Lpidmiologie au service du patient Que nous a

L’épidémiologie au service du patient Que nous a appris l’étude des cohortes ? Valérie Siroux, Ph. D Inserm U 823 / univ J Fourier, Institut Albert Bonniot Equipe d’épidémiologie environnementale Grenoble

Declaration conflits d’intérêt Absence de conflits d’intérêt

Introduction sur les cohortes

Etudes de cohorte : principe consiste à observer la survenue d’événements de santé dans le temps au sein d’une population définie qui est suivie sur plusieurs mois ou années permettent d’identifier et d’analyser des liens entre des facteurs « d’exposition » (facteurs génétiques, biologiques, environnementaux, comportementaux, démographiques, sociaux, culturels, …) et la survenue ultérieure d’événements de santé défavorables (maladies, hospitalisations, …)

Etudes de cohorte : 2 types Les études de cohorte « généralistes » qui portent sur un large spectre d’événement de santé (non rares), souvent avec un recrutement en population générale (ex: cohortes de naissance) Exemples : cohortes de naissances EDEN (n=2 000, 10 ans de suivi) et ELFE (n=18 000, 3 ans de suivi), cohorte E 3 N de Femmes inscrites à la MGEN E 3 N (n=100 000, 20 ans de suivi), cohorte CONSTANCE (échantillon représentatif de 200 000 adultes âgés de 18 à 69 ans à l'inclusion, consultants des Centres d'examens de santé de la Sécurité sociale) Les études de cohorte « thématisées » qui porte sur une maladie ou une famille de maladie, souvent avec un recrutement clinique (ou un mode de recrutement permettant d’enrichir l’échantillon avec des personnes présentant certaines caractéristiques) Exemples : Cohortes cliniques sur l’asthme sévère (SARP, TENOR), cohorte EGEA et ECRHS (initiées au début des années 90, 20 ans de suivi)

Etudes de cohorte : forces et faiblesses Force : approche longitudinale /données répétées Documenter la temporalité des évènements: Apporte des arguments sur d’éventuelles relations causales entre les facteurs ou expositions mesurées et la survenue/évolution des événements de santé Amélioration de l’estimations des facteurs ou expositions et de la caractérisation phénotypique : gain de puissance statistique dans les analyses d’associations Faiblesse : coût et durée

Que nous a appris l’étude des cohortes… … Sur les phénotypes et leur évolution ? … Sur l’étiologie de l’asthme ? … Sur les mécanismes biologiques ? … Sur les traitements (pharmaco-épidémiologie) ? Présentation ciblée sur les cohortes “en population générale” (pas les cohortes cliniques d’asthme sévère par exemple) Ne sont pas traités ici la génétique

Apport des études de cohortes … Sur la caractérisation phénotypique Amélioration de la caractérisation phénotypique et de l’évolution au long cours des phénotypes

Phénotypes de sifflements chez l’enfant: Approche clinique FV abaissée à 1 an et à 6 ans, mais pas Ig. E- associés 20% 14% Ig. E-associés, FV normal à 3 ans 15% 1/3 des enfants de 3 ans et moins présentait des sifflements, mais 60% d’entre eux n’avaient plus de sifflement à 6 ans L’âge au début des sifflements et la persistance des sifflements définissaient des phénotypes différents Martinez F et al, NEJM 1995

Phénotypes de sifflements chez l’enfant : Approche statistique (cluster) Les phénotypes de sifflements identifiés par approche statistique (analyse longitudinale à classes latentes) étaient similaires dans 2 grandes cohortes (PIAMA et ALSPAC) et confirmaient les phénotypes observés par l’approche “clinique” dans la TCRS Henderson J, Thorax 2008 Savenije, JACI 2011

Phénotypes de sifflements chez l’enfant Les risques d’asthme, de sensibilisation allergique, d’hyperréactivité bronchique et d’atteinte de la fonction ventilatoire étaient différents selon les phénotypes de sifflements. Les profils d’association observés étaient extrêmement semblables dans les 2 cohortes (PIAMA, ALSPAC). Henderson J, Thorax 2008; Savenije, JACI 2011

