LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO Lupus Latn ANTECEDENTES l s

LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO

Lupus Latín

ANTECEDENTES l s. XIII – XIV, originalmente como dermatitis recurrente, ulceraciones faciales floridas l 1872: Kaposi. Describe las lesiones dérmicas l 1895: Osler. Daño sistémico, exacerbaciones y remisiones. Eritema exudativo: vasculitis l 1924: Libman Sacks. Daño cardiaco

ANTECEDENTES l 1935: Baehr, Klemperer y Schifrin, describen las características clínicas y que el daño sistémico puede presentarse sin lesión dérmica l 1948: Hargraves, Richmond y Morton, células LE l Posteriormente ANA, anti. DNA, complejos inmunes e inmunogenética

DEFINICION l Enfermedad autoinmune, episódica y multisistémica; caracterizada por inflamación extensa de vasos sanguíneos y tejido conectivo; con la presencia de ANAs específicamente anti ds. DNA. l Manifestaciones variables e historia natural impredecible. Sin tx progresiva y fatal

CRITERIOS Y CLASIFICACION: l Criterios de ACR 1971, revisados en 1982, modificados en 1997 l En adultos especificidad y sensibilidad de 96% l Lupus incompleto: 50% completan en 5. 3 años (media). Sobretodo cuando hay eritema malar y anticardiolipinas positivas

Criterios ACR 1997 1. Eritema malar 2. Lupus Discoide 3. Fotosensibilidad 4. Ulceras orales y nasales 5. Artritis no erosiva 6. Nefritis: proteinuria >0. 5 gr/d cilindros celulares 7. Encefalopatía: psicosis, cc 8. Pleuritis o pericarditis 9. Citopenias 10. ANA positivo 11. Inmunológicos positivos: anti. DNA anti. Sm antifosfolípidos a. anticardiolopinas b. anticoagulante lúpico c. VDRL + por 6 meses

EPIDEMIOLOGÍA l Incidencia en adultos 2 - 7. 6 por 100000 por año. Prevalencia 12 -50 por 100 000 l En niños ? ? ? . 0. 5 - 1 por 100 000; aprox 5, 000 a 10, 000 niños con LES en E. U. l 20% inician antes de los 20 años l Raza: negros, hispanos, americanos nativos, asiáticos

EPIDEMIOLOGÍA l En la infancia ♀ 4. 5 veces más que ♂ l Relación ♀: ♂ 0 - 9 años 4: 3 10 - 14 años 4: 1 15 - 19 años 5: 1

Antecedentes genéticos l Multifactorial l Cromosoma 1 q 31, 1 q 42; 2, 4, 6 y 16 l 10% familiar con LES l Haplotipos susceptibles: DRB 1, DR 2, DR 7 l Genes de MHC III (TNFα) > susceptibilidad l Deficiencia de C 1 q, C 1 r, C 1 s, C 4 y C 2 l Polimorfismos de citocinas: <TNFα protege desarrollo de GMN

ETIOLOGIA Y PATOGENIA l ? ? ? l Fármacos l Desorden inmunológico l Factores hormonales l Factores ambientales

Alteraciones inmunológicas: l Mediado por anticuerpos: Anemia hemolítica, trombocitopenia, leucopenia y SAAF l Complejos Ag-Ab: Nefritis y vasculitis

Células B: l En LES activo existe elevación de cels B, secretoras de Ig. G: hipergamaglobulinemia l Puede ser secundario a activación por Ag exógenos o anormalidades intrínsecas de cels B l Aumento de respuesta de cels B a IL-6

Complejos inmunes: l Están presentes en suero y dañan tejido: renal, unión dermo-epidérmica, plexos coroides l Activan complemento: hipocomplementemia y presencia de productos del complemento

Linfocitos T l Están disminuidos. Especialmente CD 4+ l CD 8+ elevados o normales l Cambio de citocinas Th 0 a Th 2: IL-10, IL 4, IL-5 e IL-6 l Esto mantiene la activación de cels B

