LPOPROTEN METABOLZMASI Prof Dr M Ferit GRSU Frat

LİPOPROTEİN METABOLİZMASI Prof. Dr. M. Ferit GÜRSU Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Biyokimya Anabilim Dalı mfgursu@firat. edu. tr

LİPOPROTEİNLER Ø Lipidler plazmanın sulu yapısından dolayı sınırlı olarak çözündüklerinden, taşınmaları için stabilize edilmeleri gerekir. Ø Lipoproteinler; komplekslerdir. kanda lipidleri taşıyan özel

LİPOPROTEİNLER Ø Lipoproteinin iç çekirdeğinde apolar lipidler (kolesterol esterleri ve trigliseridler), dıştaki kabuğunda ise polar grupları olan lipidler (fosfolipidler ve serbest kolesterol) ve önemli metabolik ve yapısal işlevleri olan proteinler bulunur.

Plazma lipoproteinlerinin özellikleri

APOLİPOPROTEİNLER Apolipoproteinler; lipoproteinlerin protein kısmıdır ve 3 ana işleve sahiptirler: 1. Polar olmayan lipitlerin stabilize edilmesini sağlar. 2. Hücre yüzey lipoproteinlerin reseptörlerine alındığı ve yıkıldığı bağlanarak bölgelerin saptanmasını sağlar. 3. Lipoprotein metabolizmasına aktivitesini düzenler. karışan enzimlerin

Ø Ø Ø Ø Ø A 1 HDL’nin ana apolipoproteini HDL reseptorune bağlanır LCAT aktivatoru A 2 HDL’nin yapısında bulunur HDL reseptorune bağlanır LCAT inhibitoru Hepatik Lipaz aktivatörü B 48 Silomikron’un ana lipoproteini Silomikron kalıntı reseptorune bağlanır İB mukozasında sentezlenir B 100 LDL’nin ana lipoproteini LDL reseptorune bağlanır KC’de sentezlenir Ø Ø Ø C 1 HDL’nin yapısında bulunur LCAT kofaktoru C 2 Lipoprotein lipaz aktivatoru Silomikron ve VLDL’nin KC reseptorlerine bağlanmasını engeller C 3 Lipoprotein lipaz inhibitoru D HDL’den VLDL’ye kolesterol esterlerinin tasınmasını sağlar (Kolesterol ester transfer proteini) E Arjinin’den zengin ve tum lipoproteinlerin yapısında bulunan apoproteinlerdir Silomikron kalıntılarının kandan temizlenmesinde onemli rol oynar 6

Plazma lipoproteinlerinin başlıca apolipoproteinleri

LİPOPROTEİNLER Lipoproteinler genellikle fizikokimyasal niteliklerine (özellikle yoğunluk farklılıklarına) göre sınıflandırılırlar. Böylece, ultrasantrifüjle 5 lipoprotein sınıfı oluşur: - Şilomikron - VLDL (Çok Düşük Dansiteli Lipoproteinler) - IDL (Ara Dansiteli Lipoproteinler) - LDL (Düşük Dansiteli Lipoproteinler) - HDL (Yüksek Dansiteli Lipoproteinler)

<12 C Gastrik lipaz FFA FF AFFA A FF FF A FFA FFA A FF FFA FFA FF A A F F A FFA FFA FFA A FF AA FF FFA FFA FFA Lingual lipaz FF FF FFA FFA A F F FFA FFA A FF A A FFFA FA A FF A FF FFA FFA FF FFA FF FF Portal dolaşım FFA A

FF A A FFA FA FFAF FA AFF A F FF A A FF FF A FFA FFA FFA FFA A FF Safra tuzları F FFA FA FF AA FF FFA A FF A FF FFA A FFA FF A FF FFAFFA A FFA FFA A FFF FA FFA FFA FF A A F F A FF FFA FFA A FF FF FFA FFA FFA A FFF FFA FAA A FF FFA FFA A F FFA FFA A FFA FA F FFA A FFFA FA FF FFA FFA F FF FA A FFFFA A A FFA FA FFA F A FF FA A F FF A FA F FF A A FF FF FFA FF FF (CCK)

FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA

Kolipaz Pankreatik lipaz FA FFA FA (kolesistokinin= pankreozimin) 2 mol serbest yağ asidi

Kolesterol ester hidrolaz Yağ asidi Kolesterol esteri FFA OH Kolesterol

Fosfolipaz A 2 FFA FA PO 4 Alkol GLİSEROL BAZI Lizofosfolipaz

Portal dolaşım Emilim duodenum ve jejenumda pasif difüzyonla olur ENTEROSİT <12 C FFA FFA FFA Emilim öncesi 2. kez emülsifikasyon gerekmez FFA

12 C ENTEROSİT FFA FFA FFA MAG Emilim duodenum ve jejenumda pasif difüzyonla ve Na’a bağlı kotransportla olur Emilim öncesi 2. kez emülsifikasyon gerekir OH Kolesterol

FFA MAG OH Kolesterol >12 C

FFA Açil-Ko. A sentetaz Ko. A ATP AÇİL-Ko. A AMP FFA MAG Ko. A Açil transferaz FFA

OH Kolesterol Açil transferaz Yağ asidi Ko. A Kolesterol esteri AÇİL-Ko. A

FFA FFA Yağ asidi Kolesterol esteri

LENFATİK DOLAŞIM Apoprotein B 48 barsak mukoza hücrelerinde sentezlenen bir proteindir. Eğer bu proteinin sentezlenmesinde bir problem olursa ŞL’la barsak mukoza hücrelerinde birikir ve konjenital abetalipoproteinemi hastalığı oluşur. A SİSTEMİK DOLAŞIMSOL SUBCLAVİAN VEN A

Ø Apo. B-100 bilinen en uzun tek polipeptid zincirlerden biridir. 4536 aminoasit içerir. Ø Apo. B-48, Apo. B-100’ün %48’idir ve Apo. B 100 ile aynı m. RNA’dan oluşur. Ø İnsanda Apo. E’nin %10’u arginindir. 4 alt tipi mevcuttur. En sık apo. E 3 bulunur (%78). E 4 %15 ve E 2 %7 oranında bulunur. Apo. E 4 baskın olan hastalar ileri yaşta alzheimer hastalığı için yüksek risk taşırlar. 25

Eksojen Lipid Transportu

Endojen Lipid Transportu

ŞİLOMİKRONLAR Ø Eksojen (diyet) kaynaklı lipidlerin taşınmasını sağlarlar. Ø En büyük ve trigliseridden en zengin lipoproteinlerdir. Ø Bileşiminde en fazla trigliserid, en az protein bulunur. Ø Plazma lipoproteinlerinin en büyük olanlarıdır. ØApolipoproteini Apo B 48 dir.

ŞİLOMİKRONLAR Ø Bağırsak epitel hücrelerinde sentezlenir ve lenf akımına karışarak dolaşıma girerler. Ø Şilomikronlar, sağlıklı kişilerde elektroforezde görülmezler. Çünkü yemekten sonra max. 1 saat içinde dolaşımdan alınarak kaybolurlar. Ø Şilomikronlar dolaşımda damar endotelinde bulunan “lipoprotein lipaz” enzimi etkisiyle yapılarında bulunan trigliseridin büyük kısmını kaybederler ve “şilomikron kalıntıları” oluşur.

Lipoprotein lipaz LPL çeşitli dokularda sentezlenir ve buralardan vasküler yataktaki endotelial hücrelerin luminal yüzüne transfer edilir. LPL ŞL ve VLDL’lerdeki TAG ve fosfolipidleri parçalar ve oluşan FFA’lerin okside edilmesini veya depolanmasını sağlar. Apo CII’ler LPL’ın aktivasyonu için gereklidir. Apo CIII’lerinde LPL’I inhibe ettiği düşünülmektedir. Ø LPL enzimi hemen her dokuda bulunmaktadır. LPL özellikle iskelet kası ve yağ dokusunda bulunur. Yağ dokuda bulunan LPL insülin ile aktive edilir. Ø 30

