LPD METABOLZMASI I Lipidlerin yaps ve grevleri 1

LİPİD METABOLİZMASI I

Lipidlerin yapısı ve görevleri • 1. Suda erimezler, eter, kloroform, benzen, aseton gibi yağ eriticilerde erirler, • 2. Yağ asitlerinin esteridirler ya da esterleşebilirler • 3. Canlı organizmalarca kullanılabilirler.

• Lipidler geniş ölçüde hücre fonksiyonlarına katılan çok heterojen moleküllerdir. Lipidlerin en basit grubu uzun zincirli doymuş ve doymamış yağ asitlerinden oluşur. • Lipidler genellikle kompleks karışımlar halinde bulunurlar ve bulundukları bitkisel ve hayvansal dokulardan sıcak alkol ve eter vb organik çözücülerle ekstrakte edilirler. • • Biyolojik membranların yapısına girerler: –Fosfogliseridler –Sfingolipidler –Steroller (kolesterol) • Safra tuzları lipid sindiriminde önemlidir. • • Steroid hormonlar hücre metabolizmasını düzenler. • • Vit D Ca/P metabolizmasını düzenler.

• • Yağlar enerji/kütle üretimi açısından karbon- hidratlardan yaklaşık 6 kez daha güçlüdür. • • Anhidr halde depolanırlar • • Karbon atomları düşük okside haldedir

• Hayvansal organizmalarda, lipidlerin dağılımı: sabit kısım : hücre membranlarının yapısal lipidleri enerji durumuna göre değişken kısım : rezerv (depo) lipidler • 97 % = trigliseridler • 2 % = fosfolipidler • < 0, 1% = kolesterol

• Triakilgliseroller yağ doku hücrelerinde depolanır ve memelilerde en büyük enerji deposudur • Yağ asitleri 4 büyük fizyolojik role sahiptir 1. Fosfolipidlerin ve glikolipidlerin kurucusudur (hücre membranlarının kurucu elemanı) 2. Proteinlere kovalan bağlanırlar 3. Yakıttır ve yakıt deposudur (trigliseridler) 4. Hormonlar ve hücre içi haberciler (sinyal moleküller) (uzun zincirli yağ asitleri)

• Diyet lipidlerinde bol bulunan 5 yağ asidi : • Palmitik asit • Oleik asit • Linoleik asit • Araşidonik asit • Eicosapentaenoik asit

Yağ asitlerinin biyosentezi • Sitoplazmada de novo yağ asidi biyosentezinin ilk basamağı asetil Co. A’nın irreversibl bir reaksiyonda malonil Co. A’ya karboksilasyonudur. • Asetil Co. A karboksilaz, prostetik grup olarak biotin içerir. Aktivitesi, palmitoil Co. A tarafından azaltılır; sitrat tarafında arttırılır. • Malonil Co. A, karnitin açiltransferaz I’i inhibe eder; beta oksidasyon bloke olur.

Yağ asitlerinin biyosentezi • İnsülin hücreye glukoz girişini arttırarak, glikoliz ve pentoz fosfat yolunu hızlandırarak asetil Co. A ve NADPH miktarını dolayısıyla lipogenezi ve asetil. Co. A karboksilazı aktive eder. • Epinefrin ve glukagon c. AMP konsantrasyonunu arttırarak protein kinaz aktivasyonu sonucu asetil. Co. A karboksilazın fosforilasyonunu arttırır ve lipogenez inhibe olur. • Sonuç olarak , karbonhidratca beslenme asetil Co. A miktarını arttıracağından lipogenez hızlanır.

• Palmitat, yağ asidi sentaz tarafından sentez edilen en uzun zincirli yağ asididir. Daha uzun zincirli doymuş yağ asitlerinin ve doymamış yağ asitlerinin sentezi başka reaksiyonlarda gerçekleşir.

• Memelilerde yağ asitlerinin desatürasyonu, karaciğerdeki mikrozomal enzimler sayesinde gerçekleşir. Palmitatın desatürasyonu ile palmitoleat 16: 1( 9) oluşur; stearatın desatürasyonu ile oleat 18: 1( 9) oluşur.

• Memelilerde linoleat 18: 2( 9, 12) ve -linolenat 18: 3 ( 9, 12, 15) sentez edilemezler. • Linoleat ve -linolenat, diğer ürünlerin sentezi için gerekli prekürsörler olduklarından, memeliler için esansiyel yağ asitleridirler; diyetteki bitkisel gıdalarla alınmaları gerekir.

