LSEMDE CNSYET FARKLILII M Tevfik Dorak Newcastle University

  • Slides: 34
Download presentation
LÖSEMİDE CİNSİYET FARKLILIĞI M. Tevfik Dorak Newcastle University School of Clinical Medical Sciences Paediatric

LÖSEMİDE CİNSİYET FARKLILIĞI M. Tevfik Dorak Newcastle University School of Clinical Medical Sciences Paediatric Oncology Epidemiology Research Group England, U. K.

Çocukluk çağı kanserlerindeki cinsiyet farklılığı epidemiyolojide görüş birliği olan ender bulgulardan birisidir: erkek-kız (E-K)

Çocukluk çağı kanserlerindeki cinsiyet farklılığı epidemiyolojide görüş birliği olan ender bulgulardan birisidir: erkek-kız (E-K) oranı = 1. 22 İstisnalar: İnfantil lösemi ve tiroid kanseri En yüksek E-K oranı: non-Hodgkin lenfoma ve Hodgkin hastalığı

Cartwright RA et al. Sex ratios and the risks of haematological malignancies. Br J

Cartwright RA et al. Sex ratios and the risks of haematological malignancies. Br J Haematol 2002; 118: 1071– 7

Pearce & Parker. Childhood cancer registrations in the developing world: still more boys than

Pearce & Parker. Childhood cancer registrations in the developing world: still more boys than girls. Int J Cancer 2001; 91: 402 -6.

Hastalıklarda cinsiyet farklılığı hormonal mesleksel sosyal ve davranımsal genetik nedenlerle oluşabilir

Hastalıklarda cinsiyet farklılığı hormonal mesleksel sosyal ve davranımsal genetik nedenlerle oluşabilir

Hastalıklarda cinsiyet farklılığının genetik nedenleri sex-kromozomu sex-modifikasyonu

Hastalıklarda cinsiyet farklılığının genetik nedenleri sex-kromozomu sex-modifikasyonu

LÖSEMİ ‘MULTIFACTORIAL’ BİR HASTALIKTIR Oluşumunda birden fazla gen ve çevresel faktör rol oynar

LÖSEMİ ‘MULTIFACTORIAL’ BİR HASTALIKTIR Oluşumunda birden fazla gen ve çevresel faktör rol oynar

Multifactorial Threshold Liability Model

Multifactorial Threshold Liability Model

Multifactorial Threshold Liability Model Erkeklerde düşük eşik?

Multifactorial Threshold Liability Model Erkeklerde düşük eşik?

Erkeklerde düşük eşik mümkün mü? Rai R. Recurrent miscarriage. Repr Med Rev 2002; 10:

Erkeklerde düşük eşik mümkün mü? Rai R. Recurrent miscarriage. Repr Med Rev 2002; 10: 165 -76

Erkek Fetüse Karşı Prenatal Seçim

Erkek Fetüse Karşı Prenatal Seçim

Çocukluk çağı lösemilerinde prognoz erkeklerde daha kötüdür İkizlerde yapılan çalışmalarda ikiz eşi erkeklerde kanserde

Çocukluk çağı lösemilerinde prognoz erkeklerde daha kötüdür İkizlerde yapılan çalışmalarda ikiz eşi erkeklerde kanserde azalma görülmektedir Klasik ‘Oxford Study of Childhood Cancer’ ailesel lösemi olgularının sağlıklı kardeşlerinde erkek-kız oranını 0. 71 olarak bildirmiştir

Genetik çalışmalarda bulunan ilişkiler yalnız bir cinste görülmüştür: Doğum sonrası tanısal X-ray ile DNA

Genetik çalışmalarda bulunan ilişkiler yalnız bir cinste görülmüştür: Doğum sonrası tanısal X-ray ile DNA onarım genleri ve lösemi ilişkisi Yenidoğanlarda MTHFR 677 TT homozigotluğu erkeklerde daha fazladır. Ancak bu bulgunun çocukluk çağı lösemilerinin erkeklerde daha fazla görülmesine bir katkıda bulunması şüphelidir ABO kan grubu farklılıkları (iki ayrı çalışma farklı sonuçlar bildirmiştir) Çocukluk çağı ALL de HLA, HFE ve EDN 1 risk ilişkileri yalnızca erkeklerde görülmüştür

Yaşam süresi uzunluğu da cinsiyete bağlı olarak genetik ilişkiler göstermektedir İlaçların oxidatif metabolizmasında en

Yaşam süresi uzunluğu da cinsiyete bağlı olarak genetik ilişkiler göstermektedir İlaçların oxidatif metabolizmasında en kuvvetli role sahip CYP 450 enzimlerinin karaciğerdeki aktivitesi yetişkinler ile fetüs ve kızlar ile erkekler arasında farklılık gösterir. Benzer şekilde, GST aktivitesi de kadınlar ile erkekler arasında farklılık gösterir Kronik lenfoid lösemide, MDR 1 aktivitesi erkeklerde daha kuvvetlidir. Bunun kadınlarda hastalığın daha hafif seyretmesinin nedenlerinden birisi olabileceği öne sürülmüştür