Lenfatik sistemden dolaşıma giren şilomikronların metabolizması Dokular B 48 E CM CII Karaciğer tarafından alınır ( LDL reseptörleri ile) E E CII HDL B 48 Lipoprotein lipaz CMR CII B 48 E HDL CMR CII Kapiller duvar (endotelyal yüzey)

VLDL (Çok Düşük Dansiteli Lipoprotein) Ø Endojen trigliserid bakımından oldukça zengindir. Ø Ø %55 trigliserid %20 kolesterol. Karaciğerde sentezlenir. Fonksiyonu karaciğerde sentezlenen trigliserid ve kolesterolü ekstrahepatik dokulara taşımak. Ø Organizmada enerji yükü fazla olduğunda (fazla beslenme) VLDL sentezi artar. Başlıca apolipoproteini Apo B 100 dür.

Karaciğerde oluşan VLDL’ler kana verilirler. Karaciğerde lipoprotein sentezi, çeşitli etkenlerle inhibe olursa, endojen trigliseridler karaciğerde birikir ve karaciğer yağlanması denen tablo meydana gelebilir.

Karaciğerden dolaşıma giren VLDL’nin metabolizması Dokular B 100 VLDL LDL’nin bir kısmı Karaciğer tarafından alınır (LDL reseptörleri) E CII HDL E CII Lipoprotein lipaz TAG dokulara verildiğinden, LDL fazla miktarda cholesterol/ cholesterol ester içerir. LDL’nin bir kısmı diğer dokular tarafından alınır (LDL reseptörleri). LDL TAG ve kolesterolü ekstrahepatik dokulara taşır. Kapiller duvar (endotelyal yüzey)

lipoprotein lipase + Insulin hormone-sensitive lipase fatty acids liver TG VLDL fatty acid carbohydrate +

Glucagon hormone-sensitive lipase + fatty acids TG VLDL liver

IDL (Ara Dansiteli Lipoproteinler) Ø VLDL’nin çevrilir. Ø IDL; %50 veya daha fazlası lipolitik yolla IDL’ye kolesterol esterlerinden zengindir.

LDL (Düşük Dansiteli Lipoproteinler) Ø LDL; VLDL artığı olarak damar içinde sentezlenir. Ø Plazmada total kolesterolun %70’i LDL’de bulunmaktadır. Ø Başlıca apolipoproteini Apo B 100 ve apo E dir. Ø Kolesterolce en zengin lipoprotein partikülüdür.

LDL Ø Ekstrahepatik bulunur. dokularda ve karaciğerde reseptörleri Ø Yapısında bulunan Apo B-100 vasıtasıyla bu reseptörlere bağlanarak katabolize edilir. Ø Ayrıca; edilir. LDL makrofajlar tarafından alınarak da katabolize Ø Plazmada LDL’nin arttığı durumlarda makrofajlar fazla miktarda kolesterol alarak “köpük hücreleri” oluşur. Ø Köpük hücre oluşumu “ateroskleroz”a neden olduğundan; LDL’nin artması organizma için zararlıdır.

Ekstrahepatik doku hücrelerinde LDL’lerin yıkılmasıyla meydana gelen kolesterol veya bir kolesterol türevi çeşitli metabolik etkiler gösterir.

45

WOLMAN HASTALIĞI Ø Kolesterol ester hidrolaz eksikliği (lizozomal asit lipaz A) sonucu Wolman hastalığı ve kolesteril ester depo hastalığı karşımıza çıkar. Kolesterol esterleri ve trigliseridler KC, dalak, sürrenallerde birikir. Ø Semptomlar hayatın ilk yılında karında şişlik, HSM, anemi, kusma ve gelişme geriliğiyle ortaya çıkar. Kısa sürede ölümle sonuçlanır.