Hormonas: l LES ocurre generalmente entre menarca y menopausia l Deficiencia de andrógenos e incremento de estrógenos es característico l Prolactina l Actividad relacionada con uso de anticonceptivos orales l Elevación de FSH, LH y prolactina l Sx Klinefelter: hidroxilación 16 alfa de estrona

Factores Ambientales: l Radiaciones UVB: apoptosis de queratinocitos, degradan DNA a nucleosomas que son inmunógenos. l UVB aumenta la producción de IL-8 y TNFα en la epidermis l Infecciones virales: EBV, parvovirus

Factores ambientales: l Fármacos: Asociados Alfa-Metildopa Clorpromazina Etosuccimida Hidralazina Isoniazida Minociclina Fenitoína Procainamida Trimetadiona Probablemente Captopril Carbamazepina L-Canavanina Metoprolol Penicilamina Penicilina Propiltiuracilo Quinidina Sulfonamidas Zafirlukast

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

DÉRMICAS l 50 - 80% de los casos al Dx l 85% en el curso de la enfermedad l 4 criterios dermatológicos: Eritema malar Fotosensibilidad Lupus discoide Ulceras orales o nasales

Manifestaciones en piel: l Exposición solar: relación con lesiones cutáneas y recaída sistémica l Lesiones ulceradas: actividad de LES l Eritema malar anuncia recaída l ↓C 4: manifestaciones cutáneas severas, resistentes a Tx

Eritema malar l En 1/3 a 1/2 de niños al inicio de LES l NO patognomónico l Simétrico, puede ser fotosensible. No cicatriz

Lupus discoide l En 19% de los pacientes con LES, sólo 23% se presenta en niños l 7% progresa a LES en < 5 años l Se presentan en cráneo o extremidades, distribución asimétrica, lesiones pápulo escamosas delimitadas, con atrofia, cicatriz y cambios de pigmentación. l Más fx en negros

Lupus discoide:

Ulceras orales o nasales l No dolorosas l Pueden ser ulceras o zonas de hiperemia con petequias, superficiales. l En paladar duro o tabique nasal

Otras: l Vasculitis l Fenómeno de Raynaud l Livedo reticularis l Eritema periungueal l Alopecia l Lesiones en pabellones auriculares son comunes

Lesión musculoesquelética: l Pequeñas y medianas articulaciones l Corta duración, puede ser migratoria l No simétrica l Mucho dolor con pocas manifestaciones l No erosiva, no deformante

l Mialgias relacionadas con vasculitis sistémica l Necrosis isquémica en articulaciones de carga, relacionadas con el Tx l Rupus

Nefritis lúpica: l Proteinuria > 0. 5 gr/día l Cilindros celulares l Filtración glomerular < 50% l Anormalidades en la biopsia renal l IRCT con diálisis o trasplante

Nefritis lúpica l Determinante de pronóstico l 75% de los niños con LES l Asintomática l Manifestación más fx: hematuria microscópica en 79% l Proteinuria 55% l ↓TFG e hipertensión (50 - 40%) l IRA 1. 4%

Nefritis lúpica… l En 75% de los pacientes con LES l Hasta 90% en los primeros 2 años l Daño renal puede ser: Glomerulonefritis Nefritis intersticial Angiitis necrozante l Vasculitis renal sólo en 10%, más fx como microangiopatía trombótica

Nefritis lúpica…. CLASE TIPO DESCRIPCION I Normal II A. Cambios mínimos B. Mesangial A. Depósitos mesangiales por ME. IFM: Ig y complemento B. Hipercelularidad mesangial, mínima enfermedad tubular o intersticial III Proliferativa focal y segmentaria Proliferación extra e intracapilar en áreas focales. Necrosis, cariorrexis, infiltración PMN en < 50%. Depósitos mesangiales o subendoteliales. Daño tubular o intersticial. IV Proliferativa difusa > 50% de los glomérulos. Abundantes depósitos subendoteliales. Engrosamiento de capilares. V Membranosa Proliferación celular epitelial o endotelial, pero no mesangial. Engrosamiento capilar. Mínimo daño intersticial VI Esclerosis segmentaria o focal de los glomérulos, fibrosis.