12 Phénotypes d’asthme de l’adulte : approche longitudinale de cluster 10 ans de suivi Phenotypic caracteristics T 1 T 2 Wheezing 12 months X X FEV 1<80% predicted X X T… … … Approche longitudinale classification (LTA) 1. Comparer la stabilité de la structure des phénotypes d’asthme identifiée à 10 ans d’intervalle. 2. Evaluer les transitions phénotypiques individuelles entre ces phénotypes au cours du temps LEA worshop_ 2 oct 2013

Profils de transition High 0. 61 0. 73 D 1: 18% D 2: 14% C 1 : 8% C 2 : 12% 0. 10 Level of symptoms 0. 38 7 0. 6 0. 29 G 1: 11% G 2: 9% 0. 15 0. 29 0, 54 0. 14 0. 08 0, 78 Non-allergic E 1: 10% E 2: 16% 8 0, 8 0. 20 A 1: 21% A 2: 19% B 1: 17% B 2: 16% Few F 1: 14% F 2: 14% 0. 13 Moderate 0. 11 0, 73 Allergy Allergic 13

Facteurs prognostics d’un asthma sévère De Marco, JACI 2006

Effet “couloir” (tracking) 123 participants in infancy and at least once at ages 11, 16 or 22 years (TCRS) Une fonction ventilatoire abaissée dès les premières années de vie augmente le risque de présenter une obstruction bronchique au début de l’âge adulte Stern et al. , lancet 2007

Incidence de l’asthme de l’adulte : effet de l’âge et de la sensibilisation allergique Ajustement sur tabac, BMI et expositions professionnelles ne modifiait pas cette relation Les femmes présentaient un risque augmenté de développer un asthme non allergique (il n’y avait pas de différence hommes/femmes pour les asthmes allergiques) Leynaert et al. , thorax 2012

Apport des études de cohortes… Sur l’étiologie (de l’asthme) Identification des facteurs de risque/protecteurs génétiques, environnementaux, comportementaux Amélioration de la caractérisation phénotypique et description de l’évolution au long cours

Intérêt des cohortes pour comprendre les relations causales Tabagisme actif Asthme Facteur de risque de l’incidence de l’asthme /aggravation de l’asthme ? Facteur de sélection ? « Healthy smoker effect” (biais du fumeur en bonne santé )

Tabagisme actif et asthme Etude du facteur de selection sur l’initiation au tabagisme associé à l’asthme de l’enfant chez les enfants à EGEA 1 (non-fumeurs) “healthy smoker effect” Asthme de l’enfant EGEA 1 L’asthme dans l’enfance ne dissuade pas de commencer à fumer Risque associé à l’initiation du tabagisme Initiation du tabagisme au début de l’âge adulte 10 ans EGEA 2 Vignoud L et al. , Resp Med 2011

Tabagisme actif et asthme Etude du tabac comme facteur de risque de développer de l’asthme (chez les non asthmatiques à l’entrée) Tabagisme EGEA 1 Le tabagisme actif tend à augmenter l’incidence de l’asthme Risque associé à l’incidence de l’asthme Incidence de l’asthme 10 ans EGEA 2 Coogan et al, AJRCCM 2015 Vignoud L et al. , Resp Med 2011

Expositions professionnelles et asthme L’asthme dans l’enfance semble influencer les choix professionnels Risque associé à l'exposition professionnelle aux asthmogènes au premier métier selon le statut asthmatique à baseline 1 0. 88 0. 72 Mi ast ld hm a ast thm 0. 1 Mo re d/se ast ve hm a 0. 27 a 1 No n a s OR (95% CI) 10

