LPDLERN YAPISAL VE LEVSEL ZELLKLER VIII Do Dr

LİPİDLERİN YAPISAL VE İŞLEVSEL ÖZELLİKLERİ VIII Doç. Dr. Mustafa ALTINIŞIK ADÜTF Biyokimya AD 2006 1

Kolesterol (kolesterin) Kolesterol, hayvansal kökenli bir steroiddir. İlk kez 1775 yılında insan safra taşından izole edilmiştir, insan safrasında bol miktarda bulunur. 2

Kolesterolün özellikleri -Kolesterol beyaz kristalli, tatsız ve kokusuz bir maddedir. 3

-Kolesterol, organik çözücülerde, sıcak alkolde, sıvı ve katı yağlarda çözünür. 4

-Kolesterolün elektrik iletkenliği çok azdır. 5

-Kolesterol molekülünde 3 nolu karbondaki hidroksil grubu, yağ asitleriyle esterleşir ve kolesterol esterlerini oluşturur. 6

-Kolesterolün renk reaksiyonu verici özellikleri vardır. Kolesterolün reaktiflerle verdiği kırmızı ya da yeşil renkler, halokromlar adını alırlar. Bunlar, kolesterolün polimerleşerek yüksek molekül ağırlıklı doymamış hidrokarbonların oluşmasına bağlanmaktadır. 7

Kolesterolün kloroformdaki çözeltisine asetik asit anhidridi ve H 2 SO 4 damlatılınca zümrüt yeşili bir renk oluşur ki bu reaksiyona Liebermann-Burchardt reaksiyonu denir. 8

Kolesterolü Liebermann-Burchardt yöntemi ile tanımlamak için: Bir deney tüpüne 1 m. L kolesterolün kloroformdaki çözeltisinden konur. Tüpteki çözelti üzerine 2 m. L asetik asit anhidridi eklenir ve karıştırılır. Tüpteki karışıma 1 m. L konsantre H 2 SO 4 eklenir ve karıştırılır. Tüpte mor-mavi üzerinden yeşil renk oluşumu gözlenir. 9

Kolesterolün kloroformlu ortamda sadece H 2 SO 4 ile kırmızı renk oluşturması Salkowski reaksiyonu olarak bilinir. Kolesterolü Salkowski yöntemi ile tanımlamak için: Bir deney tüpüne 2 m. L kolesterolün kloroformdaki çözeltisinden konur. Tüpteki çözelti üzerine dikkatli olarak 2 m. L konsantre H 2 SO 4 tabakalandırılır. Tabakaların temas yerinde kırmızı halka ve sülfürik asidin açık yeşil fluoresansı gözlenir. 10

Kolesterolün biyofonksiyonları -Kolesterol, impulsların oluştuğu ve taşındığı beyin ve sinir sisteminde yalıtıcılık görevi görür. 11

-Kolesterol, insan ve hayvanlarda hücre membranları ve subsellüler partiküllerin yapısal elemanlarındandır. Kolesterol, hayvansal dokularda en çok beyin, sinir dokusu, adrenal bezler ve yumurta sarısında hem serbest 12 halde hem de esterleşmiş halde bulunur.

-Kolesterol, antihemolitik etkiye sahiptir. -Serbest kolesterol, mikrozomlardaki bazı enzimlerin regülasyonuna katkıda bulunur. 13

-Kolesterol oksitlenir ve konjuge çift bağ içerirse deride bulunan 7 -dehidroksikolesterol meydana gelir. 7 -dehidroksikolesterol UV ışığa maruz kalırsa kolekalsiferol (vitamin D 3) oluşur. 14

-Kolesterol, steroid hormonların ve safra asitlerinin ön maddesidir. 15

Kolesterol biyosentezi Diyet ile alınan 0, 3 -0, 9 g kadar kolesterolün yanı sıra günde 1, 5 -2, 0 g kadar kolesterol endojen olarak kazanılır. Endojen kolesterolün 1 -1, 5 g kadarı karaciğerde; 0, 5 g kadarı da bağırsaklar, adrenal korteks, deri, testis, aort gibi organlarda sentez edilir. 16

Kolesterol biyosentezi mitokondri dışında olur ve prekürsör madde asetil Ko. A’dır. Kolesterol biyosentezinde prensip, aktif izoprenlerin metil dallı doymamış hidrokarbonlara polimerizasyonu ve sonra kapanarak halka sistemine dönüşümüdür. 17

Kolesterol biyosentezinde prensip, aktif izoprenlerin metil dallı doymamış hidrokarbonlara polimerizasyonu ve sonra kapanarak halka sistemine dönüşümüdür. 18

