LongTerm Memory Requires Poly ADPribosylation Malka CohenArmon Leonid

Long-Term Memory Requires Poly. ADP-ribosylation Malka Cohen-Armon, Leonid Visochek, Ayelet Katzoff, David Levitan, Abraham J. Susswein, Rodika Klein, Mireille Valbrun, James H. Schwartz 18 JUNE 2004 VOL 304 SCIENCE

Introdução Formação da Memória de longa duração Expressão de novos genes Alteração da estrutura da cromatina para a transcrição • Fosforilação • Acetilação • Metilação • Poli-ADP ribosilação

Introdução Poli-ADP ribosilação: Modificação de proteínas nucleares regulando a ligação no DNA. Poli-ADP ribose polimerase 1 (PARP 1) • Conservada • Abundante no núcleo Modificação de: Histonas Fator de transcrição RNA pol II Topoisomerase

Introdução Ativação da PARP 1 • Estímulos estressantes que causam dano ao DNA. • Despolarização de neurônios do córtex de rato A Poli ADP ribosilação atua na formação da memória de longa duração ?

Introdução Estimulo longo induz a formação de serotonina para neurônios modulatórios Administração de 5 HT pode facilitar a formação de sinapse em gânglios 5 HT ativa PARP 1 ?

• A poli. ADP-ribosilação é uma resposta a danos teciduais. • A sensibilização por longos períodos tem como causa estímulos potencialmente nocivos. • A poli. ADP-ribosilação iniciada por estímulos sensitivos não está relacionada com stress generalizado, já que os efeitos foram unilaterais.

• Animais foram treinados com um programa que afetava a alimentação. • Respostas na alimentação governadas pelos gânglios cerebrais e bucais foram comparados com os estímulos vindos da deglutição do alimento. • Animais treinados com alimentos que não poderiam ser deglutidos tiveram uma diminuição nos estímulos alimentares e iniciaram a formação da memória de longa duração.

• PARP 1 estava ativa em gânglios cerebrais e bucais de animais que passaram por esse treinamento A mudança no p. I da PARP 1 se deve a poli. ADPribosilação

• A ativação de PARP 1 não pode ser atribuída à exposição a comida ou aos movimentos da alimentação.

• A ativação de PARP 1 foi inibida naqueles que foram expostos a 3 -AB antes do treinamento. • Essas observações indicam que PARP 1 pode ser ativada por treinamento que estimule a memória de longa duração.

• Apenas a memória de longa duração necessita ativação de PARP 1. Ribosilação é crítica somente durante o treinamento

• Como que a poli. ADP-ribosilação contribui para a formação de memória de longa duração? Muitas proteínas nucleares que devem regular a expressão de genes envolvidos na formação de memória devem ser modificadas poli. ADP-ribosilação.

• H 1 foi poli. ADP-ribosilada (fica mais frouxa e permite transcrição local) no glanglio pleuralpedal como resultado do tratamento com 5 -HT. H 1 não se modificou com tratamentos produzindo facilitação de curta duração ou depressão de longa duração, demonstrando que poli. ADP-ribosilação é específica na formação de facilitação de longa duração.

A ribosilação de H 1 foi inibida pelos inibidores de PARP 1

• A poli. ADP-ribosilação seria uma resposta a danos no DNA, mas há indicios de que 2°s mensageiros envolvidos na formação da memória de longa duração tb iniciariam a poli. ADP-ribosilação. • A participação de PARP 1 no aprendizado e na resposta de danos no DNA reforça a idéia de que o aprendizado provavelmente surgiu da resposta celular ao stress ou dano.