Lokalizovan a loklne pokroil karcinm prostaty Jn Kliment

Lokalizovaný a lokálne pokročilý karcinóm prostaty Ján Kliment Urologická klinika JLFUK a MFN Martin

Karcinóm prostaty • Karcinóm prostaty predstavuje významný zdravotný problém je druhým najčastejším karcinómom u mužov patrí medzi 5 najčastejších príčin úmrtia na karcinóm • PSA radikálne zmenilo klinickú prax väčšina karcinómov sa diagnostikuje vo včasných štádiách väčšinu je možné liečiť kuratívnym spôsobom

Pravdepodobnosť diagnózy karcinómov podľa veku SEER 9 Registries incidence and mortality (2001 submission)

Ca. P druhou najčastejšou príčinou úmrtia na karcinóm u mužov v Európe

Štádiá karcinómu prostaty podľa rokov diagnózy 60% 50% T 1 c 40% T 2 30% 20% 10% T 3 T 1 a/b Metastatic 0% 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 Year Paquette EL, et al. Urology 2002; 60: 756– 759.

Karcinóm prostaty na Slovensku podľa rokov diagnózy

Mortalita na karcinóm prostaty SR

Histologicky dokázaný karcinóm prostaty podľa veku Sakr WA et al. Eur Urol 1996; 30: 138 -44

Histologická prevalencia Ca. P • Histologická prevalencia Ca. P v autopsii je vysoká • Veľká časť histologizovaných alebo latentných Ca. P nikdy nebude progredovať alebo ovplyvňovať život pacienta Vek Hølund Sánchez. Chapado Kabalin Ward 36 -94 20 -80 31 -83 44 -92 PSA rozsah 0 -2 ng/m. L Prevalencia (%) 22 18. 5 38 23 Gleason 2 -4 (%) 36 37 3 0 Gleason 5 -6 (%) 48 59 97 93 Gleason 7 -10 (%) 16 4 0 7 Hølund B. Scand J Urol Nephrol 1980; 14: 29 -35; Sánchez-Chapado M et al. Prostate 2003; 54: 23847; Kabalin JN et al. J Urol 1989; 141: 1091 -4; Ward JF et al. Urol Oncol 2004; 22: 40 -7

Prediktívna hodnota PSA na Ca. P Riziko Ca. P u mužov mladších ako 53 r po 13 -15 r sledovania PSA rozsah, ng/m. L Odds ratio 95% CI 1 - 0. 5 -<1. 0 2. 0 1. 4 -2. 9 1. 0 -<1. 5 3. 2 2. 1 -5. 0 1. 5 -<2. 0 8. 4 4. 9 -14. 5 2. 0 -<3. 0 13. 9 7. 4 -26. 2 >3. 0 14. 9 7. 4 -30. 5 <0. 5 Lilja H et al. J Clin Oncol 2007; 25: 431 -6

Odporúčané skríningové intervaly Interval skríningu definovaný podľa prvej hodnoty PSA Ak je PSA < 1 ng/m. L je bezpečná kontrola o 3 roky Ak je PSA ≥ 1. 5 ng/m. L kontrola vhodná pravdepodobne každý rok Aus G et al. Arch Intern Med 2005; 165: 1857 -61

Liečebná stratégia • diagnostikovaný lokalizovaný Ca. P • výber optimálnej liečby • primárne kuratívny cieľ liečby • nízka morbidita • identifikácia podskupiny pacientov s vysokým rizikom relapsu (c. T 3, PSA > 20 ng/ml, Gleasonovo skóre 8 a viac)

Ca. P s vysokým rizikom progresie • Väčšina mužov progredujúcich po definitívnej liečbe Ca. P má ochorenie s vysokým rizikom progresie • Väčšina úmrtí na karcinóm prostaty postihuje mužov s ochorením s vysokým rizikom progresie • Optimálna liečba doteraz nie je známa