Nefritis lúpica…. Indicadores de Actividad Proliferación celular Necrosis Cariorrexis Semilunas celulares Asas de alambre Trombos hialinos Infiltración de leucocitos a glomérulos Infiltración intersticial Indicadores de Cronicidad Esclerosis glomerular Fibrosis intersticial Semilunas fibrosas Atrofia tubular

Manifestaciones neurológicas: l CNS y periférico: en 20 – 90% l Mayor causa de morbimortalidad l 50% se presenta al inicio de la enfermedad l Cefalea (refractaria) y depresión las manifestaciones más fx, pero pueden ser secundarias l 1999: ACR 19 manifestaciones de NLES

NLES: l SNC: 1. Meningitis aséptica 2. Enf. Cerebrovascular 3. Sx desmielinizante 4. Cefalea 5. Migraña 6. Movimientos anormales 7. Mielopatía 8. Crisis convulsivas 9. Estado confusional agudo 10. Trastornos de ansiedad 11. Disfunción cognitiva 12. Trastornos del edo. de ánimo 13. Psicosis l SN Periférico: 14. Sx Guillain Barré 15. Trastornos autonómicos 16. Mononeuropatía 17. Neuropatía cranial 18. Sx Miastenia like 19. Plexopatía

NLES abordaje: 1. LCR 2. Test neurocognitivo 3. EEG 4. TAC 5. IRM y angioresonancia 6. SPECT

NLES: l Psicosis: en 30 -50%, característicamente alucinaciones visuales o de tacto IRM normal, SPECT puede ser anormal descartar que sea secundaria a esteroides l Trastornos cognitivos: 20 -57%, dificultad para concentrarse, ↓ rendimiento escolar Menos fx: confusión o coma

NLES: l EVC: 12 -30% de los casos microcirculación: angio puede ser normal Cefalea y CC manifestaciones más comunes de vasculitis en SNC. ↑ reactantes de fase aguda Ab. Antifosfolípidos positivos

NLES: l CC: 10 -40%, generalizadas l Corea: 5 -10% alteración de movimiento más frecuente se relaciona con Ac antifosfolípidos positivos

Alteraciones hematológicas: l 50 – 75% de los casos l Anemia normo-normo es las más fx l 30 -40% Coombs +, pero puede haber hemólisis con Coombs – l Trombocitopenia: manifestación inicial en 15% de los niños PTI con ANA+: mayor riesgo de LES Trombocitopenia en LES: > riesgo de eventos trombóticos

Alteraciones hematológicas: l Linfopenia: marcador sensible de actividad, no requiere tx específico. > riesgo de infecciones por herpes l Alteraciones de coagulación: 20 – 30% Antifosfolípidos, deficiencia de protrombina, def. de factor de Von - Willebrand

Manifestaciones cardiacas l La más común es pericarditis en 30% l Pericarditis responde muy bien a AINE o a esteroide a dosis baja l Generalmente asintomática. l Dolor precordial, disnea, frote. l Miocarditis en 15%, se caracteriza por ICC, cardiomegalia, arritmias l ↑FC sin fiebre = daño cardiaco? ? = ECC

Alteraciones cardiacas: l Endocarditis: Endocarditis como enfermedad valvular o endocarditis no infecciosa de Libman. Sacks l Relacionada con Ab antifosfolípidos l Enfermedad isquémica relacionada con vasculitis

Endocarditis de Libman - Sacks

Alteraciones cardiacas: l Ateroesclerosis prematura: morbilidad asociada, por múltiples factores de riesgo: dislipidemias, daño al endotelio, nefritis, proteinuria e hipertensión arterial l El > factor de riesgo: inflamación crónica l Factor agregado: esteroides l Factor protector: HCLQ