LİPOPROTEİN (a) Lp(a) LDL’nin varyantı(lipid bileşenleri LDL’ye benziyor) Ø Her ikisi de bir molekül apo B 100 ihtiva ederler. Lp(a)’da ilave olarak apolipoprotein(a) proteini bulunuyor. Apo(a) plazminojene yapısal benzerlik göstermektedir. Lp(a) plazminojenin fibrine bağlanmasını yarışmalı inhibe eder. Ø Lipoprotein(a) ateroskleroz için bir risk faktörü olarak kabul edilir. Ø

HDL (Yüksek Dansiteli Lipoproteinler) Ø En küçük lipoproteindir. Ø En az 5 farklı HDL partikül tipi bulunmaktadır. Ø HDL kitlesinin %50’si proteindir. Ø Başlıca fonksiyonu dokulardan karaciğere kolesterol taşımaktır “ters (reverse) kolesterol transportu”

Ters Kolesterol Transportu

LCAT Serbest kolesterol TAG Fosfolipidler Hidrofob lipid çekirdek APO A 1 Ester Kolesterol Fosfolipid tabakalar 51

Lesitin-kolesterol açil transferaz Ø LCAT KC’de sentezlenir ve dolaşımda HDL partikülü ile beraber dolaşır. HDL’nin periferik dokulardan topladığı kolesterolün esterleşmesini ve HDL’içinde kalmasını sağlar. Bu enzim lesitinin 2. pozisyonundaki yağ asidinin kolesterole aktarılmasını sağlar. LCAT enzimi Apo AI tarafından aktive edilmektedir. Lesitin + Kolesterol lizolesitin + Kolesterol esteri 52

Yeni sentezlenen diskoid HDL, Apo. A-II, lesitin ve serbest kolesterol içerir. Serbest kolesterolun iyi bir alıcısıdır. Diskoid HDL, dolaşım sırasında ekstrahepatik hücreler ve diğer lipoproteinlerden serbest kolesterol alır. Böylece küre şeklinde olgun HDL oluşur. HDL 3 olarak tanımlanan ilk olgun HDL’nin yüzeyindeki lesitin kolesterol açil transferaz (LCAT), serbest kolesterol ile lesitinden, kolesterol esteri ve lizolesitin oluşturur.

HDL 3’ün yapısında artan kolesterol esterleri, kolesterol esteri taşıyıcı protein (CETP) yardımıyla diğer lipoproteinlerdeki(VLDL ve IDL) trigliseridler ile değiştirilir ve HDL 2’e dönüşür. Trigliseridi zengin HDL 2, hepatik kapiller endotelde yerleşmiş durumdaki hepatik lipazın etkisiyle trigliseridi azaltılarak tekrar HDL 3’e dönüştürülür. Bir kısım HDL 2 ise karaciğer tarafından Apo A-I’i tanıyan reseptörleri sayesinde dolaşımdan alınır.

Hepatik lipaz Ø Bu enzim karaciğer ve adrenal endotelial membranlarda lokalizedir. Karaciğerde ŞL ve VLDL artıklarının ve IDL’lerin LDL ye hidrolizinde ve HDL’nin PL ve TAG’lerinin parçalanmasında kullanılmaktadır. Hepatik lipaz HDL 2’deki TAG ve PL’leri hidrolize ederek HDL 3’ü tekrar oluşturur. 55

Hepatik lipaz eksikliğinde VLDL artıklarının temizlenmesinde kusur vardır. Çok seyrek görülür. Hastalarda ksantoma bulunur ve koroner kalp hastalığı riski artmıştır. LCAT eksikliği, ters kolesterol taşınımının engellemesine yol açar. HDL, olgunlaşmamış disk yığınları halinde veya kolesterol tutmayan ve esterlenemeyen rulolar halinde bulunur. Plazma kolesterol esterleri düşük VLDL , beta VLDL halinde anormaldir. Balık gözü hastalığı. .