Exposition chronique à la pollution atmosphérique et incidence de l’asthme EU-FP 7 ESCAPE (European Study of Cohorts for Air Pollution Effects) 6 cohortes Européennes; >23, 000 sujets (1, 257 cas incidents) Association entre le NO 2(pour une augmentation de 10 g*m-3) et l’incidence de l’asthme Résultats de la Meta-analyse Young, AJRCCM 2014 Jacquemin B et al. , Env Health Perspect (sous presse)

Evolution de l’IMC dans la petite enfance et risque d’asthme Pooled analysis on 8 European birth cohorts (n= 12 050) HR incidence de l’asthme 1. 24 (0. 62 -2. 47) 1. 27 (1. 06 -1. 51) 1. 00 (ref) Rzehak et al, JACI 2013

Pesticides et évolution de la fonction ventilatoire 12, 772 observations from 2, 527 participants in the Vlagtwedde-Vlaardingen Study, a general-population-based cohort study that followed subjects for 25 years, from 1965 to the last survey in 1989/1990. De Jong et al, AJE 2014

Apports des études de cohortes… sur les mécanismes biologiques Identification des facteurs de risque/protecteurs génétiques, environnementaux, comportementaux Formulation de nouvelles hypothèses sur les mécanismes biologiques Amélioration de la caractérisation phénotypique et description de l’évolution au long cours

Hypothèse DOHa. D Barker D, épidémiologiste Anglais cohortes historiques croissance intrautérine / premieres années de vie => mortalité, maladies chroniques (1980’s) Le concept des origines développementales de la santé (DOHa. D)

Hypothèse hygièniste L’hypothèse Hygiéniste est venue d’observations sur une large cohorte de naissance (the National Child Development Study; > 17 000 naissances sur une semaine en 1958; 23 ans de suivi). En étudiant 16 facteurs de risques sociaux/environnementaux/périnataux, D Strachan a observé que le facteur le plus fortement associé au rhume des foins à 11 ans et 23 ans était la taille de la famille et la position dans la fratrie. Hypothèse : un excès d’hygiène, qui protège les enfants des maladies infectieuses, éviterait la stimulation de lymphocytes Th 1, bloquant la balance immunitaire des enfants dans un profil Th 2 favorisant les maladies allergiques. De nombreuses autres cohortes ont observé des résultats qui étayent cette hypothèse : les expositions précoces aux animaux domestiques, à l’environnement fermier sont protecteurs tandis que habiter en milieu urbain, la naissance par césarienne, l’utilisation d’antibiotiques seraient des facteurs de risques Evolution de l’hypothèse hygiéniste (microbiome) Strachan, BMJ 1989

Apports des études de cohortes… sur l’utilisation et les bénéfices des traitements Identification des facteurs de risque/protecteurs génétiques, environnementaux, comportementaux Formulation de nouvelles hypothèses sur les mécanismes biologiques Amélioration de la caractérisation phénotypique et description de l’évolution au long cours Utilisation et bénéfice des traitements en population (pharmaco-épidémiologie)

Apports des études de cohortes… sur l’utilisation et les bénéfices des traitements L’utlisation au long cours de CI sont associés à une réduction du déclin de la fonction ventiltoire chez les adultes asthmatiques avec Ig. E élevés Une exposition régulière/continue aux ICS (>6 mois /an) était associée à une diminution du déclin de la fonction ventilatoire de -11, 4 ml/an (-24, 9; 2, 0, p=0, 10) parmi des adultes avec un asthme persistent De Marco et al. , JACI 2007 Chanoine et al, Pharmaco Drug Safety 2014

Apport de l’étude des cohortes : Conclusion Les cohortes ont apporté des éléments nouveaux sur: • la caractérisation des phénotypes et leur évolution • l’étiologie de l’asthme • les mécanismes de l’asthme en générant de nouvelles hypothèses • la caractérisation des bénéfices des traitements au long cours dans l’asthme en population Observations “dans la vraie vie” Complémentarité des études observationnelles et expérimentales