Pleuropulmonar l 25 – 75% de los casos l Asintomático 60%, sólo PFR anormales: patrón restrictivo, ↓ CVF l Pleuritis más fx l Neumonitis aguda y crónica l Hemorragia pulmonar 5% l Infecciones por: p. jiroveci, herpes, legionella, hongos

Pleuritis:

Gastrointestinal: l 20 – 40% l Dolor abdominal por serositis vs vasculitis l Pancreatitis por LES, infecciosa o por Tx l Pseudobstrucción, ileo, enteritis l Enteropatía perdedora de proteínas l Esplenomegalia 20 -30%. l Asplenia funcional: > riesgo de infecciones

Hepáticas: l Hepatomegalia en 40 -50% l Secundaria: Infiltración grasa por esteroide Hepatitis granulomatosa Hiperplasia nodular regenerativa Anticoagulante lúpico: Sx Budd Chiari Infecciosas l Asociada a LES vs Autoinmune

Hepáticas: l Dolor, ictericia, fiebre, hepatomegalia l Hipertensión portal. l Biopsia

Otras manifestaciones: l Oculares: cuerpos citoides l Sx Sjögren l Linfadenopatía l Endocrinopatías: tiroiditis autoinmune. DM, hipoparatiroidismo, retraso en pubertad, alteraciones menstruales

PATOLOGÍA

Lesiones básicas: l Vasculitis mediada por inmunocomplejos l Necrosis fibrinoide l Infiltrado celular inflamatorio l Esclerosis de colágena

Cuerpos hematoxilínicos: l En cualquier órgano l Unión de Ab a material nuclear degradado y deoxinucleoproteína l Células LE

Patología…. l Lesiones en piel de cebolla: cebolla esclerosis de colágena. Arteritis. Característica en arterias peniciliares de bazo y otros órganos en asociación con necrosis fibrinoide l Engrosamiento endotelial l Destrucción de tejido conectivo

Patología… l Por inmunofluorescencia: depósito de Ig. G y C 3 en la membrana basal de epidermis en zonas no expuestas a sol o no comprometidas.

EXAMENES DE LABORATORIO

Utilidad: l Indicadores de inflamación l Presencia de autoanticuerpos l Valoración a daño a órganos l Monitorización de tratamiento l Toxicidad relacionada por medicamentos

Autoanticuerpos… l ANA’s: inmunofluorescencia en cels HEp-2 1: 5120 en actividad. Patrón periférico u homogéneo sugiere anti. DNA + l Anti. DNA: particularmente altos en nefritis presente en 50%, pero también en otras enf reumáticas e infecciones. Crithidia luciliae. Forma complejos inmunes que se depositan en los tejidos.

Autoanticuerpos…. Ab Mecanismo de Acción Correlación clínica Anti - Ro Interfiere con transporte de RNA Lupus neonatal, bloqueo cardiaco, lupus cutáneo subagudo Anti - La Interfiere con acción de RNA polimerasa III Neonatal, Sjögren’s. En asociación con Anti. Ro Anti - Sm Interfiere con procesamiento de RNA, síntesis de RNAm Específico para LES Manifestación en SNC Anti-U 1 RNP Interfiere con síntesis de RNA Títulos bajos: LES Altos: Enfermedad mixta Anti histona Lupus inducido por fármacos, LES Interfiere con formación de nucleosomas de DNA

TRATAMIENTO

1. Medidas generales: l Educación, asesoramiento l Interdisciplinario l Descanso, nutrición l Bloqueador solar l Inmunizaciones: pneumococo l Manejo temprano de infecciones y complicaciones

l AINES: manifestaciones musculoesqueléticas l Anticoagulación l HCLQ: manifestaciones cutáneas, en asociación a esteroide l Esteroides: PDN 1 – 2 mgkgdía MPS inicialmente y actividad l Inmunosupresores: AZA y ciclofosfamida. Otros.

l Recaídas: SLEDAI l SLICC l Pronóstico: incierto primeros 2 años l Mayor riesgo de infecciones l Infección: principal causa de muerte