Lesitin kolesterol açil transferaz (LCAT) eksikliği (Balık gözü hastalığı), hastanın gözlerinin bir balık gözü gibi hal almasına sebep olan ciddi kornea opasiteleri ile karakterizedir. HDL’nin çoğu HDL 3 halindedir; kolesterolü yakalama ve esterleştirme fonksiyonu gösteremezler. HDL-kolesterol ve Apo AI düzeyleri normalin %5 -10’u arasındadır. Hücrelerde serbest kolesterol miktarı artar. . Hiperalfalipoproteinemi, kolesterol ester transfer proteini (CETP) eksikliğinde ortaya çıkar. HDL belirgin şekilde artmıştır. LDL-C azalmış, Apo A 1 ve AII yüksektir. Plazma berrak, kolesterol normal veya hafif yüksektir; trigliserid normaldir. Elektroforezde α-bandı artmıştır. Bu kişilerde koroner kalp hastalığı (KKH) riski düşüktür. . 57

HDL’nin kolesterolü özellikle damar endoteli gibi dokulardan karaciğere taşıma fonksiyonu antiaterojenik etki oluşturur.

HDL önemli işlevler gerçekleştirir: Ø Apo. C ve Apo E’nin dolaşımdaki deposudur. Ø Ekstrahepatik dokularda serbest kolesterolü uzaklaştırır ve esterleştirir. Ø Kolesterol esterlerinin VLDL ve LDL’ye yer değiştirme reaksiyonu ile transfer ederler. Ø Kolesterol esterlerini KC’e taşırlar. 60

Kanda aşırı miktarda LDL bulunması durumunda LDL’ler, süperoksit ve H 2 O 2 gibi etkenler vasıtasıyla oksitlenir. Oksitlenmiş LDL’ler retiküloendoteliyal sistem makrofajları tarafından reseptör aracısız olarak yutulur ve köpük hücre oluşumu olur.

Dislipidemiler Lipid Düzeylerinin Sınıflandırılması Total K (mg/d. L) LDL-K (mg/d. L) Trigliserid (mg/d. L) Optimal <100 <150 Normal <200 100 -129 Sınırda Yüksek 200 -239 130 -159 150 -199 160 -189 200 -500 >190 >500 Yüksek Çok Yüksek >240 Türk Kardiyoloji Derneği. Koroner Kalp Hastalığı Korunma Ve Tedavi Kılav

64

Olgun ŞL ŞL artığı B 48 İnce barsak CII E HDL FFA Gliserol FFA LPL KAPİLLER YAĞ DOKUSU Nascent ŞL CII E AI

HDL KARACİĞER AI ŞL artıkları reseptör aracılı endositozla alınır ve parçalanır Apo E’leri tanıyan reseptör

IDL Olgun VLDL B 100 CII E AI CII E HDL Gliserol FFA FFA LPL YAĞ DOKUSU 00 B 1 Nascent VLDL İnce barsak KAPİLLER

HDL KARACİĞER AI Apo B 100’leri tanıyan reseptör Apo. D LDL reseptör aracılı endositozla alınır

AI D CII Hepatik. E lipaz HDL 2 Apo. A 1’den reseptörüne bağlanır HDL 3 HDL 2 Hepatik lipaz HDL 2’nin PL ve TAG’lerini parçalarken ester kol. Karaciğere akıtılır ve HDL 2 tekrar HDL 3’e döner 69

Şilomikronlar için aşağıdakilerden hangisi yanlıştır? a. b. c. d. e. Yoğunluğu en düşük lipoproteinlerdir Karaciğer hücrelerinde yapılır Trigliseridleri yüksektir Proteini düşüktür Açlıkta yapımı durur 70

Karaciğerde sentezlenip HDL ile birleşerek kanda lipoprotein metabolizmasını düzenleyen aşağıdakilerden hangisidir? a. b. c. d. e. Hormona duyarlı lipaz Lipoprotein lipaz Açil Ko. A transferaz LCAT Hepatik lipaz 71

ŞL ve VLDL’nin taşıdıkları trigliseridlerin hidrolizinden sorumlu enzim hangisidir? a. b. c. d. e. LCAT Lipoprotein lipaz Hormon duyarlı lipaz Pankreatik lipaz Fosfolipaz 72