Longitudinalni pristup leenju cistine fibroze CISTINA FIBROZA Poznata
Longitudinalni pristup lečenju cistične fibroze
CISTIČNA FIBROZA ü Poznata i pod nazivom mukoviscidoza je generalizovana egzokrinopatija - zahvata multiple organe - posebno respiratorni i gastrointestinalni trakt ü Specifično ispoljavanje u različitim životnim periodima kontinuirani terapijski pristup - modifikacije terapeutskih mera usmerenih samo na simptome bolesti ü Primena specifičnog medicinskog i hirurškog načina lečenja danas omogućava duži i kvalitetniji život ovih bolesnika ü Nove strategije tretiranja osnovnog defekta na molekularnom nivou i terapija gena, obećavaju izlečenje u skorašnjoj budućnosti ü Cilj rada je prikaz sveobuhvatnog pristupa otkrivanju i lečenju ove bolesti
GENETSKA OSNOVA ü Posledica primarne mutacije gena na dugom kraku hromozoma 7, koji kodira transmembranski regulatorni (CFTR) protein (Cl- kanal na ćelijskoj membrani) ü 50% obolelih su homozigoti za: ΔF 508 - ΔF 508 ü 40% su kombinacija: Δ F 508 – druga, retka mutacija ü 10% su kombinacija: retka mutacija – retka mutacija ü Oko 1900 poznatih mutacija za CF ü Polimorfizam specifičnih ‘non-CFTR’ gena, koji produkuju modifikujuće proteine u inflamatornom odgovoru, procesima ćelijske maturacije, jonskog transporta i ćelijskih signala, odgovorni su za krajnji fenotip CF ü 2 ili više modifikujućih gena su odgovorni za intestinalnu opstrukciju novorođenčeta
MOLEKULARNI NIVO X • 6 klasa CFTR defekata: Klasa I - u produkciji, ribozomi Klasa II - maturaciji, ER, GA Klasa III - regulaciji otvaranja jonskog kanala, Klasa IV - prolaznosti kroz jonski kanal, Klasa V - redukovanoj sintezi u jezgru i Klasa VI - nestabilnosti na ćelijskoj površini X X X Class VI (Accelerated Turnover) X Cl-
EFEKAT • Redukcija Cl- jona kroz membranu ćelija sa egzokrinom funkcijom X • Znojne žlezde: smanjena reapsorpcija Na. Cl-a iz žlezdanih kanalića X • Epitel (respiratorni, intestinalni, bilijarni i pankreasni): smanjena sekrecija Cl-, povećana aktivna resorpcija Na+ i H 2 O iz lumena X Cl- X • Dehidracija mukusa i gust sekret – opstrukcije lumena, infekcije, zapaljenja, fibroze i propadanja organa Cl- Na+ X Cl- Na+ H 2 O
PRENATALNA DIJAGNOZA Karakterističan trijas: • • Hiperehogenost crevnog zida u CF 18% Dilatacija crevnih vijuga distalno od duodenuma (25%) Odsustvo žučne kese, u CF 25% Abdominalne kalcifikacije • Pozitivna porodična anamneza • Detaljan skrining eho Dppler-om • Kariotipizacija • Skrining na CF i • kongenitalne infekcije • Prekid trudnoće
CF NOVOROĐENČETA Neonatalni skrining: • Mekonijum ileus • 85 -90% udružen sa CF • Komplikacije: atrezija creva, volvulus, nekroza creva, perforacija, meconium peritonitis, ascites (22 %), kalcifikacije, cistična abdominalna masa, pseudocista (16%) • Protrahovana žutica i holestaza • Insuficijencija pankreasa 90% – malapsorpcija masti – deficijencija liposolubilnih vitamina IRT/IRT ↑ Znojni test > 60 m. Eq/l, 3 ned. (> 98%) DNK algoritam 2 - Ileostoma, N-acetilcisteinske klizme Ursodeoksiholična kiselina (hepatogram/7 dana) Dodatak ishrani: pankreasni enzimi (250 IU/kg /obr. ) liposolubilni vitamini A, D E i K oralni elektroliti, posebno K+
