiego cronico. • Potente anti edema cerebrale

Effetti indesiderati più frequenti legati all'impiego cronico sistemico dei corticosteroidi • ridistribuzione del grasso • Ipertensione • Miopatia steroidea • intolleranza al glucosio • ritardo guarigione delle ferite • osteoporosi • cataratta • ulcere gastriche • Rischio di infezione • effetti sul SNC, tra cui la psicosi • inibizione della crescita nei bambini I FARMACI DELLE MERAVIGLIE !! Cushing’s syndrome

Inibizione dell’asse HPA La maggior parte degli effetti collaterali dei corticosteroidi dipende dalla inibizione dell’asse HPA

Cholesterol ACTH Pregnenolone 17 -α- Hydroxy pregnenolone Dehydro-epi androsterone Progesterone 17 - Hydroxy progesterone Androstenedione 11 -Desoxycorticosterone 21, β hydroxylase Corticosterone Oestriol Oestrone 11 - Desoxycortisol 11, β hydroxylase 18 -Hydroxycorticosterone ALDOSTERONE CORTISOL TESTOSTERONE OESTRADIOL

I fattori favorenti la soppressione dell'asse HPA Il corticosteroide impiegato L'orario di somministrazione Somministrazione «bis in die» La via di somministrazione La durata del trattamento e la dose cumulativa

Inibizione dell’asse HPA la somministrazione giornaliera di betametasone a concentrazioni fisiologiche o prednisolone ad alte dosi (70 mg) per almeno 2 settimane sopprime l'HPA conseguente diminuzione della produzione di ormoni endogeni. Il recupero può richiedere fino a 9 12 mesi

Relazione Potenza/attività inibente Attività antinfiammatoria Attività inibente potenza Dose Potenza equivalente inibente Dose equivalente Idrocortisone 1 20 1 1. 333 Prednisolone 4 5 1 333 0, 75 50 0, 75 Betametasone 25

Corticosteroidi e metabolismo osseo T Mushtaq and S F Ahmed Arch Dis Child 2002 87: 93 96

Corticosteroidi e metabolismo osseo • sono ad alto rischio i pazienti pediatrici e le donne in postmenopausa. • Con betametasone è stata osservata una riduzione dell'assorbimento di calcio intestinale, in caso di terapia di breve durata , sia a basse dosi sia ad alte dosi, • con prednisone l'osservazione è stata confermata solo a dosaggi elevati Gennari C. Differential effect of glucocorticoids on calcium absorption and bone mass. Br J Rheumatol. 1993 May; 32 Suppl 2: 11 4.

Segni e sintomi suggestivi di. iposurrenalismo • • • Instabilità circolatoria nausea ipotensione ortostatica disidratazione dolore lombare o addominale perdita di peso Febbre di origine sconosciuta Apatia, depressione non correlate a malattie psichiatriche Alterata pigmentazione, perdita peli ascellari e pube. Ipotiroidismo , ipogonadismo Ipoglicemia, iponatremia, iperkaliemia. Neutropenia, eosinofilia

Come ridurre il rischio di soppressione dell'HPA • Utilizzare i corticosteroidi per via sistemica solo in presenza di indicazioni ben documentate. • Dare la preferenza ad uno degli analoghi a media durata d'azione (prednisolone e analoghi) • Utilizzare la dose minima efficace per la durata più breve possibile, somministrando il farmaco in unica dose al mattino o, ove possibile, a giorni alterni. 4 Sospendere il trattamento seguendo alcune norme di prudenza

Sospensione degli steroidi Una dose di corticosteroidi anche alta non determina effetti collaterali 3 -5 giorni di prednisone/prednisolone a 5 mg al giorno, data al mattino, non richiedono programma di sospensione

Sospensione degli steroidi Più lunga è la durata della terapia, più graduale la sospensione 1 settimana prednisolone ; 3 gg betametasone: possibile sospensione rapida riduzione del 50% della dose ogni giorno Periodo più lungo e ad alto dosaggio: • Dimezzare ogni settimana le dosi fino a raggiungere 25 mg di prednisolone o equivalente • Dopo ridurre di circa 1 mg ogni 3 -7 giorni Con alte dosi periodi prolungati il recupero dell’asse HPA può richiedere mesi o fino a 2 anni

Il farmaco migliore non è quello più potente ma quello più adatto al paziente

conclusioni Grazie per l’attenzione !