5 - a 10 -ročné prežívanie bez biochemickej progresie po RP 5–r 10 – r Pacienti (n= 8620) 78, 6% 68, 7% c. T 3 ochorenie (n= 154) 36, 5% 26, 7% Gleason viac ako 8 (n = 505) 42, 8% 29, 9% PSA viac ako 20 (n= 492) 55, 3% 42, 9% Graefen et al. AUA 2007

Možné liečebné postupy pri lokalizovanom karcinóme prostaty • Aktívne sledovanie • Chirurgická liečba otvorená, laparoskopická, robotická prostatektómia • Rádioterapia externá, brachyterapia • Iné liečebné postupy HIFU, kryoterapia • Kombinované liečebné postupy chirurgická liečba, rádioterapia +/- hormonálna liečba • Experimentálne liečebné postupy adjuvantná: chemoterapia +/- hormonálna liečba neoadjuvantná: chemoterapia +/- hormonálna liečba s rádioterapiou

AUA stratifikácia Ca. P podľa rizika • Nízke riziko PSA < 10 ng/ml, Gleasonovo skóre ≤ 6, c. T 1 c alebo c. T 2 a • Stredná riziko PSA 10 – 20 ng/ml alebo Gleasonovo skóre 7 alebo c. T 2 b • Vysoké riziko PSA > 20 ng/ml alebo Gleasonovo skóre 8 – 10 alebo c. T 2 c

Dôvody aktívneho sledovania • Kvalita života • Etické aspekty • Cena liečby

Skríning ERSPC Rotterdam n = 42 376 Kontrolné rameno n = 21 166 Skríningové rameno n = 21 210 Skutočne skríningovo vyšetrení n = 19 970 (94, 2%) Nespolupracujúci n = 1240 (5, 8%) PC 1. kolo n = 1078 PC 2. kolo n = 550 PC 3. kolo n = 144 Aktívne sledovanie n = 106 (9, 8%) Aktívne sledovanie n = 134 (24, 4%) Aktívne sledovanie n = 38 (26, 4%)

Aktívne sledovanie pre karcinóm prostaty • N = 278 pacientov na aktívnom sledovaní c. T 1 c/T 2 Ca. P, PSA menej ako 15 ng/ml, GS menej ako 8 • Aktívne sledovanie 8 rokov: - špecifické prežívanie na Ca. P 100% - celkové prežívanie 89% PSADT viac ako 10 rokov alebo negat: 103 (44, 2%) pacientov Roemeling et al: Eur Urol 2007, 51: 1244

Odložená liečba pacientov na aktívnom sledovaní Aktívne sledovanie n=278 Odložená liečba n=82(29%) medián: 2, 5 r Typy odloženej liečby: RP= 13(15, 9%) RT= 56(68, 3%) HT= 13(15, 9%) Roemeling et al. Eur Urol. 2007, 51

Aktívne sledovanie pre Ca. P Roemeling S et al. Eur Urol 2007; 51: 1244 -51

Aktívne sledovanie pre Ca. P Klotz L, Nam R. Eur Urol 2006; 5: 479 -86

Klinická štúdia PRIAS • Vstupné kritériá 1. Histologicky potvrdený karcinóm prostaty 2. Schopnosť podrobiť sa kuratívnej liečbe 3. PSA v čase diagnózy 10 ng/ml alebo menej 4. PSA denzita menej ako 0, 2 5. Klinické štádium T 1 c Alebo T 2 6. Primeraná bioptická vzorka 7. Gleasonovo skóre 3+3=6 8. Jedna alebo 2 bioptické vzorky obsahujúce karcinóm 9. Pacient musí byť schopný absolvovať kontrolné vyšetrenia • Vylučovacie kritériá 1. Pacient, ktorý sa nechce podrobiť operácii alebo rádioterapii 2. Predchádzajúca liečba karcinómu prostaty

Mortalita na Ca. P u mužov na aktívnom sledovaní Gleasonovo skóre Mortalita na Ca. P v 15 r (%) ––––––––––––––––––––––––– 2– 4 4– 7 5 6 – 11 6 18 – 30 7 42 – 70 8 – 10 60 – 87 Albertsen et al. JAMA 1998, 280: 975