X kromozomu ve Kanser - klasik görüş - Brown CJ. Role of the X

X kromozomu ve Kanser - klasik görüş - Brown CJ. Role of the X chromosome in cancer. JNCI 1996; 88: 480 -2

Olası Nedenler I İmmün cevapta cinsiyet farklılığı Kadınlarda immün cevaplar daha kuvvetlidir. Otoimmün hastalıklarda

Olası Nedenler I İmmün cevapta cinsiyet farklılığı Kadınlarda immün cevaplar daha kuvvetlidir. Otoimmün hastalıklarda cinsiyet farklılığının nedeni bu olabilir Cinsiyet hormonları daha perinatal dönemden itibaren immün sistemin programlanmasında rol almaktadır Doğumdan önce DHEA ile karşılaşmış erkek sıçanlarda Tlenfosit işlevlerinin yetersizliği bildirilmiştir İmmün cevaptaki cinsiyet farkının temelinde seks kromozomlarının yatabileceği öne sürülmüşse de bu konuda herhangi bir kanıt gösterilmemiştir

Olası Nedenler II Enkeksiyonlara duyarlılık Kadınların enkeksiyonlara duyarlılığı daha düşüktür Çocukluk çağı lösemisinde virusların

Olası Nedenler II Enkeksiyonlara duyarlılık Kadınların enkeksiyonlara duyarlılığı daha düşüktür Çocukluk çağı lösemisinde virusların rol oynadığı varsayımı doğru ise erkeklerin enfeksiyona daha yatkın olması lösemideki cinsiyet farklılığına katkıda bulunabilir

Olası Nedenler III Seks hormonları genlere seçici aktivasyon gösterir: interferon-gamma (IFNG) geni sitokin genleri

Olası Nedenler III Seks hormonları genlere seçici aktivasyon gösterir: interferon-gamma (IFNG) geni sitokin genleri endothelin-1 (EDN 1) vasküler endotelial büyüme faktörü (VEGF)

Olası Nedenler IV Seks kromozomları I Kadınların daha yüksek Ig. M cevabı vermesi Viruslara

Olası Nedenler IV Seks kromozomları I Kadınların daha yüksek Ig. M cevabı vermesi Viruslara karşı daha yüksek antikor yapabilmeleri Enfeksiyonlara daha az yatkın olmaları kısmen X kromosozom genlerinin iki kopyasına sahip olmaları ile ilgilidir

Olası Nedenler IV Seks kromozomları II X kromozomunda bulunan immün genlerin mutasyonları halinde neden

Olası Nedenler IV Seks kromozomları II X kromozomunda bulunan immün genlerin mutasyonları halinde neden oldukları hastalıklar: CD 40 ligand (hiper. Ig. M sendromu) interlökin reseptör ortak gamma zinciri (ağır kombine immün yetmezlik) Wiskott-Aldrich sendromu Bruton hastalığı Properdin yetmezliği

Immün Yetmezlik Sendromları Immunobiology Online (www)

Immün Yetmezlik Sendromları Immunobiology Online (www)

Olası Nedenler IV Seks kromozomları III X kromozomundaki bütün genler inaktive olmamaktadır Bu gibi

Olası Nedenler IV Seks kromozomları III X kromozomundaki bütün genler inaktive olmamaktadır Bu gibi genlerin (örneğin EIF 2 G, SEDL, CRSP 2) kadınlarda iki misli miktarda ürün vereceği ve bunun cinsiyet farkı gösteren hastalıkların patogenezinde rol oynayabileceği de öne sürülmüştür

Olası Nedenler IV Seks kromozomları epigenetik mekanizmalarla da cinsiyet farklılıklarına yol açabilir (imprinted-X liability

Olası Nedenler IV Seks kromozomları epigenetik mekanizmalarla da cinsiyet farklılıklarına yol açabilir (imprinted-X liability threshold model): X kromozomunda paternal imprinting gösteren bir koruyucu gen bulunması halinde bundan sadece kız çocuklar yararlanacaktır. Erkeklerde daha sık görülen autism hastalığı için böyle bir mekanizmanın mümkün olabileceği öne sürülmüştür

Olası Nedenler V Mitokondrial DNA mutasyonları mt. DNA yalnızca kadınlar tarafından iletildiğinden, erkeklerde hastalığa

Olası Nedenler V Mitokondrial DNA mutasyonları mt. DNA yalnızca kadınlar tarafından iletildiğinden, erkeklerde hastalığa yol açacak mt. DNA mutasyonları negatif seçime maruz kalmayacaktır (örnek: Leber kalıtsal optik nöropati) Erkeklerde daha fazla rastlanan hastalıklarda mt. DNA mutasyonlarının rol oynayabileceği teorik bir düşünce olarak öne sürülmüştür

