LQTS LANG QT SYNDROM OLECHRISTIAN RUTHERFORD OKTOBER 2013

– LQTS – LANG QT – SYNDROM OLE-CHRISTIAN RUTHERFORD, OKTOBER 2013

1. LANG QT-TID? ? • Mange årsaker til lang QT – tid a) Akvirerte årsaker • Hypokalemi, hypomagnesemi, hypocalcemi, hypotermi, myocardiell ischemi, forhøyet IC-trykk, ved ROSC etter hjertestans, og sist men ikke minst; ved en rekke medikamenter (www. qtdrugs. org , www. torsades. org / www. sads. org ) b) Kongenitale årsaker • ”Lang QT-tid syndrom” • Romano-Ward syndrom (AD) • Jervell og Lange-Nielsen syndrom (AR)

Hvordan måler vi QT-tiden?

…hvordan måler vi QT-tiden (forts) • QT intervallet måles fra begynnelsen av Q-takken til enden av T-takken, fortrinnsvis i avl. II eller V 5/V 6 • Flere påfølgende komplekser bør undersøkes, og man bruker det lengste QTintervallet målt • Større U-bølger (>1 mm) som er sammenhengende med T-takken skal inkluderes, mindre U-bølger og de som er separate fra T-takken taes ikke med • ”The maximum slope intercept method” brukes • Ved 2 -takkede T-takker inkluderes ”T 2”.

Korrigert QT-tid, ”QTc” • QT-tiden varierer med ventrikkelfrekvens, kortere ved høyere frekvens og lengre ved lavere frekvens. • • Bazett’s formula: QTC = QT / √ RR Fredericia’s formula: QTC = QT / RR^ 1/3 Framingham formula: QTC = QT + 0. 154 (1 – RR) Hodges formula: QTC = QT + 1. 75 (heart rate – 60) • Bazett’s formel er den enkleste og mest brukte, men det er kjent at den overkorrigerer QT-tiden ved ventrikkelfrekvens >100/min og underkorrigerer ved ventrikkelfrekvens <60/min. Ved frekvens utenfor området 60 -100 kan Fredericia’s eller Framingham’s brukes. • Normale QTc - verdier er <450 ms for menn og <460 ms for kvinner.

LQTS – 1

LQTS – 2

LQTS – 3

Hva er QT-tiden? (HR 63/min)

2. HVA ER LANG QT-TID SYNDROM? • Allerede i 1856 beskrev Meissner et dødsfall som trolig skyldtes lang QTsyndrom. • Senere rapporterte Möller de elektrokardiografiske karakteristika. • I 1957 ga Jervell og Lange-Nielsen ut en fullstendig beskrivelse av lang QT- syndrom med hørselshemning. • Romano og Ward rapporterte, uavhengig av hverandre i 1963 og 1964, familier med liknende sykehistorier, men uten hørselshemning. Romano. Ward-syndromet viste seg å være langt hyppigere enn Jervell og Lange. Nielsens syndrom. • I 1991 demonstrerte Keating sammenheng mellom Romano-Wardsyndromet og mutasjoner i Harvey ras-1 -genet (HERG) på den korte armen av kromosom 11. • Senere har man funnet en sammenheng mellom mutasjoner i flere gener og lang QT-syndrom

. . hva er lang QT-tid syndrom? (forts) • LQTS er en arvelig tilstand karakterisert ved forlenget QT-interval og økt forekomst av ventrikulære arytmier, synkope, hjertestans og plutselig hjertedød. Prevalens ca 1/2000, antas underestimert. • Over 300 mutasjoner er rapportert på genene assosiert med lang QTsyndrom, og de fleste fører til defekter i kalium- eller natriumkanalene. • Romano-Ward-syndromet er den vanligste typen og er autosomalt dominant. Symptomene er: synkope, plutselig død og, hos enkelte pasienter, epileptiske anfall. Det er også beskrevet tilfeller av ikke-kardiale tilstander som diabetes mellitus, astma og syndaktyli. Det antas at tilstanden kan forårsake krybbedød. • Jervell og Lange-Nielsens syndrom er en sjeldnere autosomalt recessiv form. Symptomene er som ved Romano-Ward-syndromet, men ledsaget av sensoronevralt hørselstap, lengre QT-intervall og mer alvorlig sykdomsforløp. • Lang QT-7, også kjent som Andersens syndrom, er en sjelden tilstand som karakteriseres av periodisk paralyse, skjelettanomalier og forlenget QTintervall med ventrikulære arytmier