Prediktívny model pre indolentný Ca. P • Nízky objem/nízky grade Ca. P: tumor objem < 0. 5 cc, nie Gleason grade 4 alebo 5, lokalizovaný Ca. P • Ca. P diagnostikovaný v 1 vzorke v rámci rozšírenej biopsie • Prediktívny model založený na: – Dĺžke tumoru < 2 mm – Gleason skóre ≤ 3 + 4 – Veľkosti prostaty > 50 cc Ochiai A et al. J Urol 2007; 177: 907 -10

Prediktívny model indolentného karcinómu prostaty • • Pacienti s Ca. P T 1 c – T 2 a liečení RP N=247 Indolentný Ca. P N=121(49%) • Záver: Pacienti s diagnostikovaným Ca. P v skríningu majú podstatne vyššiu prevdepodobnosť indolentného ochorenia • Steyeberg et al. J Urol. 2007, 177: 107

Prediktívny model pre indolentný Ca. P Steyerberg EW et al. J Urol 2007; 177: 107 -12

Prediktívny model pre indolentný Ca. P Steyerberg EW et al. J Urol 2007; 177: 107 -12

Radikálna prostatektómia • otvorená • laparoskopická • robotická • NS radikálna prostatektómia u všetkých s normálnou erektilnou funkciou a lokalizovaným ochorením • Rozšírená panvová lymfadenektómia je kontroverzná

Panvová lymfadenektómia • RP s panvovou lymfadenektómiou n= 229 pacientov • Pozitivita lymfatických uzlín n= 10 (4, 4%) • Lymfatické uzliny pozitívne prevažne u pacientov s Gleasonovým skóre 8 -10 a s ochorením v štádiu p. T 3

Lokalizovaný karcinóm prostaty RP vs WW Kumulatívna incidencia úmrtia pre karcinóm prostaty (%) Prežívanie na karcinóm prostaty 40 30 20 Watchful waiting 10 0 Radical prostatectomy 0 2 17 18 343 341 4 6 Roky sledovania 332 326 Bill-Axelson, et al. NEJM 2005; 352(19): 1977– 1984. 284 279 8 10 210 198 118 104

Lokalizovaný karcinóm prostaty RP vs WW Kumulatívna incidencia metastáz (%) Prežívanie bez metastáz No. at risk Radical prostatectomy Watchful waiting 40 30 Watchful waiting 20 Radical prostatectomy 10 0 0 2 347 348 333 332 4 6 Roky sledovania 306 310 Bill-Axelson, et al. NEJM 2005; 352(19): 1977– 1984. 254 243 8 10 181 156 87 73

Lokalizovaný karcinóm prostaty RP vs WW Kumulatívna incidencia úmrtia z akejkoľvek príčiny (%) Celkové prežívanie No. at risk Radical prostatectomy Watchful waiting 40 Watchful waiting 30 Radical prostatectomy 20 10 0 0 2 347 348 343 341 4 6 Roky sledovania 332 326 Bill-Axelson, et al. NEJM 2005; 352(19): 1977– 1984. 284 279 8 10 210 198 118 104

Radikálna prostatektómia pre štádium T 3 Autor rok N p. T 2 p. N 1 -2 van den Ouden D et al. 1994 100 9% 48% van Poppel et al. 2000 158 13% Ward et al. 2005 842 27% Hsu et al. 2007 200 23. 5% 8. 5% van den Ouden D et al. J Urol 1994; 151: 646 -51; van Poppel H et al. Eur Urol 2000; 38: 372 -9; Ward JF et al. BJU Int 2005; 95: 751 -6; Hsu CY et al. Eur Urol 2007; 51: 121 -9

Radikálna prostatektómia pre štádium T 3 Hsu CY et al. Eur Urol 2007; 51: 121 -9

Radikálna prostatektómia pre štádium T 3 Hsu CY et al. Eur Urol 2007; 51: 121 -9

Radikálna prostatektómia pre štádium T 3 Hsu CY et al. Eur Urol 2007; 51: 121 -9

p. T štádium po RP pre c. T 3 • n= 841 adj. HT= 51% adj. RT= 15, 8% • p. T štádium: p. T 2 = 27% p. T 3 = 46% p. N 1 = 27% Ward et al. BJU Int 2005