Olası Nedenler VI Farmakogenetik farklılıklar I Sıçanlarda, farelerde ve hatta Drozofila'da xenobiotik enzimlerin aktivitesi

Olası Nedenler VI Farmakogenetik farklılıklar I Sıçanlarda, farelerde ve hatta Drozofila'da xenobiotik enzimlerin aktivitesi cinsiyetler arasında değişiklik göstermektedir Akciğer kanserinde, karsinojen metabolizmasında rol alan CYP 1 A 1 ve GSTM 1 enzimlerinin genlerindeki polimorfizmler hastalık ile ilişkilerinde cinsiyete göre değişiklik göstermektedir

Olası Nedenler VI Farmakogenetik farklılıklar II Tütündeki karsinojenlerle oluşan DNA hasarını onarım kapasitesi benzer

Olası Nedenler VI Farmakogenetik farklılıklar II Tütündeki karsinojenlerle oluşan DNA hasarını onarım kapasitesi benzer şekilde cinsiyete göre değişiklik göstermekte olup kadınlarda daha düşüktür. Bu bulgular kadınların eşdeğer tütün kullanımı ile oluşan akciğer kanserine daha duyarlı oluşunu açıklayabilir Çocukluk çağı lösemilerindeki farmakogenetik çalışmalar cinsiyete özgü sonuçlar vermiştir

Olası Nedenler VII Oksidatif hasar hayvan deneylerinde olduğu gibi insanlarda da erkeklerde daha ağır

Olası Nedenler VII Oksidatif hasar hayvan deneylerinde olduğu gibi insanlarda da erkeklerde daha ağır sonuçlar doğurmaktadır Bu bulgu erkeklerde daha fazla kanser olgularına rastlanmasının bir nedeni olabileceği gibi, daha özgün olarak, hemokromatozis geni HFE’nin C 282 Y mutasyonu ile çocukluk çağı ALL ilişkisinin yalnızca erkeklerde görülmesinin bir nedeni de olabilir

Özgün Hipotez I Sorun 1 = Erkeklik X kromozomunda immün sistemle ilgili genlerin iyi

Özgün Hipotez I Sorun 1 = Erkeklik X kromozomunda immün sistemle ilgili genlerin iyi bilinen hastalık ve sendromlara yol açan mutasyonlarının dışında, hafif işlevsel etkili mutasyonları erkeklerin daha fazla kanser ve enfeksiyonlara yakalanmasının bir nedeni olabilir Erkekler kendilerinde tek olan X-kromozomu nedeniyle Xlinked genetik yükün etkisine daha çok maruz kalmaktadır Bu konu bugüne kadar hiçbir çalışmada ele alınmamıştır

Lemahieu V et al. Novel Mutations in the Wiskott-Aldrich Syndrome Protein Gene. Human Mutation

Lemahieu V et al. Novel Mutations in the Wiskott-Aldrich Syndrome Protein Gene. Human Mutation 1999; 14: 54 -66

Özgün Hipotez II Sorun 2 = Erkeklik Gebeliğin başlangıcında 160: 100 olan erkek-kız oranı,

Özgün Hipotez II Sorun 2 = Erkeklik Gebeliğin başlangıcında 160: 100 olan erkek-kız oranı, doğuma kadar 106: 100’e düşmektedir (54/160 erkek kayıp) Kendiliğinden olan düşüklerde erkek-kız oranı oldukça yüksek Diabetik annelerdeki ölü doğum erkek çocuklarda daha fazla

Özgün Hipotez II Sorun 2 = Erkeklik Erkeklere karşı doğum öncesi başlayan seçim HLA

Özgün Hipotez II Sorun 2 = Erkeklik Erkeklere karşı doğum öncesi başlayan seçim HLA çalısmalarında da gösterilmiştir Tekrarlayan düşükler sonrası doğan çocuklarda lösemi riski artmıştır Her iki hastalık da HLA homozigotluğu ile ilişki göstermektedir Embriyonik ve fetal dönemde kendilerine karşı seçimden kurtulan erkek bebekler doğumdan sonra aynı genlerin etkisi ile lösemiye daha fazla yakalanıyor olabilirler

Erkekler eşiğe daha yakın mı yaşıyor? eşik gerekli ek duyarlılık gerekli duyarlılık erkeklere özgü

Erkekler eşiğe daha yakın mı yaşıyor? eşik gerekli ek duyarlılık gerekli duyarlılık erkeklere özgü genetik yük E K

EVET ! http: //dorakmt. tripod. com/epi/gender. html http: //dorakmt. tripod. com/epi/gender-tr. html

EVET ! http: //dorakmt. tripod. com/epi/gender. html http: //dorakmt. tripod. com/epi/gender-tr. html