Asetil Ko. A’dan kolesterol oluşumu dört evrede gerçekleşir: -Üç asetat ünitesinin 6 karbonlu ara ürün olan mevalonat şekline kondense olması. -Mevalonatın aktif izopren ünitelerine dönüşmesi. -Altı adet 5 karbonlu izopren ünitesinin 30 karbonlu linear squalen haline polimerize olması. -Squalenden, bir dizi değişiklikten sonra kolesterol oluşması. 19

20

Kolesterol biyosentezinin başında, önce asetil. Co. A’lardan HMG-Ko. A oluşur. 21

Kolesterol biyosentez yolunda HMG-Ko. A, HMG-Ko. A redüktaz etkisiyle mevalonata dönüştürülür. HMG-Ko. A redüktaz, düz endoplazmik retikulumun bir integral membran proteinidir ve kolesterol biyosentezinin düzenlenmesinde en önemli enzimdir. 2 molekül NADPH gerektirir. 22

Kolesterol biyosentez yolunda mevalonatın iki aktif izoprene dönüşümü, üç adet ATP kullanılmasıyla gerçekleşir. 23

Kolesterol biyosentez yolunda aktif izopren ünitelerinin polimerizasyonu sırasında geranilpirofosfat ve farnesilpirofosfat oluşumu önemlidir. 24

Kolesterol biyosentez yolunda oluşan iki farnesilpirofosfattan, koenzim olarak NADPH gerektiren squalen sentaz etkisiyle squalen oluşur. 25

Squalenin dört halkalı steroid çekirdeğine dönüşümü için, önce squalen molekülünün ucuna NADPH gerektiren squalen monooksijenaz etkisiyle serbest oksijenden bir oksijen atomu eklenir ve squalen-2, 3 -epoksid oluşur. 26

squalen-2, 3 -epoksid halkalaşarak steroid çekirdeğinin dört karakteristik halkasını içeren lanosterol oluşturur. 27

Lanosterol’den kolesterol oluşumu birçok basamaktan sonra gerçekleşir. 28

Kolesterol biyosentezinin düzenlenmesinde hız sınırlayıcı basamak, HMG-Ko. A redüktaz tarafından katalizlenen, HMG-Ko. A’nın mevalonata dönüşümü basamağıdır. HMG-Ko. A redüktaz, henüz tanımlanmamış kolesterol türevleri ve mevalonat tarafından allosterik olarak inhibe edilir. Yüksek intrasellüler kolesterol, HMG-Ko. A redüktazı inhibe eder ve aynı zamanda yeni enzim moleküllerinin sentezini yavaşlatır. 29

HMG-Ko. A redüktaz, hormonal olarak da düzenlenir. glukagon, fosforilasyon suretiyle HMG-Ko. A redüktazın inaktivasyonunu uyarır. İnsülin ise defosforilasyon suretiyle HMG-Ko. A redüktazın aktivasyonuna yardım eder. 30

Yüksek intrasellüler kolesterol, depolanma için kolesterolün esterleşmesini artıran açil-Ko. A-kolesterol açil transferaz (ACAT) enzimini aktive eder. 31

Düzenlenmemiş kolesterol sentezi, ciddi hastalığa yol açabilir. İnsanlarda sentezlenen ve diyetle alınan kolesterolün toplamı membranların, safra tuzlarının ve steroidlerin sentezi için gerekenden fazla olursa kan damarlarında aterosklerotik plaklar olarak tanımlanan patolojik kolesterol birikimi olabilir. Bu durum, klinik olarak ateroskleroz olarak tanımlanır. 32

Kolesterol, insanlarda kardiyovasküler sistem hastalıklarının insidansı ile yüksek kan kolesterol düzeyi arasındaki kuvvetli ilişki nedeniyle en çok sözü edilen lipiddir. 33

Kolesterolün akıbeti Omurgalılarda kolesterol sentezinin çoğu karaciğerde gerçekleşir. Karaciğerde sentezlenen kolesterolün az bir kısmı hepatositlerin membranlarına katılır, fakat çoğu safra asitleri veya kolesterol esterleri şeklinde karaciğerden ayrılır. 34

Kolesterol, gelişen hayvan dokularının hepsinde membran sentezi için gereklidir. Kolesterol, steroid hormonlar, safra asitleri ve vitamin D için prekürsördür. Ayrıca kolesterol biyosentez yolundaki ara ürünler de birçok maddenin sentezinde kullanılırlar. 35

Karaciğerde sentezlenen ve diyetle alınan kolesterolün akıbetleri farklıdır. 36