. . hva er lang QT-tid syndrom (forts) • Sporadisk lang QT-syndrom • Hos pasienter med sporadisk lang QT-syndrom er årsaken til lidelsen en nyoppstått mutasjon hos det affiserte individ i en ellers frisk familie. Dette gjelder ca. 10 % av pasienter medfødt lang QT-syndrom. De har samme kliniske bilde som dem med familiær belastning, men vanligvis uten hørselstap • Ervervet lang QT- syndrom • Ved de ervervede formene kan QT-forlengelsen skyldes bruk av medikamenter, elektrolyttforstyrrelser, intrakranial sykdom, gastrointestinal malabsorpsjon, hjerteinfarkt, kardiomyopati, prolaps av mitralklaffene eller alvorlig feilernæring. At kun en liten del av befolkningen er i risikosonen for å få ervervet lang QT-syndrom, tyder på at også disse individene har en genetisk disposisjon for overdreven respons på ytre stimuli.

Kjente mutasjoner. . • Type of LQTS Chromosomal Locus, Mutated Gene. Ion, Current Affected • • • • LQT 1 LQT 2 LQT 3 LQT 4 LQT 5 LQT 6 LQT 7 LQT 8 LQT 9 LQT 10 LQT 11 LQT 12 JLN 1 JLN 2 11 p 15. 5 KVLQT 1 or KCNQ 1(heterozygotes) Potassium(IKs) 7 q 35 -36 HERG, KCNH 2 Potassium (IKr) 3 p 21 -24 SCN 5 A Sodium (INa) 4 q 25 -27 ANK 2, ANKB Sodium, potassium and calcium 21 q 22 KCNE 1 (heterozygotes) Potassium (IKs) 21 q 22 Mi. RP 1, KNCE 2 Potassium (IKr) (Anderson syndrome)17 q 23. 1 -q 24. 2 KCNJ 2 Potassium (IK 1) (Timothy syndrome)12 q 13. 3 CACNA 1 C Calcium (ICa-Lalpha) 3 p 25 CAV 3 Sodium (INa) 11 q 23 CN 4 B Sodium (INa) 7 q 21 A KAP 9 Potassium (IKs) SNTAI Sodium (INa) 11 p 15. 5 KVLQT 1 or KCNQ 1 (homozygotes) Potassium (IKs) 21 q 22. 1 KCNE 1 (homozygotes) Potassium (IKs)

(…i Norge) • Familier med kjente LQTSmutasjoner i Norge

. . noen grupper har karakteristiske kjennetegn

. . forts. .

3. FOR Å STILLE DIAGNOSEN LQTS: • LQTS diagnostiseres ved 1. LQTS risikoscore > 3. 5 (Schwartz-score→) uten sekundær årsak til QT-forlengelse OG/ELLER 2. Ved utvetydig patologisk mutasjon i ett av LQTS-genene, ELLER 3. Ved QTc > 500 ms ved gjentatte 12 kanal-EKG uten sekundær årsak til QTforlengelse • LQTS kan også diagnostiseres ved QTc mellom 480 – 499 ms ved gjentatte 12 -avl-EKG hos en pasient med uforklart synkope uten sekundær årsak til QT-forlengelse og uten patologisk mutasjon