Prežívanie po RP pre klinicky lokálne pokročilý karcinóm prostaty (n=751) • Nie sú rozdiely v špecifickom ani celkovom prežívaní • Podporuje to rozhodnutie pre RP ochorenia v štádiu T 3 Zincke et al. J Urol 2002

Úloha RP pri c. T 3: EAU guidelines RP je možný terapeutický výkon pre niektorých pacientov s Ca. P v štádiu c. T 3 a, Gleason < 8, PSA < 20 ng/ml • Problém je v predoperačnej selekcii vhodných pacientov bez postihnutia lymf. uzlín a bez invázie do seminálnych vezikúl • RP pre c. T 3 vyžaduje dostatočné chirurgické skúsenosti na udržanie prijateľnej morbidity • 5 – 10 – 15 r. špecifické a celkové prežitie je výborné 95% - 90% - 79% (Joniau et al. Eur Urol. 2007, Ward et al. BJU Int, 2005) EAU guidelines Eur Urol. 2008; www. uroweb. org

Rádioterapia karcinómu prostaty Ca. P • nízke riziko – 72 Gy ( BDFS je signifikantne dlhšie ako pri dávke menej ako 72 Gy) • stredné riziko – 76 – 81 Gy - 78 Gy • vysoké riziko - 76 – 81 Gy + neoadjuvantná a adjuvantná hormonálna liečba počas 2 r. signifikantne zlepšuje celkové a špecifické prežívanie EAU Guidelines on Prostate Cancer, Eur Urol 2008, 53: 68 -80

Lokalizovaný karcinóm prostaty EBRT • Multi-inštitucionálna analýza • 1765 T 1 b-T 2 c karcinóm prostaty • Liečenie v období 1988– 1995 • Medián dávky 69. 4 Gy (63– 79 Gy) • Rôzne techniky • 5 rokov – Celkové prežívanie – 85% – Špecifické prežívanie – 95% – Prežívanie bez progresie PSA – 66% Shipley, et al. JAMA 1999; 281: 1598– 1604.

Brachyterapia karcinómu prostaty • Indikačné kritériá: – – – c. T 1 b – T 2 a, N 0, M 0 Gleasonovo skóre 6 a menej PSA 10 a menej Menej ako 50% karcinómu v bioptickej vzorke Veľkosť prostaty menej ako 50 ml IPSS dobré • Výsledky: 5 ročné prežívanie bez recidívy 71 -93% 10 ročné prežívanie bez recidívy 65 -85% • Neoadjuvantná a adjuvantná hormonálna liečba nezlepší výsledky • Komplikácie včasné: 1, 5 – 22% akútna retencia moču TURP do 8, 7% inkontinencia 0 -19% • Komplikácie neskoré: 20% pacientov močové symptómy EAU Guidelines on Prostate Cancer, Eur Urol 2008, 53: 68 -80

Záver I Ca. P s vysokým rizikom progresie • Identifikácia pacientov s vysokým rizikom: • 1. PSA kinetika • 2. Bioptické ukazovatele: grade, počet a rozsah pozitívnych vzoriek • 3. Klinické štádium • 4. Potreba nových molekulárnych markerov, akútna potreba klinickej praxe

Záver II Liečba PSA recidívy po RP • Rádioterapia v dávke 64 – 66 Gy pri hodnote PSA menšej ako 1, 5 ng/ml /Grade B) • Sledovanie je možnosť pre pacientov, ktorí sú nevhodní alebo sa nechcú podrobiť RT (Grade B) • PSA recidívu poukazujúcu na systémové ochorenie je potrebné liečiť adrogénovou depriváciou (Grade B) • Odporúčajú sa LHRH analógy, orchiektómia alebo bicalutamid v dávke 150 mg denne ak je idnikácia na hormonálnu liečbu (Grade A) EAU Guidelines, Eur Urol. 2008