A F C ČET J O D O • • • 14, 5 mes, nenapredovanje, kašalj, ‘wheezing’ Recidivantne pneumonije (Staph. aureus, H. influenzae, RSV) GIT – nadimanje trbuha, bolni grčevi, obilne masne stolice; opstipacija, prolaps rektuma, GER ↓Na+, ↓Cl-, dehidratacija, metabolička alkaloza -pseudo-Bartter-ov sindrom Deficijencija vitamina E – hemolitička anemija; vit. K – produženo krvarenje, vit A – benigna intrakranijalna hipertenzija • Pregledi na 4 -8 ned. od strane multidisciplinarnog tima, edukacija i genetsko savetovanje roditelja, testiranje braće i sestara, standardna vakcinacija obolelih, ali i profilaktički protiv RSV (guidelines of the Cystic Fibrosis Foundation) • Hiperkalorijski unos, dodatak soli u ishrani, rehidratacija, nadoknada pankreasnih enzima i liposolubilnih vitamina • Procena respiratorne funkcije (FEV) i postojanja infekcije, uzimanje uzoraka na bakteriološki pregled • Inhalacije hipertonog 3% rastvora Na. Cl -a, bronhodilatatora, fizikalni tretman za drenažu grudnog koša • Antibiotici izbora: cefalosporini, flukloksacilin i aminoglikozidi za oralnu odnosno parenteralnu primenu
CF DEČIJEG DOBA • Endobronhijalna kolonizacija P. aeruginosa, oslobađa proteolitičke enzime, inflamatorni odgovor, egzacerbacija zapaljenja i progresija opstruktivne bolesti pluća • Antibiotska eradikacija P. aeruginosa, inhalacijom antibiotika (tobramycin, • Hronični sinuzitis i nazalna polipoza colistin, levofloksacin, aztreonam, amikacin), oralno (ciprofloksacin, • Distalna intestinalna opstrukcija, erythromycin, azitromycin) rekurentna, parcijalna, kompletna, • Inhalatorni ili oralni brohnodilatatori (βprethodi joj steatoreja zbog pankreasne agonisti, antiholinergici) sa mukoliticima insuficijencije (dornase alpha, manitol) • Ibuprofen, anti-inflamatornog dejstva, • Invaginacije i prolaps rektuma intenzivan fizikalni tretman • Fibrozirajuća kolonopatija posledica • Sistemska rehidracija, prokinetici, klizme, N -acetilcistein, hirurško lečenje je visokih terapijskih doza pankreasnih • Mesalazine, redukcija pankreasnih enzima, klinička slika ulcerozne inflamacije
CF U ADOLESCENCIJI I ODRASLOM DOBU • Bronhopulmonarna aspergiloza • Oralni kortikosteroidi, itraconazole ili amfotericin B u inhalaciji • Inhalaciona terapija, kiseonik, ibuprofen • Suplementna i simptomatska terapija, hormon rasta, insulin • Portosistemski šant. Transplantacija jetre • Bronhiektazije i hemoptizije Opstruktivna bolest pluća Pneumotoraks Cor pulmonale, batičasti prsti • Rekurentni i hronični pankreatitis • Inhalaciona terapija, antibiotici, mukolitici • Neinvazivna ventilacija • Transplantacija pluća • Amenoreja, azoospermija • Gastrointestinalne neoplazme • IVF, donorska sperma • Hirurška i hemioterapija • Akrodermatitis, artritis, neuropatija Renalni kalkulusi, osteoporoza Kasni pubertet Diabetes mellitus • Fibroza jetre, portna hipertenzija • Terapija bola, transplantacija pankreasa
JI A P A R F E C T
NOVI LEKOVI ZA CF - NADA U BUDUĆNOST Table 2. Novel drugs in the pipeline targeting curative strategies for cystic fibrosis Drug Ataluren Lumacaftor VX 661 Ivacaftor / Lumacaftor Status Properties Announced phase III study results 2012 Orphan drug status Phase II Oral drug candidate Forces translational readthrough of class I mutations Phase II Oral drug candidate Class II/V F 508 del CFTR corrector Class II F 508 del Approved 2012 CFTR potentiator Phase II Expecting results in 2013 CFTR potentiator/corrector combination Class III/IV/V G 551 D Phase II CFTR potentiator/corrector combination HGF / Lumacaftor Phase II CFTR stabiliser Phase IIb Inhaled drug candidate / Pluripotent stem cells Class I G 542 X CFTR corrector Ivacaftor / VX 661 Liposomal DNA Target mutation Class II/V F 508 del Dosage Pills of 10 -20 mg/kg 3 times/day / / Pills of 150 mg 2 times/day / Class II F 508 del / Class VI F 508 del / Gene transfer for epithelial CFTR expression All / / All /
L A R O G M A T I
- Slides: 13