4. 1. 2. 3. 4. Generelt om LQTS og behandling Man må alltid huske at pre-test sannsynlighet for LQTS før anamnese og undersøkelse av en pasient er gjort, er ca 1/2000. Derimot kan sannsynligheten for en slektning av en pasient med bekreftet LQTS være opp mot 50%. Hos barn av en mor med bekreftet LQTS, hvor man finner QTc 440 ms er sannsynligheten for LQTS opp mot 50%. Hos et asymptomatisk barn uten arvelighet for LQTS med den samme QTc er sannsynligheten <0. 1%. Ikke før man nærmer seg QTc på 500 ms blir sannsynligheten for LQTS større enn sannsynligheten for normal forlenget QTc. EKG-apparatets egen QTc er riktig i ca 80% av tilfellene. ”Schwartz-score” ≥ 3. 5 gjør LQTS mer sannsynlig, men må ikke forveksles med sikker diagnose!

Forsiktighetsregler: / Unngå: • Medisiner som forlenger QT-tiden • Vekkerklokke (LQTS – 2). (Her oppmuntres foreldre til å vekke barn varsomt og uten skriking. (Ha gode manerer altså ). • Stup ut i kaldt vann (LQTS – 1) • LQTS – 2 –pasienter er særlig utsatte for symptomer ved Kaliummangel ved brekninger, diare, sult, diuretika og stort væsketap gjennom svette. Man kan vurdere Spirix hvor kaliumretensjon ønskes. • Kvinner med LQTS – 2 er også særlig utsatt post-partum. Fedre skal være oppe med barna om natten hvis de ikke ammes. ( ) • Råd om fysisk aktivitet: Høyintensiv konkurranseidrett er kontraindisert. Anstrengelse og emosjonelle påvirkninger særlig viktig ved LQTS – 1. • Lavgradig fysisk aktivitet oppmuntres; golf, bowling etc. Ingen konsensus om intermediær aktivitet, men kombinasjonen emosjonell opphisselse og fysisk press bør unngås. . • Individualiser: QTc, symptomer, dødsfall i slekten etc. Unngå aktivieter som er farlige ved synkope som svømming, fjellklatring.

Betablokkere • Førstevalget for symptomatisk LQTS siden 70 -tallet • Senker risiko for anfall under forutsetning av regelmessig inntak, derimot kan uregelmessig inntak øke risikoen. • Meget effektivt særlig ved LQTS – 1 • • • Propranolol: Startdose 1 mg/kg /døgn, fordelt på 3 doser øk til 3 mg/kg/døgn etter toleransegrense. • Metoprolol: Startdose 0, 5 mg/kg/døgn, fordelt på 2 doser (foretrekk Retardpreparat) øk til 2 mg/kg/døgn etter toleransegrense (maks 6 mg/kg/døgn). • Atenolol er mindre effektivt og bør unngås. Alle voksne med symptomer Asymptomatiske voksne med forlenget QT tid. Voksne med spesiell høyrisikoprofil (til eksempel taktekker). Det jobbes med risikoprofil innen familien for å komme til en skreddersy mutasjonsspesifikk behandlingsanbefaling i fremtiden.

Venstresidig kardial sympatikusdenervasjon • Thoracoscopi / thoracotomi, fjerning av de første 4 thorakale ganglia • Den største studien som er publisert er fra 2004, der dette ble utført på 147 LQTS-pasienter iløpet av de siste 35 år. Pasientene var høyrisikopasienter, 99% symptomatiske, med QTc 563 ms ± 65 ms, hvorav 48% var stansoverlevere, og 75% hadde gjentatte synkoper tross fulldose betablokkerbehandling. Iløpet av 8 års oppfølgning så man 91% reduksjon av hendelser. LCSD ga gjennomsnittlig 39 ms kortere QTc. Hos 5 pasienter med gjentatte innslag av ICD og elektrisk storm så man 95% reduksjon i ICD-sjokk.