ESANSİYEL YAĞ ASİTLERİ (Omega-3 ve Omega-6 Yağ Asitleri) • Belirli yağ asitlerinin vücut için esansiyel olduğu fikri, ilk olarak Evans ve Burr tarafından 1929 yılında ortaya atıldı. Yağsız diyetle beslenen fareler üzerinde yapılan araştırmada; büyümenin gecikmesi, böbrek fonksiyon bozuklukları, cilt sorunları, üreme fonksiyon bozuklukları gibi rahatsızlıklar bulundu. Ancak söz konusu araştırma, sorunun yağ asidi eksikliğinden değil, linoleik asit (omega-6) adlı yağ asidi eksikliğinden kaynaklandığını gösterdi. Vücudun üretemediği ve mutlaka besinler yoluyla alınması gereken bu yağ asidi çeşidi o yıllarda esansiyel yağ asidi olarak adlandırıldı. Araştırmalar devam ettikçe, linolenik asidin (omega-3) de vücut için esansiyel olduğu saptandı ve bugün yapılan birçok araştırma, omega-3 ve omega-6 esansiyel yağ asitlerinin dengede alınmasının sayısız faydalar getirdiğini göstermektedir.

ESANSİYEL YAĞ ASİTLERİ (Omega-3 ve Omega-6 Yağ Asitleri) • Linoleik asit major omega-6 yağ asidi ve -linolenik asit major omega-3 yağ asididir. Vücutta linoleik asit araşidonik aside metabolize olur. -linolenik asit ise eikosapentaenoik aside (EPA) ve dokosahexaenoik aside (DHA) metabolize olur.

• ESANSİYEL YAĞ ASİDİ EKSİKLİĞİNDE GÖRÜLEN SEMPTOM VE BULGULAR • Hafıza ve mental fonksiyonlarda zayıflama • Görme fonksiyonunda azalma • Pıhtılaşma eğiliminde artma • İmmun fonksiyonlarda azalma • Trigliserid ve kolesterol seviyesinde artma • Membran fonksiyonlarında bozukluk • İnfantlarda ve çocuklarda büyüme geriliği • Omega 6 deficiencies are associated with scaly skin • Ekzema • Seboreik dermatit • Saç dökülmesi • Erkeklerde infertilite • Kan dolaşımında olumsuz etki • Kan basıncında artma • Yara iyileşmesinde yavaşlama

Trigliserid biyosentezi • Trigliserid sentezi, hormonlar vasıtasıyla düzenlenir. İnsülin, glukozun trigliseride dönüşümünü uyarır; glukagon ve epinefrin asetil Co. A’dan yağ asidi oluşumunu inhibe ederler. • Trigliseridler gliserol-3 -fosfat ve yağ açil Co. A prekürsörlerinden sentezlenir. • Gliserol-3 -fosfat, iki yolda oluşturulur; ya glikoliz sırasında oluşan dihidroksiaseton fosfattan NADH bağımlı sitozolik gliserol-3 -fosfat dehidrojenaz etkisiyle meydana gelir ya da gliserolden ATP bağımlı gliserol kinaz etkisiyle meydana gelir.

• Trigliseridler ve fosfatidil etanolamin gibi gliserofosfolipidler, gliserol-3 -fosfat ve yağ açil Co. A prekürsörlerinden sentezlenirler ve sentezlerinde birkaç enzimatik basamak ortaktır. • Gliserol kinaz aktivitesi, yağ dokuda düşüktür. Bu nedenle gliserol, yağ dokuda trigliserid sentezi için kullanılamaz; karaciğerde kullanılır.

• Gliserol-3 -fosfat ile 2 molekül yağ açil Co. A, açil transferazlar tarafından katalizlenen iki kademeli bir reaksiyonda birleşirler ve 1, 2 -diaçilgliserol-3 -fosfat (fosfatidat) oluşur. • Trigliserid sentez yolunda fosfatidat, fosfatidat fosfataz vasıtasıyla, 1, 2 -diaçilgliserol oluşturmak üzere hidroliz edilir. 1, 2 -diaçilgliserol, üçüncü bir yağ açil Co. A ile reaksiyonlaşarak trigliseride dönüşür ki reaksiyonu açil transferaz katalizler.

• Karbohidrat ve proteinlerin fazla miktarda alınması durumunda glukoz ve amino asitlerden trigliserid oluşur ki bu olay liponeojenez olarak tanımlanır. • Liponeojenez, dihidroksiaseton fosfat ve gliserol-3 -fosfat üzerinden doğrudan trigliserid sentezi şeklinde olduğu gibi, mitokondride pirüvattan oluşan asetil Co. A üzerinden önce yağ asidi sentezi şeklinde de olabilir.

Kolesterol biyosentezi Kolesterol en çok karaciğerde olmak üzere hemen her dokuda sentez edilir. Organizmanın kolesterol ihtiyacının en büyük kısmı kolesterol biosentezi ile sağlanır. Kolesterol biyosentezinde kolesterol molekülü izopenteryl pirofosfat ve onun izomeri olan dimetilallil pirofosfat monomerleri ile ilgili bir dizi prenil (dehidroizopren) transfer reaksiyonlarında polimerize olan 6 izopren ünitesinden sentez edilir.