ICD • Meget varierende praksis, fra implantasjon på 80% av LQTS – pasienter i amerikanske sentre (”defensive medicine”), til 3% ved et av verdens største LQTS-senter i Pavia, Italia. • Den største studien publiser hittil, (Schwartz og medarbeidere, Circulation, 2010) inkluderte 233 LQTS – pasienter, hvor 28% av pasientene hadde mottatt ”appropriate shock” iløpet av en oppfølgningstid på 4. 6 år. • M – FACT risikoscore er utviklet for å identifisere pasienter med høyest og lavest risiko for å få motta ”appropriate shocks”.

ICD er indikert hos. . • Alle stansoverlevere med pågående adekvat behandling, unntatt de som har en åpenbar utløsende faktor som kan korrigeres. (Inkludert de med udiagnostisert og derfor ubehandlet LQTS – 1. ) • Alle med synkoper tross fulldose betablokker, hvor LCSD er kontraindisert / uønsket. • Alle med synkope og fulldose betablokker og LCSD • Unntaksvis hos postpubertale asymptomatiske kvinner med QTc > 500 ms med elektrisk ustabilitet (T-bølge alternans) • Ved individuell vurdering hos pasienter med JLN eller Timothy sy som vurderes utilfredsstillende beskyttet kan ”trippelterapi” vurderes: dvs betablokker, LCSD og ICD.

5. TERAPIANBEFALINGER • Klasse I 1. Livsstilsanbefalinger hos ALLE med LQTS: • Unngå QT-forlengende medikamenter ( www. qtdrugs. org ) • Identifisering og korreksjon av elektrolyttforandringer som kan forekomme ved diaré, oppkast, tilstander med metabolske forstyrrelser eller overdreven/ubalansert vektreduserende diett 2. Betablokker er anbefalt hos pasienter med LQTS som er • Asymptomatisk med QTc > 470 ms OG/ELLER • Symptomatisk med synkope eller dokumentert ventrikkeltakykardi / ventrikkelflimmer 3. Venstresidig kardial sympatikus-denervasjon (LCSD) er anbefalt hos høyrisikopasienter med LQTS hvor • ICD er kontraindisert eller nektet OG / ELLER • Betablokker ikke effektiv i å forhindre synkoper/arytmier, ikke er tolerert, ikke er akseptert eler kontraindisert

. . terapianbefalinger (forts) • Klasse I (forts) 5. Alle LQTS – pasienter som ønsker å delta i konkurranseidrett SKAL henvises til klinisk ekspert for risikoevaluering • Klasse IIa 6. Betablokker kan være nyttig hos pasienter med LQTS-diagnose som er asymptomatisk med QTc < 470 ms 7. ICD – implantasjon kan være nyttig hos pasienter med LQTS som opplever gjentatte synkoper under betablokkerbehandling 8. LCSD kan være nyttig hos pasienter med LQTS – diagnose som opplever gjennombruddshendelser med betablokker / ICD.

. . terapianbefalinger (forts) • Klasse IIa (forts) 9. Natriumkanalhemmere kan være nyttig, som tilleggsterapi, for LQT 3 – pasienter med QTc > 500 ms som forkorter deres QTc >40 ms etter utført oral medikament-test med et medikament i denne substansklassen. • Klasse III 10. Med unntak av spesielle omstendigheter er ICD-implantasjon IKKE anbefalt hos asymptomatiske LQTS – pasienter som ikke har prøvd betablokkerterapi.

• Kilder • Schwartz et. Al. ” The long QT syndrome: a transatlantic clinical approach to diagnosis and therapy, EHJ, publisert online 18. Mars 2013. • HRS/EHRA/APHRS Expert Consensus Statement on the Diagnosis and Management of Patients with Inherited Primary Arrhythmia Syndromes, Juni 2013. • Jörg Saberniak, Kristina Haugaa, Hjerteforum No 3 , 2013 ” Diagnose og behandling av pasienter med genetiske arytmisyndromer”

Takk for oppmerksomheten