• Kolesterol sentezinin ön maddesi asetil-Co. A olup bu sentez mevalonik asit ve squlen üzerinden yürür. Başlangıçta bir mol asetil-Co. A bir mol asetoasetil-Co. A ile kondanse olur ve 3 hidroksi-3 -metil-glutaril-Co. A (HMG-Co. A) oluşur. Daha sonra HMG-Co. A, HMG-Co. A redüktaz adlı enzimin ve NADPH'ın etkisiyle, mevalonik asit (3, 5 -dihidroksi-3 -metilvalerik asit)'e indirgenir.

• Mevalonat üç ayrı kinaz tarafından fosforile edilerek 3 -Fosfo-5 pirofosfo mevalonat'ı oluşturur. Yapıda 5. karbondaki pirofosforil grubu prenil molekülleri transfer edildikçe ayrılır. Yapıdan 3 fosfat ve bir CO 2'in ayrılması ile de izopenteril pirofosfat oluşur. Bir izomeraz bunu dimetil allil pirofosfata izomerize eder. • Bundan sonra prenil transferi gerçekleşir. Bu transfer için izopenterylpirofosfat ve dimetilallil pirofosfatın ortamda dengeli bir karışım oluşturmaları gereklidir.

Skualenden, skualenin hidroksilasyonu ve halka kapanması reaksiyonlarından sonra, lanosterol oluşur. Lanosterol'ün kolesterole dönüşümüne kadar en az 25 reaksiyonun olduğu bildirilmektedir. Lanosterolden 3 metil grubunun CO 2 şeklinde ayrılması ile zymosterol oluşur. Zimosterolde çift bağ yer değiştirerek desmosterol'ü ve desmosterolün yan zincirindeki çift bağın hidrojenasyonu ile kolesterol meydana gelir. Squalen Lanosterol Kolesterol

Kolesterol sentez yolunda hız sınırlayıcı basamak, HMG-Co. A redüktaz tarafından katalizlenen, HMG-Co. A’nın mevalonata dönüşümü basamağıdır. HMG-Co. A redüktaz, henüz tanımlanmamış kolesterol türevleri ve mevalonat tarafından allosterik olarak inhibe edilir. Yüksek intrasellüler kolesterol, HMG-Co. A redüktazı inhibe eder ve aynı zamanda yeni enzim moleküllerinin sentezini yavaşlatır.

HMG-Co. A redüktaz, hormonal olarak da düzenlenir. Glukagon, fosforilasyon suretiyle HMG-Co. A redüktazın inaktivasyonunu uyarır. İnsülin ise defosforilasyon suretiyle HMG-Co. A redüktazın aktivasyonuna yardım eder.

Yüksek intrasellüler kolesterol, depolanma için kolesterolün esterleşmesini artıran açil-Co. Akolesterol açil transferaz (ACAT) enzimini aktive eder. ACAT karaciğer parankimal hücrelerde, adrenal korteksde, barsaklarda ve arteriyal duvarlarda bulunan bir enzimdir ve serbest kolesterolün ester kolesterole çevrimini ve dokuda depolanmasını sağlar. Lesitin-kolesterol açil transferaz • LCAT KC’ de sentezlenir ve dolaşımda HDL partikülü ile beraber dolaşır. HDL’ nin periferik dokulardan topladığı kolesterolün esterleşmesini ve HDL’ içinde kalmasını sağlar. • Bu enzim lesitinin 2. Pozisyonundaki yağ asidinin kolesterole aktarılmasını sağlar. LCAT enzimi Apo AI tarafından aktive edilmektedir. Lesitin + Kolesterol � lizolesitin + Kolesterol esteri

Normal kan plazmasında ortalama olarak % 200 mg total kolesterol bulunur. Bunun 2/3 kadarı ester kolesterol ve 1/3’ü serbest kolesterol halindedir. Ester kolesterolde kolesterolün büyük bir kısmının hidroksil grubu oleik asitle daha az bir kısmının hidroksil grubu ise palmitik ve stearik asitlerle esterleşmiştir. Kan plazmasındaki serbest kolesterol, dokularla plazma arasında devamlı olarak alınıp verilir. Bu sebeple, kan plazmasının kolesterol düzeyindeki değişiklikler organizmanın kolesterol durumu hakkında bir fikir verir. Kolesterol memelilerde dışkı ile atılan sterollerin, safra asitlerinin ve steroid hormonların biyosentezinde öncül maddedeir. Kolesterol karaciğerden özellikle safra ile salgılanır, barsaklara geçer ve emilir. Emilen kolesterol lenf ve kan yolu üzerinden karaciğere gelir ve tekrar safra ile salgılanır. Yani kolesterol entero-hepatik dolaşıma uğramaktadır.

Kolesterolün Akıbeti • Omurgalılarda kolesterol sentezinin çoğu karaciğerde gerçekleşir. • Karaciğerde sentezlenen kolesterolün az bir kısmı hepatositlerin membranlarına katılır, fakat çoğu safra asitleri veya kolesterol esterleri şeklinde karaciğerden ayrılır.

Steroid hormonlar kolesterolden köken alırlar Safra tuzları ve Vit D aktif metabolitleri kolesterolden sentezlenir